本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及吡咯烷和agsbf6协同催化肉桂醛与氰乙酸衍生物，发生多米诺反应合成多取代苯的方法。
背景技术：
由于多取代苯环单元广泛存在于天然产物、药物分子、新功能材料中，并在有机合成化学中作为重要中间体发挥重要作用。同时多取代苯类化合物是有机化学、天然产物化学及高分子化学中的重要化合物，并作为许多天然活性化合物的基本骨架，以及许多具有药理活性的杂环化合物的合成中间体，它在药物化学中扮演重要角色。例如，中国专利cn101654401a公开了具有
另一方面，多米诺骨牌反应[4]由于具有能够缩短反应过程、减少原料浪费、环境友好性和良好的原子经济性的特点而成为热点。近年来，一些小组开发了通过一系列多米诺方法合成多取代苯的有效方法。例如，在2007年，deng等人报道了在碱性条件下烷基二烯丙二腈与硝基烯烃的一系列串联反应，得到多取代的苯。[5a]2011年，fan等人通过1，2-丙二烯酮与氰基乙酸酯的串联反应合成高度官能化的苯。[5b]2013年，li的研究小组报道了第一个磷化氢催化的多米诺反应，用γ-ch3取代的烯醇化物和共轭二烯烃合成功能化苯。[5c]2015年，chi等报道了第一例nhc催化的[4+2]形式的多米诺反应合成多取代芳烃。[5d]
在过去的几十年中，化学家开发了多种通过碱催化合成2，6-二氰基苯的多组分多米诺反应方法。[7-8]从机理上看，这些策略可分为三种主要的反应类型。其中之一是由迈克尔加成和thorpe-ziegler环合α，β-不饱和化合物合成苯环。sepiol和milart[8a]以芳基亚甲基丙二腈和1-芳基亚乙基丙二腈为原料在哌啶催化的条件下制备2，6-二氰基苯胺，产率中等至良好。使用类似的策略，其他化学家[8]也合成了各种多取代的2，6-二氰基苯胺。
第二种机理是依次经过adol缩合、迈克尔加成、knoevenagel缩合和thorpe-ziegler环化来实现，其中α，β-不饱和化合物是原位形成的。yu和velasco[9a]报道，当丙二腈与苯甲醛和乙醛反应时，可合成2，6-二氰基苯。borate[9b]报道，在吗啉存在下，对各种芳基醛，烷基醛和丙二腈进行了表征，得到2，6-二氰基苯胺作为次要产物。rong等[9c]发现，不同的醛类和酮类与丙二腈研磨后，与固体氢氧化钠一起，可以顺利地生成取代的2，6-二氰基苯胺。由ronggroup[9d，e，f，g]，zhou等[9h]和shaterian等也描述了类似的策略[9i]，用来合成以后所需的2，6-二氰基苯胺。王等[9j]和banerjee等[9k]分别报道了一种微波和二氧化硅纳米粒子促进多组分反应，使醛、酮和丙二腈平行合成各种取代的二氰基苯胺。
第三种类型的机理是依次经过knoevenagel凝聚，michael加成和thorpe-ziegler环化来实现。hassan等人[10a]通过使用甲基2-噻吩基酮，丙二腈和α-氰基肉桂酸酯作为起始原料，研究了含有3-噻吩基取代基的2，6-二氰基苯胺的合成。类似地，其他课题组[10b-h]也合成了一系列2，6-二氰基苯胺和衍生物。
第四种类型的机理是依次经过迈克尔加成，knoevenagel凝聚和thorpe-ziegler环化来实现。(1)kandeel等课题组[11a-c]研究了在碱性条件下丙二腈与各种乙炔酮的反应，得到2，6-二氰基苯胺和衍生物。(2)khaidem等课题组[11d-i]研究了在碱存在下丙二腈与各种α，β-不饱和酮的反应，得到2，6-二氰基苯胺和衍生物。然而，到目前为止，已知的关于α，β-不饱和醛[11g，11h]的研究证明该策略的有效性并不好。
更重要的是，上述方法经常遇到一些缺点：(1)有害的副产品，如氰化物盐和hcn，这可能对环境造成污染和对人体造成损害；(2)底物的范围有限，因为丙二腈是唯一含氰基的资源；(3)α，β-不饱和醛成功参与这种反应仍然是一个挑战；(4)可替代的高效催化体系是有限的，它不能满足合成多取代苯的需要。为了克服上述不足，我们希望通过脱羧多米诺反应，选取市售的具有多种氰基乙酸酯的α，β-不饱和醛，通过有机催化剂和过渡金属催化剂的协同催化首次合成出多取代苯环。过渡金属和有机分子结合进行协同催化，可以通过金属催化剂和有机催化剂同时或依次地活化和重组多个化学键，实现新的转化。这一概念在有机合成反应中具有巨大的应用前景，这在后来由金属/有机二元催化剂体系加速转化中证明了这一点。[13]在该方案中，agsbf6用作金属催化剂，吡咯烷用作有机催化剂。本申请参考下述文献，下述文献全部引入本申请并作参考。
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技术实现要素：
本发明的目的之一提供了一类多取代苯化合物。
本发明的另一目的在提供了上述多取代化合物的制备方法。
本发明还有一目的是提供了上述化合物的用途。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种多取代苯化合物，所述化合物如下述式i所示：
其中，r1选自甲基、乙基、丙基或
其中一个优选地的技术方案为：
优选地r1为
优选地，r3选自f、cl、br；r2选自et；
更优选地，r3选自h、me、ome；r2选自et。
另一优选的技术方案为：
优选地，r1为
优选地，r3选自h、me或ome；r2选自me、n-pr或i-pr；
更优选地，r3选自h；r2选自n-pr、i-pr或苄基。
所述式i化合物选自下述具体化合物：
本发明还提供了所述化合物的制备方法，其包括下述步骤：化合物
所述碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或dbu中的一种或几种；优选碳酸钾；
优选地，反应温度为70～100℃；更优选75～85℃；反应时间12小时。
优选地，反应体系中还存在有机溶剂，所述有机溶剂选自chcl3、dce、thf、甲苯、etoh、dmso或dmf中的一种或几种。更优选chcl3。优选在惰性气氛下进行，更优选在氮气下进行。
优选地，反应体系中还存在ptbp。
优选地，所述方法包括化合物
更优选地，所述方法包括在摩尔量为肉桂醛底物摩尔量的10％的agsbf6、摩尔量为肉桂醛底物摩尔量的20％的吡咯烷、摩尔量为肉桂醛底物摩尔量的10％的ptbp、摩尔量为肉桂醛底物摩尔量的200％的k2co3存在下，在chcl3中，80℃下生成式i化合物的步骤。
本发明具有以下优点
1.反应活性高，反应完全，分离方便，能获得高的收率。
2.金属催化剂与有机催化剂的协同使用，提高反应效率，操作简便。
3.多米诺反应条件温和，反应在70～100℃下进行。
4、比较传统的合成方法，此方法采用少量的银催化剂和吡咯烷作为协同催化剂，可以得到大量的多取代苯衍生物，合成路线简短，原子经济性高，底物适用范围广泛，具有很高的实用价值。
本发明还提供了前述化合物在制备多取代苯化合物方面的应用。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1：化合物3aa的制备：
在25毫升圆底烧瓶中加入肉桂醛1a(0.25毫摩尔，33毫克)，氰乙酸乙酯2a(2毫摩尔，226毫克)，碳酸钾(0.5毫摩尔，69毫克)，六氟锑酸银(0.05毫摩尔，17毫克)，四氢吡咯(0.05毫摩尔，4毫克)，对叔丁基苯酚(0.025毫摩尔，4毫克)，溶解在3毫升三氯甲烷中，在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应完成后将混合溶液冷却至室温，用饱和食盐水和二氯甲烷萃取3次(10毫升/次)，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥。最后通过硅胶柱层析法分离(淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为30∶1-20∶1)，得到目标产物多取代苯3aa(收率63％)。
根据实施例1类似的制备方法，改变不同的反应条件，探讨最优反应条件。结果列于表1中。
表1.肉桂醛1a和氰基乙酸乙酯2a之间的多米诺反应的优化
a)反应条件：1a(0.25毫摩尔)，2a(2毫摩尔)，[m](0.05毫摩尔)，有机催化剂(0.05毫摩尔)，碱(0.5毫摩尔)，氮气保护，反应温度80℃，反应时间12小时。
b)分离产率.
c)氧气气氛下。
d)ptbp(0.025毫摩尔)加入到反应体系中；ptbp＝对叔丁基苯酚。
e)1a(10毫摩尔，1.32克)。
结果与讨论：
最初选择肉桂醛1a和氰基乙酸乙酯2a作为模型底物，以探索和优化一系列多米诺反应。当反应用15％ag2o和20％吡咯烷(以肉桂醛底物计)作为催化剂，在dce中以温度为80℃的条件反应12h时，我们很高兴地发现所需的多取代苯环3aa以38％的收率时生成(项目1，表1)。然后，使用其他过渡金属催化剂，如cubr、cubr2、pd(oac)2、rh(pph3)cl2、ir(cod)2cl2、sc(otf)3和yb(otf)3，发现agsbf6是这些过渡金属盐中的产率最高的(项目5与项目1-4相比，表1)。在不存在银催化剂的情况下未观察到期望的产物3aa(项目6，表1)。接下来，我们筛选了有机催化剂(项目7-9，表1)，实验表明吡咯烷能提供48％的最好收率的所需产物3aa(项目7，表1)。在不存在有机催化剂的情况下，3aa的产率明显降低(项目15，表1)。当使用其他碱而不是k2co3时，获得了较低的3aa产率(项目10-13，表1)。除此之外，如果从反应体系中除去碱，则所需产物3aa的产率降低至痕量(项目14，表1)。还考察了溶剂对多米诺骨牌反应的影响，证明chcl3优于dce、thf、甲苯、etoh、dmso和dmf(项目16，表1)。接下来，我们在o2条件下进行反应，3aa的产率略有下降(表1；项目17)。当反应体系中加入10％的ptbp(对叔丁基苯酚)时(以肉桂醛底物计)，收率高达63％(表1；项目18)。筛选反应条件后，可以得出结论，反应的最优条件是10％的agsbf6、20％的吡咯烷作为催化剂，10％的ptbp作为添加剂、2当量的k2co3与1a、1b在chcl3中进行，反应温度为80℃。
实施例2：化合物3ba化合物的制备：
在25毫升圆底烧瓶中加入对甲氧基肉桂醛1b(0.25毫摩尔，41毫克)，氰乙酸乙酯2a(2毫摩尔，226毫克)，碳酸钾(0.5毫摩尔，69毫克)，六氟锑酸银(0.05毫摩尔，17毫克)，四氢吡咯(0.05毫摩尔，4毫克)，对叔丁基苯酚(0.025毫摩尔，4毫克)，溶解在3毫升三氯甲烷中，在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应完成后将混合溶液冷却至室温，用饱和食盐水和二氯甲烷萃取3次(10毫升/次)，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥。最后通过硅胶柱层析法分离(淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为30∶1-20∶1)，得到目标产物多取代苯3ba(收率68％)。
按照实施例2类似的制备方法，按照下式反应式，采用不同的原料制备表2中的化合物。
表2.以不同α，β-不饱和醛为原料制备的化合物
a)反应条件：1(0.25毫摩尔)，2(2毫摩尔)，agsbf6(0.05毫摩尔)，吡咯烷(0.05毫摩尔)，k2co3(0.25毫摩尔)，ptbp(0.025毫摩尔)，氮气存在下，80℃，12h，分离产率。
结果与讨论：
在优化的反应条件下，我们考察了该方法的通用性和适用范围。我们发现一系列肉桂醛衍生物1a-j能够顺利地与氰基乙酸乙酯2a进行多米诺反应，得到所需产物3aa-ja，产率为39-68％(表2)。在这一反应中，似乎对肉桂醛上的官能团的电子密度敏感。具有p-位上电子基团(例如ch3o-和ch3-)的肉桂醛的表现优于具有电子基团(如f-和no2-)的肉桂醛。值得一提的是，当采用脂肪族α，β-不饱和醛1h-j时，成功构建了所需的多取代苯，这为合成多种烷基化苯提供了一种新的策略。这种方法是friedel-crafts反应的一个很好的补充，因为当芳香环上的基团电子失活时，很难进行friedel-crafts反应。
实施例3：化合物3ac的制备：
在25毫升圆底烧瓶中加入肉桂醛1a(0.25毫摩尔，33毫克)，氰乙酸丙酯2c(2毫摩尔，254毫克)，碳酸钾(0.5毫摩尔，69毫克)，六氟锑酸银(0.05毫摩尔，17毫克)，四氢吡咯(0.05毫摩尔，4毫克)，对叔丁基苯酚(0.025毫摩尔，4毫克)，溶解在3毫升三氯甲烷中，在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应完成后将混合溶液冷却至室温，用饱和食盐水和二氯甲烷萃取3次(10毫升/次)，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥。最后通过硅胶柱层析法分离(淋洗剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比为30∶1-20∶1)，得到目标产物多取代苯3ac(收率65％)。
按照实施例3类似的制备方法，按照下式反应式，采用不同的原料制备表3中的化合物。
表3.以不同氰基乙酸烷基酯为原料制备的化合物
a)反应条件：1(0.25毫摩尔)，2(2毫摩尔)，agsbf6(0.05毫摩尔)，吡咯烷(0.05毫摩尔)，k2co3(0.25毫摩尔)，ptbp(0.025毫摩尔)，氮气存在下，80℃，12h，分离产率。
b)反应中2为1.25毫摩尔。
c)反应中2为0.75毫摩尔。
此外，还考察了不同氰基乙酸烷基酯2与肉桂醛及其衍生物1的多米诺反应。实验表明，该反应对甲酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、叔丁酯和苄酯等不同的酯类均有良好的耐受性。在这个反应中，当用氰基乙酸烷基酯对4-位上带有甲氧基的肉桂醛进行配位反应时，可以顺利地得到所需产物3。
本申请所制备的部分化合物核磁数据如下所示：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.57-7.55(m，2h)，7.51-7.45(m，3h)，6.73(d，j＝8.0hz，2h)，4.41-4.35(m，2h)，1.43(t，j＝7.2hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.09(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝8.0hz，2h)，7.26(s，1h)，7.01(d，j＝8.0hz，2h)，6.70(d，j＝8.0hz，2h)，4.38(d，j＝8.0hz，2h)，3.86(s，3h)，1.42(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝8.0hz，2h)，7.12(d，j＝16.0hz，2h)，6.62(d，j＝8.0hz，3h)，4.34-4.28(m，2h)，1.36(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.48(t，j＝8.0hz，4h)，6.74(t，j＝8.0hz，2h)，4.41-4.36(m，2h)，1.43(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.62(d，j＝8.0hz，2h)，7.41(d，j＝6.0hz，2h)，6.74(m，3h)，4.41-4.36(m，2h)，1.43(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.36(d，j＝8.0hz，1h)，8.18(d，j＝8.0hz，1h)，7.74(d，j＝8.0hz，2h)，6.79(m，3h)，4.43-4.38(m，2h)，1.44(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：7.84(s，1h)，6.39(s，2h)，4.37-4.31(m，2h)，2.83(m，2h)，2.23(s，3h)，1.41(t，j＝8.0hz，3h)，1.23(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：7.97(d，j＝8.0hz，1h)，6.54(d，j＝8.0hz，3h)，4.37-4.31(m，2h)，2.48(s，3h)，1.40(m，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：7.92(d，j＝8.0hz，1h)，6.48(d，j＝8.0hz，3h)，4.30-4.24(m，2h)，2.68(t，j＝8.0hz，2h)，1.65-1.60(m，2h)，1.33(t，j＝8.0hz，3h)，0.93(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.10(d，j＝8.0hz，1h)，7.57-7.55(m，2h)，7.51-7.45(m，3h)，6.73(d，j＝8.0hz，3h)，3.92(s，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.57-7.55(m，2h)，7.50-7.45(m，3h)，6.73(d，j＝8.0hz，3h)，4.30(t，j＝8.0hz，2h)，1.83-1.78(m，2h)，1.06(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：8.07(d，j＝8.0hz，1h)，7.55(t，j＝8.0hz，5h)，7.26(s，2h)，6.78(d，j＝8.0hz，1h)，5.20-5.12(m，1h)，1.35(d，j＝8.0hz，6h).
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ：8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.55(d，j＝8.0hz，2h)，7.22(s，2h)，7.10(d，j＝12.0hz，2h)，6.76(d，j＝12.0hz，1h)，5.20-5.11(m，1h)，3.83(s，3h)，1.34(d，j＝8.0hz，6h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.11(d，j＝8.0hz，1h)，7.56(t，j＝8.0hz，2h)，7.50-7.45(m，2h)，6.73(d，j＝8.0hz，3h)，4.34(t，j＝8.0hz，2h)，1.80-1.73(m，2h)，1.51-1.46(m，2h)，1.01(t，j＝8.0hz，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.07(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝8.0hz，2h)，7.01(d，j＝8.0hz，2h)，6.71(d，j＝8.0hz，2h)，3.91(d，j＝20.0hz，6h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.15(d，j＝8.0hz，1h)，7.55-7.36(m，9h)，6.72(d，j＝8.0hz，2h)，5.36(d，j＝8.0hz，2h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.11(d，j＝8.0hz，1h)，7.53-7.35(m，7h)，7.00(d，j＝8.0hz，2h)，6.80-6.66(m，3h)，5.34(s，2h)，3.85(s，3h).
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ：8.10(d，j＝8.0hz，1h)，7.42-7.40(m，3h)，7.33-7.31(m，2h)，7.10(d，j＝8.0hz，2h)，6.65(d，j＝8.0hz，2h)，4.41-4.36(m，2h)，1.43(t，j＝8.0hz，3h).
对照实验：没有吡咯烷的标准条件下(eq.1)的制备过程：
在25毫升圆底烧瓶中加入肉桂醛1a(0.25毫摩尔，33毫克)，氰乙酸乙酯2a(2毫摩尔，226毫克)，碳酸钾(0.25毫摩尔，35毫克)，六氟锑酸银(0.025毫摩尔，9毫克)，溶解在3毫升三氯甲烷中，在氮气保护下80℃搅拌12小时。反应完成后将混合溶液冷却至室温，经过液质联用技术检测，没有发现相应的目标产物多取代苯3aa。
按照(eq.1)类似的制备方法，按照下式反应式，采用不同的原料以及条件制备相应化合物，并探讨最优条件。
为了深入了解多米诺骨牌反应的机理，进行了一系列实验。在没有吡咯烷的标准条件下(eq.1)，对2a和1a的底物进行了处理，未检测到所需的产物3aa。类似地，我们分别在不存在agsbf6(eq.2)和k2co3(eq.3)的情况下进行反应，得到低产率或无产率的3aa。这些实验表明，吡咯烷、agsbf6和k2co3在该反应中起重要的作用。然后，在标准条件(eq.4)下使用4和2b，未发现所需的产物3aa。根据上述实验，我们得出的结论是，反应可能首先涉及迈克尔加成，然后是knoevenagel缩合和thorpe-ziegler环化。为了验证我们的假设，我们根据文献使用1a和硝基甲烷获得迈克尔加成产物6，[14]然后将1a(8eq)不经分离注入反应体系中，在标准条件下产生所需产物7[15]产率为40％。
根据上述不同化合物的制备以及不同反应条件的优化，我们推断本申请所述反应的机理如下：
基于上述实验结果和文献，[8，9]在上述反应式中描述了多米诺反应的可能机理。最初，1a和2a可以在k2co3存在下形成迈克尔加成产物8。然后以吡咯烷作为有机催化剂，在8和1b之间发生knoevenagel缩合得到9。当agsbf6活化腈基时，中间体10易于通过分子内thorpe-ziegler反应形成11。随后，在k2co3或agsbf6[16]的存在下，11转化为12，同时hcooet被消除。最后，中间体12涉及芳构化过程并生成了3aa。
综上所述，通过吡咯烷作为有机催化剂，以agsbf6作为过渡金属催化剂，经迈克尔加成，knoevenagel缩合，thorpe-ziegler型环化脱羧。所用原料都是市售的α，β-不饱和醛和各种氰基乙酸酯，为合成多取代苯提供了一种具有更加环保、操作简单和实际可行性的方法。