本发明涉及一种生产考布曲钙(calcobutrol)的方法，更具体地，涉及一种生产用于mri造影剂中的考布曲钙的方法。
背景技术：
钆布醇(gadobutrol)在含钆造影剂领域中以商品名gadovist或gadavist在世界范围内销售。
已经发现对于含钆造影剂，有利的是以钙络合物的形式施加过量的络合物形成配体。钙络合物的作用是防止制备后制剂中的游离钆从钆布醇释放，从而解决由钆阳离子的毒性引起的对肾源性系统性纤维化(nsf)的安全性问题。
考布曲钙的合成方法在文献(inorg.chem.1997,36,6086～6093)中有详细描述。通过该文献的方法获得纯度为90～95％的材料，但是没有达到制剂所需的纯度。
为了进一步纯化2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(在下文中称为“布醇(butrol)”)，由于布醇的两性(zwitterionic)而不易用离子交换树脂纯化，并且也不通过调节ph进行结晶，因此也不可能通过结晶纯化。
钆布醇是中性钆络合物，可以通过在反应后用离子交换柱纯化和结晶以高纯度(>99.6％)获得，但是钆布醇存在的问题是由于剩余的酸官能团而难以纯化。因此，已知直接由布醇制造考布曲钙的方法在纯度方面是不适合的。
根据bayerpharmaaktiengesellschaft的韩国专利第10-1057939号，一种制造高纯度考布曲钙的方法已知如下：选择先前获得的钆布醇作为起始原料并使其解络，去除游离钆以制备高纯度的布醇，然后使布醇与钙络合以制备考布曲钙。然而，在上述方法中用于解络的草酸是有毒的，并且在使用中具有局限性。而且，通过将布醇吸附和解吸附到阳离子交换树脂上的过程中去除其他杂质以产生高纯度的布醇，然后将其与钙离子反应以获得考布曲钙。但是，这些系列的过程并不经济，而且过程也很复杂。
根据stpharmco.,ltd.的韩国专利第10-1693400号，一种制造考布曲钙的方法已知如下：钆布醇的中间体3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷1,2,4-三醇4盐酸盐是起始原料，引入溴乙酸叔丁酯，然后进行脱保护过程；然后通过树脂纯化获得高纯度的布醇，并将其与钙离子反应获得考布曲钙。然而，上述方法中使用的溴乙酸叔丁酯对人体有害，并且具有价格昂贵的缺点。而且，脱保护过程是不经济的，并且该过程很复杂。
因此，需要开发一种通过排除树脂纯化和脱保护过程来生态友好、经济和简单地制造对人体低害的高纯度考布曲钙的方法。
技术实现要素：
因此，本发明的一个目的是提供一种生产比使用布醇(钆布醇的中间体)的方法具有更高纯度的考布曲钙的方法。
本发明的另一个目的是提供一种比生产已知高纯度钆布醇起始原料的方法更简单、更经济的生产考布曲钙的方法。
为了实现这些目的，本发明提供一种生产考布曲钙的方法，该方法包括以下步骤：通过使由以下化学式1表示的钆布醇与解络剂反应得到由以下化学式2表示的布醇；和使钙离子与布醇反应得到由以下化学式3表示的考布曲钙。
如上所述，根据本发明的生产考布曲钙的方法比使用高纯度钆布醇作为起始原料生产考布曲钙的常规方法更简单、更经济。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
为了制备根据本发明的布醇，首先，由以下化学式1表示的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)乙酸(以下称为钆布醇)的钆络合物作为起始原料与解络剂反应得到由以下化学式2表示的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(以下称为布醇)。
[化学式1]
[化学式2]
解络剂解络钆布醇的钆以形成难溶于水的钆盐，使得可以通过过滤过程分离布醇。解络剂包括酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸等，优选酒石酸。相对于1.0当量的钆布醇，解络剂的含量为2.0当量至6.0当量，优选为3.0当量至4.0当量。如果解络剂的含量太少，则不仅反应性差和反应时间长，而且由于加热产生相关物质还会存在产率和品质的问题。如果解络剂的含量太高，则还会增加去除反应后剩余的解络剂的成本，从而导致成本增加。
反应可以在纯净水中进行，反应温度通常为80℃至90℃。如果反应温度太低，则由于时间延迟而导致成本增加，而如果温度太高，则可能出现品质问题。反应时间为3小时至5小时。如果反应时间太短，则由于未反应的产物可能降低产率，而如果时间太长，则工作时间增加不会带来经济利益。
将由反应制备的盐过滤和分离，并再次过滤滤液，从而可以去除剩余的解络剂和副产物。浓缩经纯化的滤液从钆布醇中去除钆以获得布醇。
具体地，使用纳米过滤器过滤。纳米过滤器系统具有螺旋形状的有机膜和反渗透装置，被设计用于过滤或浓缩摩尔质量为200道尔顿至300道尔顿或更高的物质，从而可以通过有机膜分离和纯化含有盐和其他低分子量的水溶性有机或无机材料，以仅回收所需的物质。
由以下化学式3表示的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸钙络合物(以下称为考布曲钙)通过使由以下化学式2表示的布醇与钙离子反应并使其结晶来获得。
[化学式3]
反应可以在纯净水中进行。钙离子源包括碳酸钙、氢氧化钙、氯化钙等，并且优选碳酸钙。相对于1.0当量的布醇，钙离子源的含量为0.9当量至1.1当量，优选为1.0当量。这里，如果钙源的含量太少，则络合物的形成少，产率降低，而如果钙源的含量太大，则存在难以过滤剩余的碳酸钙的问题。
反应温度通常为85℃至95℃。如果反应温度太低，则由于未反应的物质而导致产率降低；而如果反应温度太高，可能会出现相关物质，并且会发生产品质量问题。而且，布醇和钙离子的反应时间为2小时至3小时。如果反应时间太短，则由于未反应的材料而可能导致产率降低和结晶化的问题。如果反应时间太长，则产品质量可能会出现问题。
可将反应物在活性炭垫上过滤，并将滤液浓缩，溶于纯净水中，用无水乙醇结晶和分离。可以使用无水乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮等有机溶剂作为结晶溶剂，优选无水乙醇。具体地说，滤液可以在纯净水-无水乙醇条件下，通常在60℃至80℃下结晶。因此，当干燥结晶的混合物时，可以得到考布曲钙。
实施例
在下文中，通过实施例更详细地描述本发明，但是本发明不受以下实施例的限制。
[实施例1]由式2表示的布醇的制备
将200.0g的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸的钆络合物(下文称为钆布醇)、241.02g的酒石酸和600ml的纯净水放入反应器中，并加热至85℃至95℃以进行反应。反应结束后，将混合物冷却至20℃至30℃，并通过过滤去除产生的固体。将滤液进行纳米过滤，并减压浓缩，从而得到105.4g的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(布醇)(产率72.9％，纯度98％(hplc))。
[实施例2]由式3表示的考布曲钙的制备
将50.0g的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(布醇)、15.0g碳酸钙和200ml纯净水放入反应器中，然后加热至85℃至95℃，终止反应，并冷却至20℃至30℃。将滤液置于活性炭垫上，并在减压下浓缩。添加75ml纯净水，加热至85℃至95℃，保持，并通过添加888.7g的无水乙醇进行结晶。将其回流1小时，冷却至0℃至10℃，将产生的晶体过滤并用177.7g无水乙醇洗涤，然后干燥，从而得到44.4g的2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(以下称考布曲钙)(产率39.4％，纯度99.5％(hplc))。