1.一种与人磷脂酰肌醇聚糖-3(gpc3)蛋白特异性结合的抗体,其中抗体包括seqidno:1的三个重链互补决定区(cdr)和seqidno:2的三个轻链cdr,其中所述cdr如kabat定义。
2.如权利要求1所述的抗体,其是人源化、嵌合或单板(veneered)抗体。
3.如先前权利要求任一所述的抗体,包含与seqidno:1具有至少80%序列相同性的成熟重链区,和与seqidno:2具有至少80%序列相同性的成熟轻链可变区。
4.如先前权利要求任一所述的抗体,其是人源化抗体,包含与seqidno:1具有至少90%序列相同性的成熟重链可变区,和与seqidno:2具有至少90%序列相同性的成熟轻链可变区。
5.如先前权利要求任一所述的抗体,其中成熟重链可变区与seqidno:1具有至少95%序列相同性,成熟轻链可变区与seqidno:2具有至少95%的序列相同性。
6.如先前权利要求任一所述的抗体,其中h24被v或a占据,h38被q、r或k占据,h48被m或i占据,h66被r或k占据,h67被v或a占据,h69被l占据,h71被a占据,h73被k或t占据,h93被g或a占据,h94被r占据,和存在以下轻链氨基酸残基:l45被r或k占据,l46被l或r占据,l105被e或v占据,l106被i或m占据;编号根据kabat编号系统。
7.如前权利要求任一所述的抗体,其中下列可变区框架位置如指定占据:h24被v占据,h38被q占据,h48被m占据,h66被r占据,h67被v占据,h69被l占据,h71被a占据,h73被k占据,h93被g占据,h94被r占据;编号根据kabat编号系统。
8.如前权利要求任一所述的抗体,其中下列可变区框架位置如指定占据:l45被r占据,l46被l占据,l105被e占据,l106被i占据;编号根据kabat编号系统。
9.如权利要求1所述的抗体,其为hala,halb,halc,hbla,hblb,hblc,hbld,hble,hblb-q,hblb-v,hcla,hclb,hclc,hdla,hdlb和hdlc。
10.如前权利要求任一所述的抗体,其中成熟重链可变区与重链恒定区融合,成熟轻链可变区与轻链恒定区融合。
11.如权利要求10所述的抗体,其中重链恒定区是天然人恒定区的突变形式,其与fcγ受体的结合相对于天然人恒定区结合减弱。
12.如权利要求10所述的抗体,其中重链恒定区是igg1同种型。
13.如权利要求10所述的抗体,其中重链恒定区具有包含seqidno:5或seqidno:6的氨基酸序列,轻链恒定区具有包含seqidno:7的氨基酸序列。
14.如在先权利要求任一所述的抗体,其中抗体与细胞毒性或细胞抑制剂偶联。
15.如权利要求14所述的抗体,其中偶联的细胞毒性剂是微管蛋白裂解素。
16.如权利要求14所述的抗体,其中偶联的细胞毒性剂是偶联的微管蛋白裂解素,具有以下结构:
其中偶联的微管蛋白裂解素是盐形式,特别是药学上可接受的盐形式,或其溶剂化物,其中波浪线表示微管蛋白裂解素与抗体偶联的位点;
r2a是–c(=o)r2b,其中r2b是甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基,或乙烯基,或r2a是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-1-基;和
r7b是–h或–oh。
17.如权利要求14所述的抗体,其中偶联的细胞毒性剂是偶联的微管蛋白裂解素,具有以下结构:
其中偶联的微管蛋白裂解素是盐形式,特别是药学上可接受的盐形式,或其溶剂化物,其中波浪线表示微管蛋白裂解素与抗体偶联的位点。
18.如权利要求14所述的抗体,其中偶联的细胞毒性剂是偶联的微管蛋白裂解素,具有以下结构:
其中偶联的微管蛋白裂解素是盐形式,特别是药学上可接受的盐形式,或其溶剂化物,其中波浪线表示微管蛋白裂解素与抗体偶联的位点。
19.一种抗gpc3抗体药物偶联物化合物,其具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式;其中
a是拉伸单元;
r2a是–c(=o)r2b,其中r2b是甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基,或乙烯基,或r2a是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-1-基;
r7b是–h或–oh;
ab是权利要求1-16任一所列抗体;
s是来自抗体的硫原子;和
下标p是1至4的整数。
20.如权利要求19所述的抗gpc3抗体药物偶联物化合物,其中化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
21.如权利要求19所述的抗gpc3抗体药物偶联物化合物,其中化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
22.如权利要求19所述的抗gpc3抗体药物偶联物化合物,其中化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
23.如权利要求19-22任一所述的抗体药物偶联物化合物,其中与ab的结合是通过ab工程化半胱氨酸残基的硫原子。
24.如权利要求19-22任一所述的抗体药物偶联物化合物,其中与ab的结合是通过硫原子或重链恒定区239位的工程化半胱氨酸残基,根据eu编号系统。
25.如权利要求19-22任一所述的抗体药物偶联物化合物,其中p是2。
26.一种抗体药物偶联物组合物,包含一群抗gpc3抗体药物偶联物化合物,具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式;其中
a是拉伸单元;
r2a是–c(=o)r2b,其中r2b是甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基,或乙烯基,或r2a是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-1-基;
r7b是–h或–oh;
ab是权利要求1中所示抗体;
s是来自抗体的硫原子;和
对于每个抗体药物偶联物化合物,下标p是1到4的整数;和组合物的平均药物荷载为约2,
以及
下标p是1到4的整数;和组合物的平均药物荷载为约2。
27.如权利要求26所述的抗体药物偶联物组合物,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
28.如权利要求26所述的抗体药物偶联物组合物,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
29.如权利要求26所述的抗体药物偶联物组合物,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
30.如权利要求26-29任一所述的抗体药物偶联物组合物,其中与ab的结合是通过ab工程化半胱氨酸残基的硫原子。
31.如权利要求26-29任一所述的抗体药物偶联物组合物,其中与ab的结合是通过硫原子或重链恒定区239位的工程化半胱氨酸残基,根据eu编号系统。
32.一种治疗患有表达gpc3癌症的患者的方法,包括对患者给予先前权利要求任一所述的组合物的有效方案。
33.如权利要求32所述的方法,其中癌症是肝细胞癌(hcc),肺癌,wilms肿瘤(肾母细胞瘤),卵巢透明细胞癌,结直肠癌或肉瘤。
34.如权利要求32所述的方法,其中所述癌症是hcc。
35.一种治疗患有自身免疫病的患者的方法,包括对患者给予权利要求1-32任一所述的组合物的有效方案。
36.一种药物组合物,包括如权利要求1-35中任一项所述的抗体;和药学上可接受的运载体。
37.如权利要求1所述的抗体,其中三个重链cdr如seqidno:10、11和12所示,三个轻链cdr如seqidno:13、14和15所示。
38.与人gpc3蛋白特异性结合的抗体,其中抗体包含如seqidno:10、11和12所示的三个重链cdr和如seqidno:13、14和15所示的三个轻链cdr。
39.一种分离的多核苷酸,包含序列,其编码包含如seqidno:10、11和12所示的三个重链cdr的重链可变区和如seqidno:13、14和15所示的三个轻链cdr。
40.如权利要求39所述的多核苷酸,包含成熟重链区,其包含具有seqidno:1所示的氨基酸序列的重链可变区,和轻链可变区,其具有seqidno:2所示的氨基酸序列。
41.一种包含权利要求39或40所述的多核苷酸的分离载体。
42.一种宿主细胞,其包含如权利要求41所述的载体。
43.如权利要求42所述的宿主细胞,其中所述宿主细胞是cho细胞。
44.一种制备抗gpc3抗体或其抗原结合片段的方法,其中所述方法包括:
a)在适合编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸表达的条件下培养权利要求42所述的宿主细胞;和
b)分离抗体或其抗原结合片段。
45.如权利要求44所述的方法,其中,所述宿主细胞是cho细胞。
46.一种制备抗gpc3抗体药物偶联物的方法,其中所述方法包括:
a)在适合编码抗体或其抗原结合片段的多核苷酸表达的条件下培养权利要求42所述的宿主细胞;
b)分离抗体或其抗原结合片段;和
c)将细胞毒性剂与抗体或其抗原结合片段偶联。
47.如权利要求46所述的方法,其中,所述宿主细胞是cho细胞。
48.如权利要求46所述的方法,其中,所述细胞毒性剂是微管蛋白裂解素。
49.一种治疗患有表达gpc3癌症的患者的方法,包括对患者给予组合物的有效方案,所述组合物包含一群抗-gpc3抗体药物偶联物化合物,其具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式;其中
a是拉伸单元;
r2a是–c(=o)r2b,其中r2b是甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基,或乙烯基,或r2a是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-1-基;
r7b是–h或–oh;
ab是权利要求1中所示抗体;
s是来自抗体的硫原子;和
对于每个抗体药物偶联物化合物,下标p是1到4的整数;和组合物的平均药物荷载为约2。
50.如权利要求49所述的方法,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
51.如权利要求49所述的方法,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
52.如权利要求49所述的方法,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
53.如权利要求49-52任一所述的方法,其中癌症是hcc,肺癌,wilms肿瘤(肾母细胞瘤),卵巢透明细胞癌,结直肠癌或肉瘤。
54.如权利要求53所述的方法,其中所述癌症是hcc。
55.一种药物组合物,包含一群抗gpc3抗体药物偶联物化合物,其具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式;其中
a是拉伸单元;
r2a是–c(=o)r2b,其中r2b是甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-丙-1-基、2,2-二甲基-丙-1-基,或乙烯基,或r2a是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙-2-烯-1-基或2-甲基-丙-2-烯-1-基;
r7b是–h或–oh;
ab是抗体,其包含seqidno:1的三个重链互补决定区(cdr)和seqidno:2的三个轻链cdr,其中cdr如kabat定义;
s是来自抗体的硫原子;和
下标p是2。
56.如权利要求55所述的药物组合物,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
57.如权利要求55所述的药物组合物,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
58.如权利要求55所述的药物组合物,其中抗体药物偶联物化合物具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式之一,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式。
59.一种药物组合物,包含一群抗gpc3抗体药物偶联物化合物,其具有下式:
的盐形式,具体是药学盐形式,或其溶剂化物,或具有上式,其中硫-取代的琥珀酰亚胺是水解形式;其中
ab是抗体,其包含seqidno:1的三个重链互补决定区(cdr)和seqidno:2的三个轻链cdr,其中cdr如kabat定义;
s是来自抗体的硫原子;和
下标p是2。