一种罗库溴铵晶型的制作方法

本发明涉及医药领域，具体涉及一种罗库溴铵晶型。

背景技术：

肌肉松弛药是外科手术必须的麻醉辅助药，用量很大，目前常见的有罗库溴铵、维库溴铵、琥珀胆碱、阿曲库铵等。rocuroniumbromide(中文名：罗库溴铵)，化学名为1-[(2β,3α,5α,16β,17β)-17-(乙酰氧基)-3-羟基-2-(4-吗啉基)雄甾烷-16-基]-1-(2-丙烯基)吡咯烷溴化物，是荷兰organon公司开发的甾类非去极化肌肉松弛剂。由于罗库溴铵起效最快，无释放组胺等副作用，使之成为同类药中最有前途的药物。自荷兰欧加农公司开发以来，先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日本、香港等四十多个国家和地区上市销售，并获得广泛认可及好评，1998年在世界500种处方药物销售额处于领先之位。结构式如式ⅰ所示：

现有制备罗库溴铵的工艺文献，如专利us2006/0058275、wo2007/03348等报道，在罗库溴铵合成的最后一步操作中，一般是将中间体(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷、3-溴丙烯、反应溶剂(如二氯甲烷、乙腈、丙酮)、催化剂等反应后，过滤、减压蒸除溶剂，再溶解后与反溶剂混合，使罗库溴铵析出，过滤出产品，然后烘干。这里通常使用到的有机溶剂有乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丁酸乙酯、异丙酸乙酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚或它们的混合溶剂。按照以上方法制备罗库溴铵存在以下缺点：

1、制得的罗库溴铵易与使用溶剂形成溶剂合物。由于罗库溴铵对热稳定性差，现有的技术方案是通过冻干、喷雾干燥、长时间干燥等处理方式才能使罗库溴铵产品中的残留溶剂符合药典标准，大大地增加了罗库溴铵生产工艺的复杂程度及生产成本。

2、罗库溴铵具有引湿性，吸湿后较易水解生成ⅱ式化合物；同时，罗库溴铵在后处理、存储过程中受热或光照条件下，均易降解生成ⅲ式化合物，ⅱ式与ⅲ式化合物如下式所示：

3、生产的罗库溴铵静电性强，不利于粉碎包装、分装，不利于原料药和制剂的生产操作。

文献报道的技术方案制备的罗库溴铵为无定形物，稳定性差，一般是通过-20℃以下冷冻密闭遮光进行储存，或在精制过程中引入醋酸，在一定程度上提高其稳定性，但未从根本上解决问题。现有技术方案均会大大增加储存运输成本。

因此，开发一种具有较高稳定性的罗库溴铵的制备方法具有非常重要的意义。

技术实现要素：

基于上述问题，一方面，本发明提供一种罗库溴铵晶型，具有该晶型特征的罗库溴铵在稳定性方面具有显著优势，解决了罗库溴铵易降解和储运难的问题，该罗库溴铵晶型在本发明中定义为a晶型。

技术方案是：一种罗库溴铵晶型，该晶型以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱在8.0±0.2°、11.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.1±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、22.8±0.2°、25.4±0.2°的位置有特征衍射峰。

作为优选，所述晶型其红外图谱在临近3354±5cm^-1、2919±5cm^-1、2850±5cm^-1、1751±2cm^-1、1646±2cm^-1、1448±2cm^-1、1374±2cm^-1、1213±2cm^-1、1122±2cm^-1处有明显特征吸收峰。

作为优选，所述晶型a其hplc纯度≧99.8％，单杂低于0.10％。

作为优选，所述晶型a其hplc纯度≧99.95％，单杂≦0.02％。

一方面，本发明还提供一种制备上述的罗库溴铵晶型的方法。

技术方案是：一种制备上述的罗库溴铵晶型的方法，该方法包括以下步骤：

①罗库溴铵加入到有机溶剂中，搅拌使固体溶解；

②析晶，过滤；

③干燥得罗库溴铵结晶；。

该制备方法符合工厂gmp生产要求，适合工业化生产，工艺简单，成本低廉，制备出的结晶性的罗库溴铵，稳定性较好，能够解决受热条件下降解的风险，可应用于罗库溴铵储存和运输。

作为优选，所述干燥为鼓风干燥或减压干燥。

作为优选，所述有机溶剂为有机溶剂a或有机溶剂a与有机溶剂b的混合物；

所述有机溶剂a选自甲酮、丁酮、丙酮、丁酮、甲基异丙基甲酮中的一种或多种，有机溶剂b选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。

作为优选，所述优选有机溶剂a选自丁酮、丙酮中的一种或二种，所述有机溶剂b选自乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种。

作为优选，所述有机混合溶剂重量为罗库溴铵重量的0.5～50倍。

作为优选，所述有机混合溶剂重量为罗库溴铵重量的2～10倍。

析晶温度需在较低温度下进行析晶，温度越低，收率越高，因此析晶温度在-80～30℃，为便于生产放大，析晶温度在-30～10℃时。

析晶时间越长，收率越高，因此析晶时间在3～100小时，为便于生产放大，析晶时间在10～72小时。

由于罗库溴铵热稳定性较差，同时在低温时溶解性差，因此溶解的溶解温度在0～80℃，当溶解的溶解温度在20～60℃可以取得较好的效果。

一方面，本发明还提供一种药物组合物。

技术方案是：一种药物组合物，该药物组合物包含上述的罗库溴铵晶型和任一种或多种药学上可接受的赋形剂。

一方面，本发明还提供一种药物组合物的用途。

技术方案是：一种药物组合物在制备用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或气管内插管药物中的应用，所述药物组合物为上述的药物组合物。

一方面，本发明还提供一种罗库溴铵晶型在制备用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或气管内插管药物中的应用。

技术方案是：一种罗库溴铵晶型在制备用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和/或气管内插管药物中的应用，所述罗库溴铵晶型为上述的罗库溴铵晶型。

本发明的原理及有益效果在于：

晶型是化合物的重要理化性质之一，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性等方面可能存在较大差异。这些特性可能对药物的生产、稳定性、溶解度和生物利用度产生显著影响，进而影响药物的安全性和有效性。

本发明制备的结晶性的罗库溴铵在稳定性方面具有显著优势，解决了其受热条件下降解的风险，经影响因素的高温25℃苛刻条件(ep标准规定应在-15℃以下储存；usp标准规定无醋酸的情况下，应在密封容器内，避光、防潮，贮藏于-20℃或更低温度下储存)考察，有关物质未发生变化。降低了该品种对于储存和运输条件的要求，大大节约了储运成本。

本发明通过重结晶法制备罗库溴铵，生产工艺及操作简单，使用的均为常规溶剂和生产设备，节约能耗，绿色环保，无安全风险。

本发明罗库溴铵具有静电性低的特点，有利于原料药和制剂的生产操作，可用于药物研究、工艺研究、制剂研究和生产、医药注册申报领域，可用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管药物。

本发明制备方法，符合工厂gmp生产要求，适合工业化生产。

附图说明

图1是式ⅰ的a晶型的hplc检测图谱。

图2是式ⅰ的a晶型的红外图谱；

图3是式ⅰ的a晶型的显微镜下观测的结晶性照片；

图4是式ⅰ的a晶型的x-射线粉末衍射图；

具体实施方式

下面将结合附图对本发明作进一步说明。

本发明提供的实施例仅为进一步解释本发明，不应解释为对本发明的任何限制。

本领域技术人员应当清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

本发明红外光谱检测所用仪器：nicloet380ft-lr

测试方法：取样品约1mg，置玛瑙研钵中，加干燥的溴化钾粉末约200mg作为分散剂，充分研磨均匀，移至压模中，加压至0.8*106kpa保持约0.5～2min，制备样品压片。先用空白片扣除背景，再将样品片放入样品架扫描，得到样品的吸收图谱。

本发明x-射线粉末衍射检测所用仪器：dx-2700b型x射线粉末衍射仪

测试方法：将样品填在盲孔样品板上，用载玻片轻轻把样品压紧，使窗孔中的样品表面与样品板的表面完全在同一个平面上。将制好的样品板插到衍射仪测角仪的样品台上，进行扫描。使用40kv、40ma的铜x-射线源，扫描角度为3～53°(2θ)，扫描速度为0.05°/秒。

实施例1：罗库溴铵的制备

向1000ml烧瓶中加入500g二氯甲烷，加入(2β,3α,5α,16β,17β)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷100g，搅拌至固体完全溶解，加入100g碳酸钠和100g3-溴丙烯，于20～30℃反应。反应完毕，过滤去除无机盐，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液滴入至4000g乙醚中，搅拌分散后，过滤，洗涤，45～50℃减压干燥得罗库溴铵119g，收率95.2％，纯度98.5％。

实施例2：罗库溴铵晶型a的制备

将实施例1制备的10g低纯度罗库溴铵加入到50g丙酮与1g甲醇、2.5g乙醚中，20～30℃搅拌使固体溶解，于-20～-15℃搅拌析晶48小时，过滤，10～20℃减压干燥得高纯度罗库溴铵6.78g，收率67.8％，最大单一杂质0.015％，总杂0.040％。

经检测，其hplc检测图谱如图1所示，红外图谱如图2所示，显微镜下观测的结晶性照片如图3所示，x-射线粉末衍射图如图4所示。

实施例3：罗库溴铵晶型a的制备

将根据实施例1的方法制备的15g罗库溴铵加入到70g丙酮与3.2g乙醇、2.8g乙醚中，20～30℃搅拌使固体溶解，于-25～-20℃搅拌析晶48小时，过滤，10～20℃鼓风干燥得a晶型罗库溴铵7.92g，收率52.8％，最大单一杂质0.014％，总杂0.038％。

经检测，其hplc图谱与图1基本一致，红外图谱与图2基本一致，x-射线粉末衍射图与图4基本一致。

实施例4：罗库溴铵晶型a的制备

将根据实施例1的方法制备的5g罗库溴铵加入到20g丙酮与0.8g甲醇、2.5g甲基叔丁基醚中，20～30℃搅拌使固体溶解，于-25～-20℃搅拌析晶48小时，过滤，10～20℃减压干燥得a晶型罗库溴铵3.12g，收率62.4％，最大单一杂质0.015％，总杂0.039％。

经检测，其hplc图谱与图1基本一致，红外图谱与图2基本一致，x-射线粉末衍射图与图4基本一致。

实施例5：罗库溴铵的制备

将根据实施例1的方法制备的12g罗库溴铵加入到53g丙酮与0.6g甲醇中，30～35℃搅拌至固体完全溶解，于-25～-20℃搅拌析晶60小时，过滤，10～20℃减压干燥得a晶型罗库溴铵5.74g，收率47.8％，最大单一杂质0.016％，总杂0.016％。

经检测，其hplc图谱与图1基本一致，红外图谱与图2基本一致，x-射线粉末衍射图与图4基本一致。

实施例6稳定性试验

取实施例2制备的a晶型罗库溴铵进行影响因素试验，考察其稳定性，纯度检测用hplc法。测试方法为：

照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定。用氨基键合硅胶为填充剂的色谱柱(如sepaxhp-amino，4.6×250mm，)；以四甲基氢氧化铵溶液(4.53g→1000ml水，用磷酸调节ph至7.4)-乙腈(10:90)为流动相；流速为每分钟2.0ml；检测波长为210nm；柱温为25℃，进样量5μl。

本方法为经国家食品药品监督管理局药品审评中心批准的检测方法。

影响因素试验的高温条件下考察30天后经检测，其有关物质和晶型未发生变化，其hplc图谱与图1基本一致，红外图谱与图2基本一致，x-射线粉末衍射图与图4基本一致。稳定性数据如下：

由上述数据可以看出，本发明制备得到的a晶型罗库溴铵的质量水平远远高于各国药典的质量控制要求，且具有良好的化学稳定性，经影响因素高温30天的苛刻条件考察，其有关物质未发生变化，可提升药品在生产后的长期储存和运输过程中的质量水平。同时不需要在欧美药典中规定的苛刻条件下进行储运，可大大降低储运成本。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。