可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化合物的制作方法

文档序号:24984010发布日期:2021-05-07 23:00阅读:245来源:国知局
可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化合物的制作方法
本发明涉及可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化合物。具体地,所述化合物可用于预防皮肤衰老,特别是用于治疗和/或预防皮肤皱纹、治疗和/或预防皮肤下垂出现和/或减少和/或预防面部不对称。本发明扩展到包括化合物的组合物和使用所述化合物进行处理的方法。
背景技术
:衰老的影响在皮肤外观中起主要作用。面部衰老最明显的迹象是面部皱纹和下垂出现,所述皱纹和下垂出现与肌肉的衰老有关。随着年龄的增长,皮肤的表皮和结缔组织变得脆弱,面部肌肉质量减少,表皮开始松弛和下降,脸颊、颈部和下巴区域的自然褶皱变化,并且存在面部脂肪(脂肪组织)的重新分布和丢失。肌肉衰老是众所周知的过程,其在人类中可能开始于其40岁左右并且在之后的岁月中加速。所产生的肌肉张力的丢失和皮肤变薄会导致面部松弛、下垂出现。颌骨丢失其轮廓,并且面部轮廓变得不太清晰。面部皱纹的形成与表皮肌肉的紧张直接相关,所述表皮肌肉起到向内拖动皮肤的作用。此肌肉紧张是支配面部肌肉的神经过度活动的结果。神经过度活动的特征为,刺激肌纤维的神经递质的不受控且过度的释放。神经元胞吐是严格调节的过程,其中主要涉及被称为snare复合物的蛋白质复合物的形成。所述融合复合物的核由位于突触前质膜中的蛋白质snap-25和突触融合蛋白以及位于囊泡质膜中的蛋白质小突触泡蛋白(或vamp)制成。融合复合物的主要功能是使装载有神经递质(乙酰胆碱)的囊泡更靠近突触前质膜,并使其与所述突触前质膜接触。以此方式,响应于钙浓度的升高,鼓励两个质膜的融合,从而产生神经递质的释放。由于神经递质的释放与神经元胞吐相关联,因此控制神经元胞吐可以促成肌肉紧张的放松以及因此皱纹的减少。切割构成snare复合物的蛋白质中的任何蛋白质都会预防其组装,并且因此这是用于控制神经元胞吐的关键目标方法。肉毒菌毒素是肉毒梭菌产生的细菌神经毒素的一个家族。肉毒菌毒素是使由钙离子激活的胞吐机制所涉及的神经元蛋白降解的蛋白酶。例如,临床和化妆品上最常用的肉毒菌毒素a切割神经元蛋白snap-25。因此,肉毒菌毒素,特别是血清型a(艾尔建公司(allerganinc)的益普生生物制药有限公司(ipsenbipharm,ltd.)的dysporttm和高德美公司(galderma,s.a)的)被广泛用作用于减少面部皱纹和不对称的有效药剂。实际上,肉毒菌毒素的施用是用于消除衰老迹象的第一种有效的非外科手术疗法。然而,在化妆品领域,越来越多地认为,长期使用肉毒菌毒素也可能对面部肌肉产生化妆品上不期望的影响,这可能导致皮肤下垂出现,以及因此增加面部衰老出现[durand,pd.“肉毒菌毒素和肌肉萎缩:期望或不期望的作用(botulinumtoxinandmuscleatrophy:awantedorunwantedeffect)”,(2016),《美容外科杂志(aestheticsurgeryjournal)》,第36卷(4),第482-487页]。本领域已知的是,某些肽因为其抑制神经元胞吐而可以模仿肉毒菌毒素的作用,例如,wo2000/64932a1中公开的衍生自蛋白质snap-25的氨基端部的肽。一种此肽为被利普泰公司(lipotec,s.a.)以商品名商业化的乙酰基六肽-3。肽(ac-glu-glu-met-gln-arg-arg)在皮肤美白中的用途在kr20120099550a中进行了公开。然而,在kr20120099550a的摘要中,为所述肽错误地分配了序列arg-arg-gln-met-glu-glu-乙酰基。与用于编写肽序列的常规惯例以及事实上kr20120099550a的第[0007]段一致,此序列应被读作乙酰基-glu-glu-met-gln-arg-arg。需要寻找可以减轻或预防皮肤衰老迹象的新型活性化合物。具体地,需要找到可以预防或减少皮肤皱纹和/或面部下垂出现的新型活性化合物。需要找到可以模拟肉毒菌毒素的神经元胞吐抑制行为的新型活性化合物。事实上,需要提供模拟肉毒菌毒素的神经元胞吐抑制行为,而不是肉毒菌毒素,如肽的已知替代品的神经元胞吐抑制行为的新型活性化合物。本发明着手满足这些需求中的一些或全部需求并解决以上所识别的问题中的一些或全部问题。技术实现要素:在第一方面,本发明提供了通过式(i)表示的化合物:r1-wm-xn-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-yp-zq-r2(i),其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐,其中:aa1为arg、lys或无氨基酸;aa2为arg或lys;aa3为gln、glu、asn或asp;aa4为met或leu;aa5为glu、asp或gln;aa6为glu、asp、gln或无氨基酸;aa1与aa6不同;w、x、y和z各自独立地为任何氨基酸;m、n、p和q各自独立地为0或1;m+n+p+q小于或等于2;r1选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和r5-co-,其中r5选自由以下组成的组:h、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基;r2选自由-nr3r4、-or3、-sr3组成的组,其中r3和r4独立地选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基;并且r1和r2不是氨基酸。已经发现式(i)化合物在抑制去甲肾上腺素释放和增加皮肤中的胶原蛋白合成方面是有效的。进一步地,已经发现本发明的化合物在增加脂细胞中的脂质的量方面是有效的,并且因此在增加面部体积方面是有效的。因此,其可用作皮肤抗衰老剂,并且可以模拟对用于治疗皮肤衰老症状的肉毒菌毒素的神经元胞吐行为的抑制。此外,令人惊讶地,已经发现本发明的某些化合物可以上调盲肌样1(mbnl-1)的表达,所述mbnl-1为在成纤维细胞横向分化为成肌纤维细胞的过程中起重要作用的高度保守的rna结合蛋白。因此,这些肽可特别用于预防或减轻与由于肌肉衰老引起的肌肉张力丢失相关联的皮肤的化妆品性质,以及实际上减轻涉及肉毒菌毒素注射的抗衰老治疗的化妆品上不期望的副作用。已经证明,本发明的化合物示出了优于肉毒菌毒素的已知肽替代品的提高的性能。在另一方面,本发明提供了一种化妆品组合物,所述化妆品组合物包括式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐以及至少一种化妆品上可接受的赋形剂或佐剂。在另一方面,本发明提供了式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐、或包括式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的组合物的用途,其用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理。具体地,本发明提供了式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐、或包括式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的组合物的用途,其用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理。所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理可以:预防或治疗皮肤衰老症状;治疗和/或预防皮肤皱纹;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;提高或维护皮肤紧致度;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或治疗和/或预防面部不对称。所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理可以是增加脂肪组织的体积和/或预防和/或减轻脂肪组织丢失的影响。在另一方面,本发明提供了一种对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐或包括所述式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的组合物。具体地,本发明提供了一种对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理的方法,所述方法包括向所述受试者施用化妆品上有效量的式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐或包括所述式(i)化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的组合物。通常,所述化合物将局部施用。所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理可以:预防或治疗皮肤衰老症状;治疗和/或预防皮肤皱纹;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;提高或维护皮肤紧致度;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或治疗和/或预防面部不对称。所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理可以是增加脂肪组织的体积和/或预防和/或减轻脂肪组织丢失的影响。在另一方面,本发明提供了一种用于对皮肤进行处理和/或护理的化妆品上、非治疗性方法的试剂盒,所述试剂盒包括:(i)包含肉毒菌毒素的组合物;(ii)任选地,包含ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合的组合物;以及(iii)包含式(i)化合物的化妆品组合物。附图说明图1示出了3种测定的sh-sy5y中去甲肾上腺素(na)释放相对于基础条件的百分比的均值(实施例6)。图2示出了5种测定的i型胶原蛋白相对于基础条件的百分比的均值(实施例7)。图3示出了3种测定的hskmc中mbnl1相对于基础条件的百分比的均值(实施例8)。图3a示出了3种测定的hskmc中mbnl1相对于基础条件的百分比的均值(实施例8)。缩写:bc=基础对照(未经处理)图4示出了使用免疫荧光测定测量的人骨骼肌细胞中的肌肉质量丢失的百分比。在用肿瘤坏死因子α(tnfα)处理以及(i)用本发明的化合物处理的或(ii)未用本发明的化合物处理的人骨骼肌细胞的样品上进行测量。还将结果与未用tnfα处理以及未用本发明的化合物处理的人骨骼肌细胞进行比较(实施例17)。缩写:bc+tnf=基础对照与20mg/ml的tnfα;bc=基础对照。图5示出了如通过荧光染色确定的人皮下前脂肪细胞中的脂质聚积的水平(实施例19)。对已经用本发明的化合物处理的或未用本发明的化合物处理的年轻的和老的前脂肪细胞的共培养物的样品进行了测量。还将结果与老的前脂肪细胞的培养物进行比较。缩写:%la=脂质聚积的百分比;cc=共培养物对照;yc=年轻对照;oc=老的对照。具体实施方式定义在本发明的上下文中,“皮肤”应理解为是包括皮肤、从最上层或角质层到最下层或下皮层(包含两者)的层。这些层由不同类型的细胞构成,如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、肥大细胞、神经元和/或脂肪细胞等。术语“皮肤”也包括头皮。术语“皮肤”包含哺乳动物的皮肤并且包含人类皮肤。同样,术语“毛发、指甲和粘膜”包含哺乳动物(例如,人类)的毛发、指甲和粘膜。术语“处理”如本文所用并且当其未伴随有限定性条件“化妆品上、非治疗性”时,是指治疗性方法,所述治疗性方法包含涉及施用根据本发明的化合物以减轻或消除疾病或病症,或减少或消除与所述疾病或病症相关联的一种或多种症状的方法。术语“处理”当其未伴随有限定性条件“化妆品上、非治疗性”时还涵盖涉及减轻或消除疾病或病症的生理后果的疗法方法。当术语“处理”和“护理”未伴随有限定性条件“化妆品上、非治疗性”时,其意指处理或护理的目的是改善或维护皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美学外观。具体地,处理的目的是改善皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆品性质,例如且不限于水合水平、弹性、紧致度、光泽、张力或质地,所述特性会影响皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美学外观。术语“护理”在本说明书的上下文中是指维护皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的性质。所述性质通过化妆品处理和/或护理健康受试者以及呈现出皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的疾病和/或病症的受试者两者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜来改善或维护。术语“预防”如本发明中所使用的,是指本发明的化合物预防、推迟或阻碍疾病或病症的出现或发展,或预防、推迟或阻碍皮肤、粘膜和/或毛发的化妆品性质变化的能力。术语“预防”如本发明中所使用的,与术语“抑制”可互换,也就是说,其是指本发明的化合物抑制疾病或病症的出现或发展,或抑制皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆品性质变化的能力。在本发明的上下文中,术语“衰老”是指皮肤由于固有的衰老过程(即慢性衰老)或环境因素(即,通过暴露于太阳(光衰老)或环境试剂(如烟草烟雾)、严寒或大风的极端气候条件、化学污染物或污染物)诱发的外在皮肤衰老过程而经历的变化。在本发明的上下文中,衰老包含所有外部可见和/或通过触摸可感知到的变化,如且不限于:皮肤不连续性的发展,如皱纹、细纹、表情纹、妊娠纹、沟、不规则或粗糙;毛孔大小增加、水合丢失、弹性丢失、紧致度丢失、光滑度丢失、从变形恢复的能力的丢失、回弹性丢失;皮肤下垂,如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋或出现双下巴等;皮肤颜色变化,如斑纹、泛红、眼袋、或色素沉着过度区出现,如老年斑或雀斑等;异常分化、角化过度、弹性组织变性、角化病、毛发丢失、橘皮皮肤、胶原蛋白结构丢失以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如,蜘蛛静脉或毛细血管扩张出现)或靠近皮肤的那些组织的其它组织学变化等等。术语“光衰老”与由于皮肤延长暴露于导致皮肤永久衰老的紫外线照射的一组方法一起分组,并且其呈现了与衰老相同的物理特性,如且不限于软弱、下垂、颜色变化或色素沉着不规则、异常和/或过度角化。如暴露于烟草烟雾、暴露于污染以及气候条件(如严寒和/或大风)等各种环境因素的总和也导致皮肤衰老。在此描述中,用于氨基酸的缩写遵循iupac-iub生化命名委员会(iupac-iubcommissionofbiochemicalnomenclature)在《欧洲生物化学杂志(eur.j.biochem.)》,(1984),138,9-37中指定的规则。因此,例如,gly表示nh2-ch2-cooh,gly-表示nh2-ch2-co-,-gly表示-nh-ch2-cooh并且-gly-表示-nh-ch2-co-。因此,代表肽键的连字符当位于符号右侧时,消除了氨基酸的1-羧基中的oh(在此以常规非电离形式表示),并且当位于符号左侧时,消除了氨基酸的2-氨基中的h;两种修改都可以应用于同一符号(请参见表1)。表1如本文所用,术语“非环状脂肪族基团”包含直链(即,直链和非支链)或支链、饱和或不饱和烃基,如烷基、烯基和炔基。非环状脂肪族基团可以是经取代的(单或多)或未经取代的。如本文所用,术语“烷基”包含饱和直链和支链烷基,所述直链或支链烷基可以是经取代的(单或多)或未经取代的。烷基通过单键与分子的其余部分结合。烷基具有1个到24个,优选地1个到16个,更优选地1个到14个,甚至更优选地1个到12个,又更优选地1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子。术语“烷基”包含例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基、庚基、5-甲基己基、2-乙基己基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基和戊基。如本文所用,术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键并且可以是直链的或支链的以及经取代(单或多)或未经取代的基团。优选地,其具有1个、2个或3个碳-碳双键。如果存在多于一个碳-碳双键,则所述双键可以共轭或不共轭。优选地烯基具有2个到24个,优选地2个到16个,更优选地2个到14个,甚至更优选地2个到12个,又更优选地2个、3个、4个、5个或6个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分结合。术语“烯基”包含例如乙烯基(-ch2=ch2)、烯丙基(-ch2-ch=ch2)、异戊二烯基、油烯基、亚油烯基等。术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键并且可以是直链的或支链的以及经取代(单或多)或未经取代的基团。优选地,炔基具有1个、2个或3个碳-碳三键。所述三键可以共轭或不共轭。炔基具有2个到24个,优选地2个到16个,更优选地2个到14个,甚至更优选地2个到12个,又更优选地2个、3个、4个、5个或6个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分结合。术语“炔基”包含例如且不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基,如1-戊炔基等。炔基还可以含有一个或多个碳-碳双键,并且炔基包含例如且不限于丁-1-烯-3-炔基和戊-4-烯-1-炔基等。术语“脂环基”在本文中用来涵盖例如且不限于脂肪族环状(脂环族)基团,如环烷基或环烯基或环炔基。术语“脂环基”是指含有碳原子的一个或多个环的单价基团,所述环可以是饱和的(例如,环己基)或不饱和的(例如,环己烯基),条件是其不是芳香族的。更具体地,脂环基含有三个或更多个,3个到24个、3个到12个或6个到12个环碳原子。脂环基可以是单环、双环或三环的环系统,并且所述环可以是例如稠合的或可以通过单键或如亚甲基或其它亚烷基等连接基连接。脂环基可以是经取代的(单或多)或未经取代的。在一个实施例中,脂环基为6元到12元环系统,其由碳原子组成并且任选地含有一个或两个双键。术语“环烷基”是指可以是经取代的(单或多)或未经取代的饱和单环或多环烷基。环烷基具有3个到24个,优选地3个到16个,更优选地3个到14个,甚至更优选地3个到12个,又甚至更优选地3个、4个、5个或6个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分结合。环烷基包含例如且不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢非那烯等。术语“环烯基”是指可以是经取代的(单或多)或未经取代的非芳香族单环或多环烯基。环烯基具有5个到24个,优选地5个到16个,更优选地5个到14个,甚至更优选地5个到12个,又更优选地5或6个个碳原子。环烯基通过单键与分子的其余部分结合。优选地,环烯基含有1个、2个或3个碳-碳双键。如果存在多于一个碳-碳双键,则所述双键可以共轭或不共轭。环烯基包含例如且不限于环戊-1-烯-1-基等。术语“环炔基”是指可以是经取代的(单或多)或未经取代的非芳香族单环或多环炔基。环炔基具有8个到24个,优选地8个到16个,更优选地8个到14个,甚至更优选地8个到12个,又甚至更优选地8个或9个碳原子,并且通过单键与分子的其余部分结合。优选地,环炔基含有1个、2个或3个碳-碳三键,所述碳-碳三建共轭或不共轭。环炔基包含例如且不限于环辛基-2-炔-1-基等。环炔基还可以含有一个或多个碳-碳双键,所述一个或多个碳-碳双键包含例如且不限于环辛基-4-烯-2-炔基等。如本文所用,术语“杂环基”或“杂环的”是指3个到10个成员的烃环系统,其中一个或多个环中的原子中的一个或多个原子是杂原子(即,不是碳原子)。因此,“杂环基”或“杂环的”是指其中环原子由碳和一个或多个杂原子组成的环状基团。为了满足化合价,杂原子可以与h或取代基键合。优选地,环碳原子中的1个、2个或3个为杂原子。每个杂原子可以独立地选自由o、n、s、p和b组成的组或由o、n和s组成的组。杂环基可以是经取代的(单或多)或未经取代的。杂环基可以是单环、双环或三环的环系统,并且所述环可以是例如稠合的或可以通过单键或如亚甲基或其它亚烷基等连接基连接。存在于杂环基中的氮原子、碳原子或硫原子可以任选被氧化,并且氮原子可以任选地被季铵化。杂环基可以是不饱和的或部分或完全饱和的。杂环基可以是脂肪族的或芳香族的。在一个实施例中,杂环基是脂肪族的(也被称为杂脂环基)并且是3元到10元环系统,其中一个或多个环的原子由碳原子以及1个到4个、或1个、2个或3个杂原子组成。在一个实施例中,杂环基为6元到10元环系统,其中一个或多个环的原子由碳原子以及1个到4个杂原子组成,并且其中所述环系统任选地含有一个或两个双键。在一个实施例中,杂环基是芳香族的(也被称为杂芳基)并且是6元到10元环系统,其中一个或多个环的原子由碳原子以及1个到4个、或1个、2个或3个杂原子组成。最优选的是,术语杂环基是指5个或6个成员的环。饱和杂脂环基的实例为二恶烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉和硫代吗啉。芳香族杂环基的实例为吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、喹啉(quinolein)、喹啉(quinoline)、哒嗪以及萘啶。术语“芳基”是指具有6个到30个,优选地6个到18个,更优选地6个与10个之间,又甚至更优选地6个或10个碳原子的芳香族基团。芳基可以包括1个、2个、3个或4个芳环,所述芳环可以通过碳-碳键连接或可以稠合在一起,并且包含例如且不限于苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基或蒽基等。芳基可以是经取代的(单或多)或未经取代的。术语“芳烷基”是指被芳香族基团取代的烷基,其具有7个到24个碳原子并且包含例如且不限于:-(ch2)1-6-苯基、-(ch2)1-6-(1-萘基)、-(ch2)1-6-(2-萘基)、-(ch2)1-6-ch(苯基)2等。术语“杂芳基烷基”是指被如上定义的杂芳基(也被称为芳香族杂环基)取代的烷基,所述烷基具有1个到6个碳原子,并且所述杂芳基具有2个到24个碳原子以及1个到3个杂原子。杂芳基烷基包含例如且不限于-(ch2)1-6-咪唑基、-(ch2)1-6-三唑基、-(ch2)1-6-噻吩基、-(ch2)1-6-呋喃基、-(ch2)1-6-吡咯烷基等。如在本
技术领域
中所理解的,上述基团可以具有一定程度的取代。具体地,在以上所标识的明确阐述的基团中的任何基团中可以存在取代。以上提及的经取代的基团(自由基)是在可用的一个或多个位置中被一个或多个取代基取代的基团(或自由基)。优选地,取代处于1个、2个或3个位置中,更优选地处于1个或2个位置中,又甚至更优选地处于1个位置中。合适的取代基包含例如且不限于:c1-c4烷基;羟基;c1-c4烷氧基;氨基;氨基-c1-c4烷基;c1-c4羰基氧基;c1-c4氧羰基;卤素,如氟、氯、溴和碘;氰基;硝基;叠氮化物;c1-c4烷基磺酰基;硫基;c1-c4烷基硫基;芳基氧基,如苯氧基;-nrb(c=nrb)nrbrc;其中rb和rc独立地选自由以下形成的组:h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、炔基、c3-c10环烷基、c6-c18芳基、c7-c17芳烷基、3个-10个成员的杂环基或氨基的保护基。如本文中所使用的,包含性的或开放式的并且不排除另外的未叙述的要素或方法步骤的术语“包括”旨在涵盖短语“基本上由……组成”和“由……组成”作为替代性实施例,其中“由……组成”排除未指定的任何要素或步骤,并且“基本上由……组成”允许包含不会实质上影响所考虑的组合物或方法的本质或基本和新颖特性的另外的未列举的要素或步骤。本发明的化合物本发明的第一方面涉及一种式(i)化合物r1-wm-xn-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-yp-zq-r2(i),其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,其中:aa1为arg、lys或无氨基酸;aa2为arg或lys;aa3为gln、glu、asn或asp;aa4为met或leu;aa5为glu、asp或gln;aa6为glu、asp、gln或无氨基酸;aa1与aa6不同;w、x、y和z各自独立地为任何氨基酸;m、n、p和q各自独立地为0或1;m+n+p+q小于或等于2;r1选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和r5-co-,其中r5选自由以下组成的组:h、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基;r2选自由-nr3r4、-or3、-sr3组成的组,其中r3和r4独立地选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基;并且r1和r2不是氨基酸。特别地,已发现式(i)化合物与相比具有抑制去甲肾上腺素释放的更大的能力,以及刺激皮肤中的胶原蛋白合成的相似或更大的能力。式(i)化合物是包括在链中连接的5个、6个、7个或8个氨基酸的肽。r1与肽的氨基末端(n-端)结合,并且r2与肽的羧基末端(c-端)结合。r1可以选自由h、衍生自聚乙二醇的所包括的分子量介于200道尔顿与35000道尔顿之间的聚合物以及r5-co-组成的组,其中r5选自由以下组成的组:c1-c24烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、c3-c24环烷基、c5-c24环烯基、c8-c24环炔基、c6-c30芳基、c7-c24芳烷基、3元-10元杂环基环以及含有2个到24个碳原子和1个到3个杂原子的杂芳基烷基,其中烷基具有1到6个碳原子。r1可以选自由h和r5-co-组成的组,其中r5选自由c1-c18烷基、c2-c24烯基、c3-c24环烷基组成的组或由c1-c16烷基、c2-c18烯基、c3-c7环烷基组成的组。r5-co-基团包含烷酰基,如乙酰基(ch3-co-,其在本文中被缩写为“ac-”)、肉豆蔻基(ch3-(ch2)12-co-,其在本文中被缩写为“myr-”)和棕榈酰基(ch3-(ch2)14-co-,其在本文中被缩写为“palm-”)。r1可以选自由以下组成的组:h和乙酰基、叔-丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基以及亚油酰基。r1可以选自由h和r5-co-组成的组,其中r5选自由c1-c16烷基或c2-c18烯基组成的组。r1可以选自h和r5-co-组成的组,其中r5为c1-c15烷基。r1可以选自由h、酰基和棕榈酰基组成的组。r2可以选自由-nr3r4、-or3、-sr3组成的组,其中r3和r4独立地选自由以下形成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、c1-c24烷基、c2-c24烯基、c2-c24炔基、c3-c24环烷基、c5-c24环烯基、c8-c24环炔基、c6-c30芳基、c7-c24芳烷基、3元-10元杂环基环以及含有2个到24个碳原子和1个到3个杂原子的杂芳基烷基,其中烷基具有1到6个碳原子。任选地,r3和r4可以通过饱和或不饱和碳-碳键结合,从而形成具有氮原子的环。r2可以是-nr3r4或-or3。r3和r4可以独立地选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的所包括的分子量介于200与35000之间的聚合物、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。可替代地,r3和r4可以独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在一个实施例中,r2不是or3,其中r3不是甲基,即r2不是och3。在一个实施例中,r3为h,并且r4选自由h和c1-c16烷基形成的组,包含甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。r2可以选自由–oh、-nh2和–nhr4组成的组,其中r4为c1-c16烷基或c1-c3烷基或c1-c2烷基。r2可以为–oh或-nh2。r1可以选自由h和r5-co-组成的组,其中r5选自由c1-c18烷基、c2-c24烯基、c3-c24环烷基组成的组;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在此实施例中,r3可以为h,并且r4可以选自由h、c1-c16烷基、c1-c3烷基和c1-c2烷基形成的组;例如,r2可以选自由–oh和-nh2组成的组。r1可以选自由以下组成的组:h和乙酰基、叔-丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基以及亚油酰基;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在此实施例中,r3可以为h,并且r4可以选自由h、c1-c16烷基、c1-c3烷基和c1-c2烷基形成的组;例如,r2可以选自由–oh和-nh2组成的组。r1可以选自由h和r5-co-组成的组,其中r5选自由c1-c16烷基或c2-c18烯基组成的组;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在此实施例中,r3可以为h,并且r4可以选自由h、c1-c16烷基、c1-c3烷基和c1-c2烷基形成的组;例如,r2可以选自由–oh和-nh2组成的组。r1可以选自由以下组成的组:h、乙酰基、肉豆蔻基或棕榈酰基;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在此实施例中,r3可以为h,并且r4可以选自由h、c1-c16烷基、c1-c3烷基和c1-c2烷基形成的组;例如,r2可以选自由–oh和-nh2组成的组。r1可以选自由h和r5-co-组成的组,其中r5为c1-c15烷基,并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在此实施例中,r3可以为h,并且r4可以选自由h、c1-c16烷基、c1-c3烷基和c1-c2烷基形成的组;例如,r2可以选自由–oh和-nh2组成的组。r1可以选自由h、乙酰基和棕榈酰基组成的组,并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。在此实施例中,r3可以为h,并且r4可以选自由h、c1-c16烷基、c1-c3烷基和c1-c2烷基形成的组;例如,r2可以选自由–oh和-nh2组成的组。r1可以选自由以下组成的组:经取代的非环状脂肪族基团、经取代的脂环基、经取代的杂环基、经取代的杂芳基烷基、经取代的芳基、经取代的芳烷基和r5-co-,其中r5选自由以下组成的组:经取代的非环状脂肪族基团、经取代的脂环基、经取代的芳基、经取代的芳烷基、经取代的杂环基和经取代的杂芳基烷基;和/或r2为–nr3r4,其中r3和r4中的至少一个选自由以下组成的组:经取代的非环状脂肪族基团、经取代的脂环基、经取代的杂环基、经取代的杂芳基烷基、经取代的芳基和经取代的芳烷基,或者r2为-or3或-sr3,其中r3选自由以下组成的组:经取代的非环状脂肪族基团、经取代的脂环基、经取代的杂环基、经取代的杂芳基烷基、经取代的芳基和经取代的芳烷基。根据另一个特定实施例,衍生自聚乙二醇的聚合物的最优选的结构为其中r为所包括的介于4与795之间的数字的基团(-ch2-ch2-o)r-h以及其中s为所包括的介于1与125之间的数字的基团。本发明提供了一种式(i)化合物,其中存在以下情况中的至少一种情况:r1不为h;并且r2不为oh。也就是说,本发明提供了一种其中r1不为h和/或r2不为oh的式(i)化合物。在式(i)化合物中:aa1选自由arg、lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln、glu、asn和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu、asp和gln组成的组;并且aa6选自由glu、gln和asp或无氨基酸组成的组。要求是aa1与aa6不同。因此,当aa1无氨基酸时,即当氨基酸aa1不存在时,氨基酸aa6必须存在,即aa6选自由glu、asp和gln组成的组。进一步地,当aa6无氨基酸时,即氨基酸aa6不存在时,氨基酸aa1必须存在,即aa1选自由arg和lys组成的组。在式(i)化合物的一个实施例中:aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg、lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu和asp组成的组;并且aa6选自由glu、gln或无氨基酸组成的组。在式(i)化合物的一个实施例中:aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu和asp组成的组;并且aa6选自由glu和gln组成的组。在式(i)化合物的一个实施例中:aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg、lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3为gln;aa4为met;aa5为glu和asp;并且aa6选自由glu、gln或无氨基酸组成的组。在式(i)化合物的一个实施例中:aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln、glu、asn和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu、asp和gln组成的组;并且aa6选自由glu、gln和asp组成的组。在此实施例中,优选地aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu、asp和gln组成的组;并且aa6选自由glu、gln和asp组成的组。在此实施例中,优选地aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和glu组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu、asp和gln组成的组;并且aa6选自由glu、gln和asp组成的组。在此实施例中,优选地aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln、glu、asn和asp组成的组或由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu和gln组成的组;并且aa6选自由glu和gln组成的组。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1为arg;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5为glu;并且aa6为glu。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg、lys或无氨基酸组成的组;aa2为arg;aa3为gln;aa4为met;aa5选自由glu和asp组成的组;并且aa6选自由glu、gln或无氨基酸组成的组。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln、glu、asn和asp组成的组或由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu、asp和gln组成的组;并且aa6无氨基酸。在此实施例中,优选地aa1为arg和/或aa2为arg。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1无氨基酸;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln、glu、asn和asp组成的组或由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu、asp和gln组成的组;并且aa6选自由glu、gln和asp组成的组。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1为arg;aa2为arg;aa3为gln;aa4为met;aa5为glu;并且aa6为glu;并且aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个、3个或4个在以下情况下被替代:当aa1被替代时,其被lys替代或无氨基酸替代;当aa2被替代时,其被lys替代;当aa3被替代时,其被glu、asn或asp替代;当aa4被替代时,其被leu替代;当aa5被替代时,其被asp或gln替代;并且当aa6被替代时,其被asp、gln替代或无氨基酸替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个或3个被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个(无)被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的一个被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的两个被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的三个被替代。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1为arg;aa2为arg;aa3为gln;aa4为met;aa5为glu;并且aa6为glu;并且aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个、3个或4个在以下情况下被替代:当aa1被替代时,其被lys替代;当aa2被替代时,其被lys替代;当aa3被替代时,其被glu替代;当aa4被替代时,其被leu替代;当aa5被替代时,其被asp替代;并且当aa6被替代时,其被gln替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个或3个被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个(无)被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的一个被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的两个被替代。在一个实施例中,aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的三个被替代。本发明在本文描述的实施例中的每个实施例中提供了一种式(i)化合物,其中当aa1无氨基酸时,w、x、y和z各自独立地选自由ala、gly、val和ile组成的组。本发明在本文描述的实施例中的每个实施例中提供了一种式(i)化合物,其中当aa1无氨基酸时,m、n、p和q各自为0。本发明的化合物可以排除arg-arg-glu-leu-glu-glu-leu,即本发明提供了一种如上所述的式(i)化合物,其中所述化合物不为arg-arg-glu-leu-glu-glu-leu。本发明的化合物可以排除lys-lys-glu-leu-glu-glu-leu,即本发明提供了一种如上所述的式(i)化合物,其中所述化合物不为lys-lys-glu-leu-glu-glu-leu。本发明提供了一种如上所述的式(i)化合物,其中式(i)中的aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的每一个为l氨基酸。已经发现此实施例的化合物在抑制去甲肾上腺素释放和刺激皮肤中的胶原蛋白合成时特别有效。此实施例包含式(i)化合物,其中:aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为l-gln;aa4为l-met;aa5为l-glu;并且aa6为l-glu。本发明提供了一种式(i)化合物,其中式(i)中的aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的至少一个为d氨基酸。已经发现,式(i)化合物的此实施例的化合物在上调盲肌样1(mbnl-1)时是特别有用的,并且因此可用于预防或减轻与由于肌肉衰老引起的肌肉张力丢失相关联的皮肤的化妆品性质,以及实际上减轻涉及肉毒菌毒素注射的抗衰老治疗的化妆品上不期望的副作用。此实施例包含式(i)化合物,其中式(i)中的aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的其余部分为l氨基酸。例如,其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6中的其余部分为l氨基酸的式(i)化合物。此实施例包含其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6中的其余部分为l氨基酸。本发明的这些实施例施用于本文描述的式(i)化合物的所有实施例,其中氨基酸aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6都未被指定为d氨基酸或l氨基酸。因此本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg、lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu和asp组成的组;并且aa6选自由glu、gln或无氨基酸组成的组,并且其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。此实施例包含其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。因此本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由arg和lys组成的组;aa2选自由arg和lys组成的组;aa3选自由gln和asp组成的组;aa4选自由met和leu组成的组;aa5选自由glu和asp组成的组;并且aa6选自由glu和gln组成的组,并且其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。此实施例包含其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。因此本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1为arg;aa2为arg;aa3为gln;aa4为met;aa5为glu;并且aa6为glu;并且aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个、3个或4个在以下情况下被替代:当aa1被替代时,其被lys替代或无氨基酸替代;当aa2被替代时,其被lys替代;当aa3被替代时,其被glu、asn或asp替代;当aa4被替代时,其被leu替代;当aa5被替代时,其被asp或gln替代;并且当aa6被替代时,其被asp、gln替代或无氨基酸替代,并且其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。此实施例包含其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6中的其余部分为l氨基酸。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个或3个可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个(无)可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的一个可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的两个可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的三个可以被替代。因此本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1为arg;aa2为arg;aa3为gln;aa4为met;aa5为glu;并且aa6为glu;并且aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个、3个或4个在以下情况下被替代:当aa1被替代时,其被lys替代;当aa2被替代时,其被lys替代;当aa3被替代时,其被glu替代;当aa4被替代时,其被leu替代;当aa5被替代时,其被asp替代;并且当aa6被替代时,其被gln替代,并且其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。此实施例包含其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且其它氨基酸,即aa1到aa6中的其余部分为l氨基酸。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个、1个、2个或3个可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的0个(无)可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的一个可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的两个可以被替代。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的三个可以被替代。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由l-arg、l-lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由l-arg和l-lys组成的组;aa3选自由d-gln、d-glu、d-asn和d-asp组成的组或由d-gln和d-asp组成的组;aa4选自由l-met和l-leu组成的组;aa5选自由l-glu、l-asp和l-gln组成的组;并且aa6选自由l-glu、l-gln和l-asp或无氨基酸组成的组。在此实施例中,优选地是aa1为l-arg,并且aa2为l-arg。此实施例包含式(i)化合物,其中:aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为d-gln;aa4为l-met;aa5为l-glu;并且aa6为l-glu。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由l-arg、l-lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由l-arg和l-lys组成的组;aa3选自由l-gln、l-glu、l-asn和l-asp组成的组或由l-gln和l-asp组成的组;aa4选自由d-met和d-leu组成的组;aa5选自由l-glu、l-asp和l-gln组成的组;并且aa6选自由l-glu、l-gln和l-asp或无氨基酸组成的组。已经发现此实施例的化合物在抑制去甲肾上腺素释放和刺激皮肤中的胶原蛋白合成时特别有效。在此实施例中,优选地是aa1为l-arg,并且aa2为l-arg。此实施例包含式(i)化合物,其中:aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为l-gln;aa4为d-met;aa5为l-glu;并且aa6为l-glu。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由l-arg、l-lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由l-arg和l-lys组成的组;aa3选自由l-gln、l-glu、l-asn和l-asp组成的组或由l-gln和l-asp组成的组;aa4选自由l-met和l-leu组成的组;aa5选自由d-glu、d-asp和d-gln组成的组;并且aa6选自由l-glu、l-gln和l-asp或无氨基酸组成的组。在此实施例中,优选地是aa1为l-arg,并且aa2为l-arg。此实施例包含式(i)化合物,其中:aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为l-gln;aa4为l-met;aa5为d-glu;并且aa6为l-glu。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由l-arg、l-lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由l-arg和l-lys组成的组;aa3选自由l-gln、l-glu、l-asn和l-asp组成的组或由l-gln和l-asp组成的组;aa4选自由d-met和d-leu组成的组;aa5选自由d-glu、d-asp和d-gln组成的组;并且aa6选自由l-glu、l-gln和l-asp或无氨基酸组成的组。在此实施例中,优选地是aa1为l-arg,并且aa2为l-arg。此实施例包含式(i)化合物,其中:aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为l-gln;aa4为d-met;aa5为d-glu;并且aa6为l-glu。本发明提供了一种式(i)化合物,其中:aa1选自由l-arg、l-lys或无氨基酸组成的组;aa2选自由l-arg和l-lys组成的组;aa3选自由d-gln、d-glu、d-asn和d-asp组成的组或由d-gln和d-asp组成的组;aa4选自由d-met和d-leu组成的组;aa5选自由l-glu、l-asp和l-gln组成的组;并且aa6选自由l-glu、l-gln和l-asp或无氨基酸组成的组。在此实施例中,优选地是aa1为l-arg,并且aa2为l-arg。此实施例包含式(i)化合物,其中:aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为d-gln;aa4为d-met;aa5为l-glu;并且aa6为l-glu。本发明的化合物包含选自由表2和2a中列示的氨基酸序列的组的那些,其中详述了其序列标识符、其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。表2表2a本发明的化合物包含表2和2a中的序列中的每个序列,其中氨基酸aa1到aa6之一被替代氨基酸替代,其中所述替代氨基酸选自所列出的在以上式(i)中被替代的氨基酸的替代性氨基酸。所述替代氨基酸与被替代的氨基酸不同。因此本发明提供了表2和2a中的序列中的每个序列,其中氨基酸aa1到aa6之一被氨基酸替代,其中:当表2和2a中的序列之一中的aa1氨基酸被替代时,其被arg或lys替代,前提是如果aa1氨基酸为arg,则其被lys替代,并且如果aa1氨基酸为lys,则其被arg替代;当表2和2a中的序列之一中的aa2氨基酸被替代时,其被arg或lys替代,前提是如果aa2氨基酸为arg,则其被lys替代,并且如果aa2氨基酸为lys,则其被arg替代;当表2和2a中的序列之一中的aa3氨基酸被替代时,其被gln、glu、asn或asp替代,前提是如果aa3氨基酸为gln,则其被glu、asn或asp替代,如果aa3氨基酸为glu,则其被gln、asn或asp替代,如果aa3氨基酸为asn,则其被glu、gln或asp替代,并且如果aa3氨基酸为asp,则其被glu、gln或asn替代;当表2和2a中的序列之一中的aa4氨基酸被替代时,其被met或leu替代,前提是如果aa4氨基酸为met,则其被leu替代,并且如果aa4氨基酸为leu,则其被met替代;当表2和2a中的序列之一中的aa5氨基酸被替代时,其被glu、asp或gln替代,前提是如果aa5氨基酸为gln,则其被glu或asp替代,如果aa5氨基酸为glu,则其被gln或asp替代,并且如果aa5氨基酸为asp,则其被glu或gln替代;并且当表2和2a中的序列之一中的aa6氨基酸被替代时,其被glu、asp或gln替代,前提是如果aa6氨基酸为gln,则其被glu或asp替代,如果aa6氨基酸为glu,则其被gln或asp替代,并且如果aa6氨基酸为asp,则其被glu或gln替代。在表2和2a的根据式(1)的氨基酸序列中,r1和r2分别为h和oh。本发明的化合物包含表2和2a中的序列中的每个序列,其中其n端和c端分别被如本文所定义的式(1)的其它r1和r2基团修饰。例如,本发明的化合物包含表2中的序列中的每个序列,其中n端氨基酸残基终止于如以上定义的式(1)的r1,其中r1不是h,并且可替代地或另外其中,c端氨基酸残基任选地终止于如以上所定义的式(1)的r2,其中r2不是oh。因此,具体地,本发明提供了根据式(i)的化合物以及其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐,其中所述化合物为选自以下的氨基酸序列:seqidno.1、2、15、18、21、22、23、24、25、29、30、32、33、34、35、36和38或seqidno.1、2、15、18、21、22、35和38,其中任选地,所述序列使其n端氨基酸被如以上定义的式(1)的r1修饰,其中r1不是h,并且可替代地或另外,所述序列使其c端氨基酸被如以上定义的式(1)的r2修饰,其中r2不是oh。氨基酸序列可以是seqidno.21、22、23、24、25、29、30、32、33、34、35、36、38。氨基酸序列可以是seqidno.21、22、35或38。氨基酸序列可以是seqidno.21。氨基酸序列可以是seqidno.22。氨基酸序列可以是seqidno.35。氨基酸序列可以是seqidno.38。本发明的化合物可以以立体异构体或立体异构体的混合物形式存在;例如,包括所述化合物的氨基酸可以具有配置l-、d-或彼此独立地为外消旋的。因此,可能的是获得异构体混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物或纯非对映异构体或对映异构体,这取决于非对称碳的数量以及哪些异构体或异构体混合物存在。本发明的化合物的优选结构是纯异构体,即对映异构体或非对映异构体。例如,当指出aa2可以为arg时,应当理解,除非另有说明,否则aa2选自l-arg、d-arg或两者的混合物(外消旋的或非外消旋的)。在本文件中描述的制备程序使本领域的技术人员能够通过选择具有正确配置的氨基酸来获得本发明的化合物的立体异构体中的每种立体异构体。在本发明的上下文中,术语“氨基酸”包含由遗传密码编码的氨基酸以及非编码氨基酸,无论其是天然的还是非天然的。未编码的氨基酸是实例为但不限于:瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉毒碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羟脯氨酸、别异亮氨酸、别苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、n-甲基氨基酸、α-氨基酸和β-氨基酸等以及其衍生物。非天然氨基酸的列表可见于文章d.c.roberts和f.vellaccio,《肽(peptides)》,第5卷(1983),第vi章,grosse.和meienhoferj.编辑,学术出版社(academicpress),美国纽约(newyork,usa)中的“肽合成中的不寻常氨基酸(unusualaminoacidsinpeptidesynthesis)”或专门从事此领域的公司的商业目录中。在本发明的上下文中,当w、x、y和/或z存在,即n、m、p或q中的至少一个不为0时,应当理解,w、x、y和/或z的性质不妨碍本发明的化合物的活性,而是促进其或对其不起作用。w、x、y和z可以独立地选自由ala、gly、val和ile组成的组。w、x、y和z可以独立地选自由ala、gly和val组成的组。w、x、y和z各自可以为ala。m、n、p和q中的每一个可以为0,即式(i)化合物为包括在链中aa1与aa5、aa2与aa6或aa1与aa6连接的5个或6个氨基酸的肽。可替代地,m、n、p和q的总数可以为1,即式(i)化合物为包括在链中连接的6个或7个氨基酸的肽。可替代地,m、n、p和q的总数可以为2,即式(i)化合物为包括在链中连接的7个或8个氨基酸的肽。具体地,本发明的化合物可以选自表3和3a中列出的化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的基团。化合物标识符ac-arg-arg-gln-met-glu-glu-nh2pep1ac-arg-arg-d-gln-met-glu-glu-nh2pep2ac-arg-arg-gln-d-met-glu-glu-nh2pep3ac-arg-arg-d-gln-d-met-glu-glu-nh2pep4palm-arg-arg-gln-d-met-glu-glu-nh2pep5ac-arg-arg-gln-d-met-glu-glu-ohpep6h-arg-arg-gln-d-met-glu-glu-nh2pep7palm-arg-arg-gln-d-met-glu-glu-ohpep8ac-arg-arg-asp-d-met-glu-glu-ohpep9ac-arg-arg-gln-d-met-asp-glu-nh2pep10ac-arg-arg-gln-d-met-glu-gln-nh2pep11ac-arg-arg-gln-leu-glu-glu-nh2pep12ac-arg-arg-gln-d-met-gln-glu-nh2pep13ac-arg-arg-gln-d-met-glu-asp-nh2pep14ac-arg-lys-gln-d-met-glu-glu-nh2pep15ac-lys-arg-gln-d-met-glu-glu-nh2pep16ac-arg-arg-gln-d-leu-glu-glu-nh2pep17ac-arg-arg-gln-d-met-d-glu-glu-nh2pep18ac-arg-arg-asp-d-met-asp-gln-nh2pep19ac-arg-arg-asp-d-leu-asp-gln-nh2pep20表3化合物标识符ac-l-arg-l-arg-l-gln-l-met-l-glu-l-glu-nh2pep21ac-l-arg-l-arg-d-gln-l-met-l-glu-l-glu-nh2pep22ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep23ac-l-arg-l-arg-d-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep24palm-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep25ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-ohpep26h-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep27palm-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-ohpep28ac-l-arg-l-arg-l-asp-d-met-l-glu-l-glu-ohpep29ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-metl-asp-l-glu-nh2pep30ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-gln-nh2pep31ac-l-arg-l-arg-l-gln-l-leu-l-glul-glu-nh2pep32ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-gln-l-glu-nh2pep33ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-asp-nh2pep34ac-l-arg-l-lys-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep35ac-l-lys-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep36ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-leu-l-glu-l-glu-nh2pep37ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-d-glu-l-glu-nh2pep38ac-l-arg-l-arg-l-asp-d-met-l-asp-l-gln-nh2pep39ac-l-arg-l-arg-l-asp-d-leu-l-asp-l-gln-nh2pep40表3a化合物标识符ac-l-arg-l-arg-l-asp-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep41ac-l-ala-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-l-ala-nh2pep42ac-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2pep43ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-nh2pep44表3b本发明的化合物包含表3、3a和3b中的化合物中的每种化合物,其中氨基酸aa1到aa6之一被替代氨基酸替代,其中所述替代氨基酸选自所列出的在以上式(i)中被替代的氨基酸的替代性氨基酸。所述替代氨基酸与被替代的氨基酸不同。因此本发明提供了表3、3a和3b中的化合物中的每个化合物,其中氨基酸aa1到aa6之一被氨基酸替代,其中:当表3、3a和3b中的序列之一中的aa1氨基酸被替代时,其被arg或lys替代,前提是如果aa1氨基酸为arg,则其被lys替代,并且如果aa1氨基酸为lys,则其被arg替代;当表3、3a和3b中的序列之一中的aa2氨基酸被替代时,其被arg或lys替代,前提是如果aa2氨基酸为arg,则其被lys替代,并且如果aa2氨基酸为lys,则其被arg替代;当表3、3a和3b中的序列之一中的aa3氨基酸被替代时,其被gln、glu、asn或asp替代,前提是如果aa3氨基酸为gln,则其被glu、asn或asp替代,如果aa3氨基酸为glu,则其被gln、asn或asp替代,如果aa3氨基酸为asn,则其被glu、gln或asp替代,并且如果aa3氨基酸为asp,则其被glu、gln或asn替代;当表3、3a和3b中的序列之一中的aa4氨基酸被替代时,其被met或leu替代,前提是如果aa4氨基酸为met,则其被leu替代,并且如果aa4氨基酸为leu,则其被met替代;当表3、3a和3b中的序列之一中的aa5氨基酸被替代时,其被glu、asp或gln替代,前提是如果aa5氨基酸为gln,则其被glu或asp替代,如果aa5氨基酸为glu,则其被gln或asp替代,并且如果aa5氨基酸为asp,则其被glu或gln替代;并且当表3、3a和3b中的序列之一中的aa6氨基酸被替代时,其被glu、asp或gln替代,前提是如果aa6氨基酸为gln,则其被glu或asp替代,如果aa6氨基酸为glu,则其被gln或asp替代,并且如果aa6氨基酸为asp,则其被glu或gln替代。本发明提供了根据式(i)的化合物以及其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐,其中所述化合物选自表3、3a和3b中的那些,具体地,可以选自pep1、pep2、pep3、pep4、pep21、pep22、pep23、pep24、pep26、pep27、pep30、pep31、pep35、pep36、pep37、pep41、pep42、pep43和pep44或pep1、pep2、pep3、pep4、pep21、pep22、pep23、和pep24。所述化合物可以为pep21、pep22、pep23、pep24、pep26、pep27、pep30、pep31、pep35、pep36、pep37、pep41、pep42、pep43或pep44。化合物可以为pep21、pep22、pep23或pep24。化合物可以为pep21。化合物可以为pep22。化合物可以为pep23。化合物可以为pep24。本发明提供的化合物的化妆品上或药学上可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“化妆品上或药学上可接受的盐”意指被认可用于动物(例如,哺乳动物),更具体地,可用于人类的盐,并且包含:用于形成以下的盐:碱加成盐,所述碱加成盐是无机的,例如且不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等,或者所述碱加成盐是有机的,例如且不限于乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等;或酸加成盐,所述酸加成盐是有机的,例如且不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐或葡糖酸盐等,或者是无机的,例如且不限于氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键的,条件是其是化妆品上或药学上可接受的。本发明的化合物的化妆品上或药学上可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法获得[berges.m.等人,“药物盐(pharmaceuticalsalts)”,(1977),《药物科学杂志(j.pharm.sci.)》,66,1-19]。本发明还提供了以上描述的实施例中的任何实施例中的具有以下的本发明的化合物、其立体异构体和/或其化妆品上可接受的盐的组合:肉毒菌毒素;ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2;或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh;或其组合。本发明的化合物的制备程序本发明的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法执行,如固相肽合成方法[stewartj.m.和youngj.d.,“固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis)第2版”,(1984),皮尔斯化学公司(piercechemicalcompany),伊利诺州洛克福特(rockford,illinois);bodanzskym.和bodanzskya.,“肽合成的实践(thepracticeofpeptidesynthesis)”,(1994),柏林施普林格(springerverlag,berlin);lloyd-williamsp.等人,“肽和蛋白质的合成的化学方法(chemicalapproachestothesynthesisofpeptidesandproteins)”,(1997),crc公司,美国佛罗里达州博卡拉顿(bocaraton,fl,usa)]、溶液中的合成、酶合成[kullmannw.“蛋白酶作为用于阿片肽的酶合成的催化剂(proteasesascatalystsforenzymicsynthesesofopioidpeptides)”,(1980),《生物化学杂志(j.biol.chem.)》,255(17),8234-8238]或其任何组合。化合物还可以通过细菌菌株的发酵获得、通过基因工程化进行修饰或未通过基因工程化进行修饰以产生所期望的序列,或通过具有动物或植物起源,优先地植物起源的蛋白质的水解控制,所述水解会产生含有期望的序列的游离肽片段。例如,获得式(i)化合物、其立体异构体和其混合物的方法包括以下步骤:-将具有受保护的n末端和自由的c末端的氨基酸与具有自由的n末端和受保护的或与固体支撑物结合的c末端的氨基酸偶联;-消除n末端的保护基;-重复偶联序列并且消除n末端的保护基,直至获得期望的肽序列为止;-消除c末端的保护基或切割固体支撑物。优选地,c末端与固体支撑物结合,并且方法是在固相中执行的并且因此包括将具有受保护的n末端和自由的c末端的氨基酸与具有自由的n末端和与聚合物支撑物结合的c末端的氨基酸偶联;消除n末端的保护基;以及如因此获得期望长度的化合物所需的多次重复此序列,最后之后从原始聚合物支撑物切割经合成的化合物。氨基酸的侧链的官能团在整个合成中利用临时或永久保护基保持充分地保护,并且可以与从所述聚合物支撑物切割肽的过程同时地或正交地脱保护。可替代地,固相合成可以使用将具有聚合物支撑物的肽与先前与聚合物支撑物结合的肽或氨基酸偶联的会聚式策略(convergentstrategy)来执行。会聚式合成策略是本领域的技术人员广泛已知的并且在lloyd-williamsp.等人,“会聚式固相肽合成(convergentsolid-phasepeptidesynthesis)”(1993),《四面体(tetrahedron)》,49(48),11065-11133中进行了描述。所述方法可以包括使用现有技术中已知的标准方法和条件,以不加区别的次序对n末端和c末端进行脱保护和/或从聚合物支撑物切割肽的另外的步骤,在所述另外的步骤之后可以对这些端部的官能团进行修饰。对n末端和c末端的任选修饰可以利用锚固到聚合物支撑物的式(i)的肽执行,或在所述肽已与所述聚合物支撑物分离时执行。任选地,r1可以借助于在充分碱和溶液存在的情况下通过亲核取代反应,使本发明的化合物的n末端与r1-x化合物反应引入,其中具有不涉及n-c键形成的官能团的片段利用临时或永久保护基适当地保护。r1如以上所定义的,并且x为离去基团,例如且不限于甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等。任选地和/或另外,r2基团可以通过以下引入:在充分溶液和碱(如n,n-二异丙基乙基胺(diea)或三甲基胺)或添加剂(如1-羟基苯并三唑(hobt)或1-羟基氮杂苯并三唑(hoat))以及脱水剂(如碳二亚胺、脲盐、鏻盐或脒盐等)存在的情况下使化合物hr2与对应于其中r2为-oh的式(i)的肽反应或通过用例如亚硫酰氯预先形成酰基卤并且由此获得根据式(i)的本发明,其中具有不涉及n-c键形成的官能团的片段利用临时或永久保护基适当地保护。可替代地,其它r2基团可以通过同时从聚合物载体掺入到肽切割过程中来引入。r2为-or3、-nr3r4或-sr3,其中r3和r4如以上所定义的。本领域的技术人员将容易地理解,可以根据现有技术中已知的方法以不同的次序来执行c末端和n末端的脱保护/切割步骤及其随后的衍生。术语“保护基”涉及阻断有机官能团并且可以在受控条件下去除的基团。保护基、其相对反应性以及其保持惰性的条件是本领域的技术人员已知的。氨基的代表性保护基的实例为酰胺,如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺;氨基甲酸酯,如苄氧基羰基(cbz或z)、2-氯苄基(ciz)、对-硝基苄氧基羰基(pnz)、叔丁氧基羰基(boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(teoc)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)或烯丙氧基羰基(alloc)、三苯甲基(trt)、甲氧基三苯甲基(mtt)、2,4-二硝基苯基(dnp)、n-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivdde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(adpoc)等,优选地为boc或fmoc。羧基的代表性保护基的实例为酯,如叔丁基酯(tbu)、烯丙基酯(all)、三苯基甲基酯(trt酯)、环己基酯(chx)、苄基酯(bzl)、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯、三甲基甲硅烷基乙基酯、2-苯基异丙基酯、芴基甲基酯(fm)、4-(n-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)-3-甲基丁基]氨基)苄基酯(dmab)等;本发明的优选保护基为all、tbu、chex、bzl和trt酯。三官能氨基酸的侧链可以在合成过程期间用与n末端和c末端的保护基正交的临时或永久保护基团来保护。酪氨酸侧链的羟基可以用2-溴苄氧基羰基(2-brz)、tbu、all、bzl或2,6-二氯苄基(2,6-diclz)等来保护。在优选实施例中,所使用的保护基策略是其中氨基受boc保护,羧基受bzl、chx或all酯保护并且酪氨酸侧链受2-brz或bzl保护的策略。在另一个优选实施例中,所使用的保护基策略是其中氨基受fmoc保护,羧基受tbu、all或trt酯保护,酪氨酸侧链受tbu保护的策略。色氨酸侧链的氨基可以例如受甲酰基(for)或boc保护。在一个实施例中,当氨基酸受fmoc保护时,色氨酸侧链可以:未保护的,即氨基酸以fmoc-trp-oh形式掺入;受boc保护,即氨基酸以fmoc-trp(boc)-oh形式掺入;或受for保护,即氨基酸以fmoc-trp(for)-oh形式掺入。在一个实施例中,氨基受boc保护,并且色氨酸侧链可以受for保护,即氨基酸以boc-trp(for)-oh形式掺入。这些和其它保护基、其引入和去除的实例可以在文献[athertonb.和sheppardr.c.,“固相肽合成:实用方法(solidphasepeptidesynthesis:apracticalapproach)”,(1989),irl牛津大学出版社(irloxforduniversitypress)]中找到。术语“保护基”还包含固相合成中所使用的聚合物支持物。当合成完全或部分以固相发生时,本发明的方法中所使用的可能的固体支撑物涉及聚苯乙烯支撑物、接枝到聚苯乙烯的聚乙二醇等,例如且不限于:对甲基二苯甲胺树脂(mbha)[matsuedag.r.等人,“用于改善肽酰胺的固相合成的对甲基二苯甲胺树脂(ap-methylbenzhydrylamineresinforimprovedsolid-phasesynthesisofpeptideamides)”,(1981),《肽》,2,45-50];2-氯三苯甲基树脂[barlosk.等人,“darstellunggeschützterpeptid-fragmenteuntereinsatzsubstituiertertriphenylmethyl-harze”,(1989),《四面体通讯(tetrahedronlett.)》,30,3943-3946;barlosk.等人,“veresterungvonpartiellgeschütztenpeptid-fragmentenmitharzen.einsatzvon2-chlorotritylchloridzursynthesevonleu1-gastrini”,(1989),《四面体通讯》,30,3947-3951];tentagel树脂(rapppolymeregmbh公司);chemmatrix树脂(matrix创新公司(matrixinnovation,inc))等,其可以包含或可以不包含不稳定的连接子,如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(pal)[albericiof.等人,“5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸(pal)的制备和应用在温和条件下处理c端肽酰胺的固相合成(preparationandapplicationofthe5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valericacid(pal)handleforthesolid-phasesynthesisofc-terminalpeptideamidesundermildconditions)”,(1990),《有机化学期刊(j.org.chem.)》,55,3730-3743];2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(am)[rinkh.,“使用三烷氧基-二苯基-甲基酯树脂对受保护的肽片段的固相合成(solid-phasesynthesisofprotectedpeptidefragmentsusingatrialkoxy-diphenyl-methylesterresin)”,(1987),《四面体通讯》,28,3787-3790]、[wangs.s.,“用于受保护的肽片段的固相合成的对-烷氧基苄基醇树脂和对-烷氧基苄氧基羰基酰肼树脂(p-alkoxybenzylalcoholresinandp-alkoxybenzyloxycarbonylhydrazideresinforsolidphasesynthesisofprotectedpeptidefragments)”,(1973),《美国化学会志(j.am.chem.soc.)》,95,1328-1333]等,其使得能够同时从聚合物支撑物脱保护和切割化合物。应用本发明基于以下发现:式(i)化合物(本发明的化合物)可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理。具体地,已经发现本发明的化合物可以抑制去甲肾上腺素释放并增加皮肤中的胶原蛋白合成,并且因此可用于预防或治疗皮肤衰老的症状,包含皮肤皱纹、皮肤下垂出现和紧致度丢失,并且可用于治疗或预防面部不对称。进一步地,已经发现,本发明的化合物可以增加脂肪细胞的脂质含量,并且因此可以引起脂肪组织的体积增加。因此,本发明的化合物可以用于增加例如在脸颊区域中的加面部体积。这些作用进一步表明了所述化合物在预防或治疗皮肤衰老症状中的有用性。因此,式(i)化合物可用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理。去甲肾上腺素释放的抑制是对神经元胞吐的抑制的指示,类似于肉毒菌毒素的抑制。在神经肌肉接头中,神经递质从周围神经元到骨骼肌的释放允许肌肉收缩。面部肌肉也经受这些收缩。这些收缩在眼睛、嘴和额头周围更为频繁。随着年龄的增长,神经递质到神经肌肉接头的持续释放以及弹性的降低促进了面部皱纹和永久性表情纹的增加。因此,抑制去甲肾上腺素释放被视为有利于减少这些衰老症状。增加胶原蛋白合成有助于抵消伴随衰老过程的皮肤中的胶原蛋白合成的减少的影响。胶原蛋白是皮肤结缔组织中最丰富的蛋白质;其在提供所需的柔性的同时形成有助于在新细胞生长时支持新细胞的网状结构。i型胶原蛋白(胶原蛋白i)是皮肤的主要胶原蛋白并且负责此组织的强度和弹力。衰老的公认特性之一是皮肤下垂。这是由于许多因素造成的,包含皮肤弹性和紧致度的丢失、重力的影响、面部的骨骼支撑物的丢失以及面部中的皮下脂肪组织支撑物的丢失。胶原蛋白合成的增加被视为对减少这些衰老症状是有利的。脂肪组织或身体脂肪是包括被称为脂肪细胞的细胞的结缔组织,所述脂肪细胞会使脂质聚积。有利地,已经发现本发明的化合物在增加脂肪细胞的脂质含量方面是有效的,并且因此可用于增加脂肪组织的体积和预防和/或减轻脂肪组织丢失的影响的处理。本发明的化合物可以用于增加面部体积,例如脸颊区域的体积。进一步地,在一些实施例中,已经发现本发明的化合物上调盲肌样1(mbnl-1)的表达。不受理论的束缚,据信mbnl1蛋白的增加有助于减缓和/或避免由于萎缩过程的激活而引起的肌肉质量的丢失,所述萎缩过程可能是由于肌肉衰老。肉毒菌毒素治疗也会加剧肌肉衰老。因此,在这些实施例中,本发明的化合物可特别用于维护或改善皮肤紧致度,预防皮肤下垂出现和/或减少面部不对称。在一方面,本发明提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物在对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理中的用途。具体地,化妆品上、非治疗性处理和/或护理为对皮肤进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理。在本发明的上下文中,皮肤包含整个身体的皮肤,包含面部的皮肤(包含眼睛周围的皮肤)、颈圈、颈部、胸部、手臂、手、腿、脚、大腿、髋部、臀部、胃部和躯干。本发明的化合物可用于对皮肤进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理,所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理包含:治疗和/或预防皮肤的衰老、治疗和/或预防皮肤皱纹;维护和改善皮肤紧致度;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或减少和/或预防面部不对称;增加脂肪组织的体积;和/或预防和/或减轻脂肪组织丢失的影响。本发明的化合物可用于对皮肤进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理,所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理包含:治疗和/或预防皮肤的衰老、治疗和/或预防皮肤皱纹;维护和改善皮肤紧致度;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或减少和/或预防面部不对称。对皮肤的化妆品上、非治疗性处理和/或护理可以:治疗和/或预防皮肤皱纹;维护和改善皮肤紧致度;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失。化妆品上、非治疗性处理和/或护理可以涉及抑制去甲肾上腺素,刺激胶原蛋白的合成和/或上调mbnl-1。因此,对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化妆品上、非治疗性处理和/或护理可能与抑制去甲肾上腺素释放、增加胶原蛋白合成和/或上调盲肌样1(mbnl-1)的表达相关联。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于处理和/或预防皮肤衰老。皮肤衰老的治疗和/或预防包含减轻和/或预防皮肤衰老的症状。皮肤衰老的症状包含皱纹出现和皮肤生物力学性质(如紧致度)的丢失。紧致度的丢失可能是由于皮肤中的胶原蛋白产生的减少或随着年龄的增长肌张力的丢失。具体地,肌张力的丢失是指皮肤肌肉,更具体地,是指皮肤面部肌肉。皮肤衰老的症状包含由于脂肪组织的丢失而导致的体积的丢失。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于治疗和/或预防皮肤皱纹。皮肤皱纹包含表情皱纹,通常也被称为表情纹。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于维护和/或改善皮肤紧致度。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于增加脂肪组织的体积和/或预防和/或减轻脂肪组织丢失的影响。脂肪组织可以是皮下脂肪组织并且可以是面部、手和/或颈部(特别是颈部的一部分)的皮下脂肪组织。增加皮肤中的脂肪组织的体积将导致皮肤体积的增加。具体地,脂肪组织丢失是由于衰老。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于治疗和/或预防皮肤下垂出现。下垂出现可能是由于肌肉张力,具体地,皮肤肌肉张力,更具体地,面部肌肉的张力的丢失引起的。在一个实施例中,提供了本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物的用途,其用于减少和/或预防面部不对称。本发明还延伸到本发明化合物与肉毒菌毒素ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh的组合或其组合在对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理中的用途,如以上关于本发明的化合物的应用(用途)所描述的。在另一方面,本发明提供了一种对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的方法,所述方法包括施用本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐、或包括本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐的组合物。具体地,本发明提供了一种对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的化妆品上、非治疗性方法,所述化妆品上、非治疗性方法包括向所述受试者施用化妆品上有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或包括化妆品上有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的化妆品组合物。所述方法可以用于如以上关于本发明的化合物和组合物的应用(用途)所描述的对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理。具体地,处理和/或护理的化妆品上、非治疗性方法为对皮肤的处理和/或护理。施用可以为局部地或例如,经皮。在本发明的此方面,本发明的化合物可以存在于化妆品组合物中,如本文所描述的化妆品组合物。在一个实施例中,方法涉及使用微针施用化合物或施用组合物。本发明还扩展到一种对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的方法,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐与肉毒菌毒素ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合的组合。所述方法可以用于如以上关于本发明的化合物的应用(用途)所描述的对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理。例如,处理的方法可以包括向受试者施用肉毒菌毒素和本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐。例如,处理的方法可以包括向受试者施用:ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合;以及本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐。优选地,此处理的方法为皮肤抗衰老治疗。肉毒菌毒素ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合以及本发明的化合物可以同时施用(同时)或一个接一个施用。当肉毒菌毒素ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合以及本发明的化合物和组合物同时施用时,其可以以单独剂型或以单个组合物的一部分形式施用。当产物以单独剂型形式施用时,剂型可以处于相同或不同的容器中。以上处理的方法包含对皮肤进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理,所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理包含:治疗和/或预防皮肤的衰老、治疗和/或预防皮肤皱纹;维护和改善皮肤紧致度;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;治疗和/或预防皮肤下垂出现;减少和/或预防面部不对称;增加脂肪组织的体积;和/或预防和/或减轻脂肪组织丢失的影响。以上处理的方法包含对皮肤进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理,所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理包含:治疗和/或预防皮肤的衰老、治疗和/或预防皮肤皱纹;维护和改善皮肤紧致度;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或减少和/或预防面部不对称。在一个实施例中,对皮肤进行处理和/或护理的化妆品上、非治疗性方法为皮肤抗衰老处理。在另一方面,本发明提供了一种用作药品的式(i)化合物、其立体异构体和/或药学上可接受的盐或包括式(i)化合物、其立体异构体和/或药学上可接受的盐的药物组合物。具体地,本发明提供了一种用于治疗或预防疾病或病症的式(i)化合物、其立体异构体和/或药学上可接受的盐或包括式(i)化合物、其立体异构体和/或药学上可接受的盐的药物组合物。在另一方面,本发明提供了式(i)化合物、其立体异构体和/或药学上可接受的盐对用于治疗或预防疾病或病症的药品的制造的用途。在另一方面,本发明提供了一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)化合物或包括所述化合物的药物组合物。对于以上描述的本发明的方法,局部或经皮施用可以通过离子电渗、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、包扎护理、显微注射、借助于压力的无针注射、通过微电子贴剂、面膜或其任何组合来执行。对于以上描述的本发明的方法,应用或施用的频率可以变化很大,这取决于每个受试者的需要,其中应用建议为一个月一次到一天十次、优选地一周一次到一天四次、更优选地一周三次到一天两次、甚至更优选地一天一次。例如,根据对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行处理和/或护理的方法施用的频率可以广泛变化,这取决于每个受试者的需要,所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐与肉毒菌毒素ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合的组合。在一个实施例中,本发明的方法包括施用肉毒菌毒素,然后施用本发明的化合物或组合物。在特定实施例中,在施用肉毒菌毒素之后,本发明的化合物或组合物至少每天一次施用,持续至少一周。更具体地,本发明的化合物或组合物至少每天一次施用,直至下次施用肉毒菌毒素为止。在另一方面,本发明提供了一种用于选择可用于预防或治疗皮肤衰老症状、改善或维护皮肤紧致度、治疗和/或预防皮肤下垂出现和/或治疗或预防面部不对称的方法,所述方法包括确定化合物上调人骨骼肌细胞中的mlbn-1的能力。本发明的组合物本发明的化合物可以针对其应用,通过引起化合物与受试者的身体,优选地哺乳动物的身体,优选地人的身体的作用部位之间的接触并且以含有所述化合物的组合物的形式施用。在另一方面,本发明提供了一种组合物,所述组合物包括根据式(i)的化合物、其立体异构体和/或化妆品上或药学上可接受的盐。具体地,本发明提供了一种化妆品组合物,所述化妆品组合物包括根据式(i)化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐以及至少一种化妆品上可接受的赋形剂或佐剂。这些组合物可以通过本领域的技术人员已知的常规方式制备[“harry氏化妆品法(harry'scosmeticology)”,第七版,(1982),wilkinsonj.b.、moorer.j.编辑.朗文出版社(longmanhouse),英国艾塞克斯(essex,gb)].本发明的化合物根据其氨基酸序列的性质、或n末端和/或c末端中的任何可能的修饰而在水中具有可变的溶解度。因此,本发明的化合物可以通过水性溶液而掺入到组合物中,并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妆品上或药学上可接受的常规溶剂中,如且不局限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇、或其任何组合。应施用的本发明的化合物的化妆品上有效量以及其剂量将取决于许多因素,包含年龄、患者的状态、待治疗和/或护理的病状、病症或疾病的性质或严重性、施用的途径和频率以及待使用的化合物的具体性质。术语“化妆品上有效量”和“药学上有效量”被理解为意指本发明的一种或多种化合物的提供所希望的效果的无毒但充足的量。术语“药学上有效”和“治疗上有效”在本文可互换使用。本发明的化合物在本发明的化妆品或药物组合物中以实现期望的效果的化妆品上或药学上有效的浓度使用;例如,以相对于组合物的总重量的量使用:0.00000001%(以重量计)到20%(以重量计);0.000001%(以重量计)到15%(以重量计)、0.00001%(以重量计)到10%(以重量计);或0.0001%(以重量计)到5%(以重量计)。式(i)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐也可以掺入到化妆品或药物递送系统和/或缓释系统中。术语“递送系统”涉及与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这些化妆品或药物载体可以是液体,如水、油、或表面活性剂,包含石油、动物、植物、或合成来源的那些,例如且不限于,花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷等。本领域的技术人员已知在可以施用本发明的化合物的不同递送系统中可以使用的稀释剂、佐剂或赋形剂。术语“缓释”是以常规含义关于化合物的递送系统而使用,所述递送系统提供此化合物在一段时期期间的逐渐释放,并且优选地、但不是必须地,在一段时期内具有相对恒定的化合物释放水平。递送或缓释系统的实例包含但不限于脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载剂、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球和纳米球、脂质球、毫米胶囊、微胶囊和纳米胶囊、以及微乳剂和纳米乳剂,可以添加这些递送或缓释系统以实现有效成分的更大渗透性和/或改进其药代动力学和药效动力学性质。优选的递送或缓释系统是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束、微乳剂,更优选地具有反胶束内部结构的油包水微乳剂和含有微乳剂的纳米胶囊。在一个实施例中,本发明提供了一种化妆品或药物组合物,所述化妆品或药物组合物包括式(i)化合物和选自由以下组成的组的化妆品上或药学上可接受的载体:乳膏、乳剂、凝胶、脂质体、纳米颗粒和软膏。缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备,并且含有所述缓释系统的组合物可以例如通过以下来施用:通过局部或经皮施用,包含粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂和微电子贴剂;或通过全身施用,例如且不局限于,口服或胃肠外途径,包含鼻、直肠或皮下植入或注射、或直接植入或注射到具体身体部位中,并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的化合物。缓释系统中含有的化合物的量将取决于例如组合物将施用在哪里、本发明的化合物的释放的动力学和持续时间以及待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。本发明的化合物还可以吸附在固体有机聚合物或固体矿物支撑物上,如且不限于,滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精等。含有式(i)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的组合物还可以掺入到与皮肤直接接触的织物、无纺织物以及医学装置中,从而由于身体湿度、皮肤的ph或身体温度,通过结合系统到织物、无纺织物或医学装置中的生物降解、或通过其与身体之间的摩擦来释放本发明的化合物。此外,本发明的化合物可以掺入到用于制造与身体直接接触的服装的织物和无纺织物中。织物、无纺织物、服装、医学装置和用于将化合物固定到其的装置(其为以上描述的递送系统和/或缓释系统)等的实例可以在文献中找到并且是现有技术中已知的[schaabc.k.(1986)happi1986年5月;nelsong.,“微囊化在纺织品中的应用(applicationofmicroencapsulationintextiles)”,(2002),《国际制药学杂志(int.j.pharm.),242(1-2),55-62;“生物功能纺织品与皮肤(biofunctionaltextilesandtheskin)”(2006)《当前皮肤病问题(curr.probl.dermatol.)》第33卷,hipleru.c.和elsnerp.编辑,卡尔格公司(s.kargerag),瑞士巴塞尔(basel,switzerland);malcolmr.k.等人,“从新颖自润滑硅酮生物材料中控制释放模型抗菌药物(controlledreleaseofamodelantibacterialdrugfromanovelself-lubricatingsiliconebiomaterial)”,(2004),《控制释放杂志(j.cont.release)》,97(2),313-320]。优选的织物、无纺服装、衣服和医学装置是绷带、纱布、t-恤衫、袜子、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。含有本发明的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的化妆品或药物组合物可以用于局部或经皮应用的不同类型的组合物中,所述组合物任选地包含调配所希望的施用形式所需要的化妆品上或药学上可接受的赋形剂。用于局部或经皮应用的组合物可以以任何固体、液体或半固体调配物形式制备,如但不限于乳膏、多重乳剂(如且不限于水包油和/或硅酮乳剂、油包水和/或硅酮乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂)、无水组合物、水分散体、油、乳、香膏、泡沫、乳液、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液、肥皂、洗发水、护发素、血清、多糖膜、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂以及喷雾剂或气雾剂(喷雾剂),包含免洗和冲洗调配物。这些局部或经皮应用调配物可以使用本领域的技术人员已知的技术掺入到不同类型的固体辅料中,例如且不限于绷带、纱布、t恤、袜子、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂、或面膜,或其可以掺入到不同化妆产品中,如化妆粉底(如粉底液和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩以及唇粉等。本发明的化妆品或药物组合物可以包含增加本发明的化合物的经皮吸收的试剂,例如且不限于,二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。此外,本发明的化妆品或药物组合物可以通过离子电渗、超声促渗、电穿孔、微电子贴剂、机械压力、渗透压梯度、包扎护理、显微注射或借助于压力的无针注射(如通过氧气压力的注射)或其任何组合而应用于待处理的局部区域,以便实现本发明的肽的更大渗透。应用区域将通过待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质来确定。此外,含有式(i)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的组合物可以在用于口服施用的不同类型的调配物中使用,优选地以口服化妆品或药物的形式,如且不局限于:胶囊剂,包含明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂;片剂,包含糖衣片剂、片剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、口香糖;溶液;悬浮液;乳剂;糖浆剂;酏剂;多糖膜;胶冻或明胶;以及本领域的技术人员已知的任何其它形式。在特定实施例中,本发明的化合物可以掺入到任何形式的功能性食品或强化食品中,如且不局限于,膳食条或压缩或非压缩粉末。这些粉末可以溶解于水、苏打水、乳制品、大豆衍生物中或可掺入到饮食棒中。本发明的化合物可以与用于口服组合物或食品补充剂的常见赋形剂和辅助剂一起调配,例如且不局限于,在食品工业中常见的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、增稠剂、调味剂、香味剂、抗氧化剂以及着色剂。含有式(i)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的化妆品或药物组合物通过局部或经皮途径施用之外、还可以通过任何其它适当的途径,如口服或胃肠外途径来施用,为此这些组合物将包含用于调配所希望的施用形式所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明的上下文中,术语“肠胃外”包含经鼻、耳、眼、直肠、尿道、阴道、皮下、真皮内途径、血管内注射,如静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、宫颈管内、大脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内和腹膜内,以及任何另一种类似的注射或输注技术。本领域的技术人员已知可以施用含有本发明的化合物的化妆品或药物组合物的不同装置。在本发明中描述的药物组合物中含有的化妆品上或药学上可接受的佐剂中是化妆品或药物组合物中通常使用的另外的成分,例如且不限于抗皱剂、肉毒杆菌样剂和/或抗衰老剂;(ii)紧致剂、皮肤弹性剂和/或重组剂;保湿剂;(iv)抗光衰老剂和/或蓝光保护剂;dna保护剂、dna修复剂和/或干细胞保护剂;自由基清除剂和/或抗糖基化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或抗污染剂;止汗剂;黑色素合成刺激剂或抑制剂;美白剂或脱色剂;色素沉着促进剂;自晒黑剂;脂解剂或刺激脂解的药剂、生脂剂等。另外的实例可以在《ctfa国际化妆品成分词典和手册(ctfainternationalcosmeticingredientdictionary&handbook),第12版(2008)中找到。在一个实施例中,本发明提供了一种化妆品或药物组合物,所述化妆品或药物组合物包括式(i)化合物和药学上或化妆品上有效量的佐剂,所述佐剂选自由以下组成的组:(i)抗皱剂、肉毒杆菌样剂和/或抗衰老剂;(ii)紧致剂、皮肤弹性剂和/或重组剂;(iii)保湿剂;(iv)抗光衰老剂和/或蓝光保护剂;(v)dna保护剂、dna修复剂和/或干细胞保护剂;(vi)自由基清除剂和/或抗糖基化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或抗污染剂;和/或其组合。在特定实施例中,抗皱剂、肉毒杆菌样剂和/或抗衰老剂选自由以下组成的组:[inci:棕榈酰基五肽-4]、[inci:棕榈酰基四肽-7、棕榈酰基寡肽]、synthe'6[inci:甘油、水、羟丙基环糊精、棕榈酰基三胎-38]、morphomicstm[inci:戊二醇、辛甘醇]、essenskintm[inci:羟基蛋氨酸钙]、renovage[inci:替普瑞酮(teprenone)]、[inci:棕榈酰基寡肽]、calmosensine[inci:丁二醇、乙酰基二肽-1鲸蜡基酯]、volulip[inci:鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、山梨坦异硬脂酸酯、毛马齿苋提取物、蔗糖-椰油酸酯、棕榈酰基三肽-38]、subliskin[inci:苜蓿中华根瘤菌发酵物、鲸蜡基羟乙基纤维素、卵磷脂]、生物肽cl[inci:棕榈酰基寡肽]、生物肽el[inci:棕榈酰基寡肽]、丽晶肽(rigin)[inci:棕榈酰基四肽-3]、biobustyl[inci:甘油聚甲基丙烯酸酯、拉恩氏菌/大豆蛋白发酵物、棕榈酰基寡肽]、dynalift[inci:聚磺苯乙烯钠、高粱茎汁、甘油]、idealift[inci:乙酰基二肽-1鲸蜡基酯]、豨莶[inci:豨莶属提取物]、ovaliss[inci:椰油基葡糖苷、辛甘醇、醇、海罂粟碱]、juvinitytm[inci:香叶基香叶醇异丙醇]、prolevis[inci:水解植物蛋白]、idealifttm[inci:羟乙基纤维素、乙酰基二肽-1鲸蜡基酯]、beautifeyetm[inci:合欢树皮提取物、豨莶苷]、chromocaretm[inci:豨莶属提取物、冬凌草提取物]或resistemtm[inci提议的:心叶球花发酵物],由sederma/禾大公司(sederma/croda)销售;[inci:五肽-3]、[inci:二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]、[inci:棕榈酰基三肽-5]、phytaluronate[inci:角豆树(槐豆树)胶]、[inci:野大豆(大豆)蛋白、氧化还原酶]、pepha-nutrix[inci:天然营养因素]、pepha-tight[inci:海藻提取物、普鲁兰多糖]、pentacare-na[inci:水解小麦面筋、角豆渣口香糖]、[inci:甘油、棕榈酰基二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸、棕榈酰基二肽-6二氨基羟基丁酸酯]、beauactivemtp[inci:水解乳蛋白]、[inci:十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐、棕榈酰基三肽-5、棕榈酰基二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸]、[inci:十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐]、[inci:十四烷基氨基丁酰缬氨酰胺基丁酸脲三氟乙酸盐]、regu-age[inci:水解米糠蛋白、氧化还原酶、野大豆蛋白]、pepha-timp[inci:人寡肽-20]、pepha-age[inci:杜氏盐藻提取物]、colhibin[inci:水解大米蛋白]、elhibin[inci:野大豆蛋白、椰油酰两性基二乙酸二钠]或all-qtmplus[inci:泛醌、生育酚乙酸酯],由pentapharm/dsm公司销售;myoxinoltm[inci:水解黄秋葵提取物]、myoxinoltmls9736[inci:水解黄秋葵提取物、糊精]、synioragetm[inci:乙酰基四肽-11]、dermicantm[inci:乙酰基四肽-9]、ls[inci:翅荚决明叶提取物]、hyalufixgl[inci:高良姜叶提取物]、neurobiox[inci:欧蓍草提取物]、deliner[inci:玉蜀黍(玉米)仁提取物]、lys'lastinev[inci:黄花前胡(莳萝)提取物]、extracellium[inci:水解马铃薯蛋白]、proteasyltpls8657[inci:豌豆提取物]、flavagrumpeg[inci:peg-6异硬脂酸酯、橙皮素月桂酸酯]、熊果酸[inci:苹果属果实提取物]、extracellium[inci:水解马铃薯蛋白]、海洋填充球(marinefillingspheres)[inci:季戊四醇四异硬脂酸酯、二甲基甲硅烷基化硅石、硫酸软骨素钠盐、去端肽胶原]、triactigen[inci:甘露醇、环糊精、酵母提取物、琥珀酸二钠]、eterniskin[inci:灰树花子实体提取物、麦芽糊精]、ascotide[inci:抗坏血酸磷酸酯琥珀酰五肽-12]、hyalurosmooth[inci:狭叶番泻籽多糖]、indinylca[inci:狭叶番泻籽多糖]、arganyl[inci:刺阿干树叶提取物]、sphingocerylveg[inci:植物神经酰胺]、vit-a-like[inci:豇豆种子提取物]、peptiskin[inci:精氨酸/赖氨酸多肽]、prodejine[inci:甘露醇、环糊精、酵母提取物、琥珀酸二钠、aqu'activ[inci:山嵛醇、甘油油酸酯、椰油酰胺mipa、柠檬酸钙]、elestan[inci:甘油、铁线子叶提取物]、hibiscinhp[inci:咖啡黄葵籽提取物]、[inci:非洲楝树皮提取物]、collrepairtmdg[inci:己二醇、烟酸]或litchiderm[inci:荔枝果皮提取物],由实验室sérobiologiques/科宁/巴斯夫(laboratoiressérobiologiques/cognis/basf)销售;[inci:乙酰基六肽-8]、snap-7[inci:乙酰基七肽-4]、snap-8[inci:乙酰基八肽-3]、[inci:五肽-18]、[inci:乙酰基六肽-30]、[inci:水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]、[inci:二氨基丙酰基三肽-33]、[inci:三肽-10瓜氨酸]、[inci:三肽-9瓜氨酸]、[inci:假交替单胞菌发酵物提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、[inci:乙酰基四肽-5]、肽ac29[inci:乙酰基三肽-30瓜氨酸]、[inci:乙酰精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]、[inci:乙酰基四肽-22]、lipochromantm[inci:二甲基甲氧基苯并二氢吡喃]、[inci:二甲基甲氧基苯并二氢吡喃基棕榈酸酯]、[inci:假交替单胞菌发酵物提取物]、[inci:赖氨酸hcl、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、vilastenetm[inci:赖氨酸hcl、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、[inci:假交替单胞菌发酵物提取物]、hyanifytm[inci:糖类同分异构体]、[inci:乙酰基六肽-37]、[inci:大豆(野大豆)油、倍半油酸山梨坦、异十六烷、透明质酸、月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白、乙酰基六肽-39]、[inci:乙酰基六肽-38]、delisenstm[inci:乙酰基六肽-46]、telangyntm[inci:乙酰基四肽-40]、reproagetm肽[inci:乙酰基六肽-8]、cellynkagetm海洋成分[inci:糖类同分异构体]、eyedelinetm海洋成分[inci:浮游生物提取物]、uplevitytm[inci:乙酰基四肽-2]、seacodetm海洋成分[inci:假交替单胞菌发酵物提取物]或肽溶液[inci:六肽-10]由利普泰/路博润公司(lipotec/lubrizol)销售;sirtalicetm[inci:芽孢杆菌发酵物]、epitensivetm[inci:本氏烟草六肽-40sh-寡肽-1]、scelleyetm[inci:本氏烟草sh-寡肽-2]、seadermium[inci:水、甘油、芽孢杆菌发酵物]、pauseile[inci:水、甘油、芽孢杆菌发酵物]或neoclairpro[inci:水、甘油、辛甘醇、乙酰基四肽-2],由lipotrue公司销售;is[inci:六肽-9]、laminixylistm[inci:七肽]、orsirtinetmgl[inci:水稻(大米)提取物]、d'orientinetmis[inci:海枣(枣)籽提取物]、phytoquintescinetm[inci:einkorn(一粒小麦)提取物]、quintescinetmis[inci:二肽-4]、肽vinci01[inci:五-十肽-1]、肽vinci02tm[inci:六肽-3]、aquarizeistm[inci:水解大米提取物]、lanablue[inci:海藻提取物]、ederlinetm[inci:苹果属(苹果)籽提取物]、dynachondrinetmisr[inci:水解大豆蛋白]、prolixirs20tm[inci:二聚体三肽-43]、phytocohesinetmpsp[inci:β-谷甾醇硫酸酯钠、β-谷甾醇]、perenityltmis[inci:砂梨(梨)籽提取物]、caspaline14tm[inci:六肽-42]、肽q10tm[inci:五肽-34三氟醋酸盐]、survixylistm[inci:五肽-31]、chronogentm[inci:四肽-26]、elixiance[inci:柔毛肖乳香提取物]、harmoniancetm[inci:莲花提取物]、serenityl[inci:南美牛奶藤提取物]、natriance皱纹少[inci:水解玉米蛋白]、phytoneomatrix[inci:水解大豆提取物]、prolixirice[inci:水解大米蛋白]、phytornxbaobabtm[inci:水解猴面包树提取物]、natriance革新提取物[inci:水解亚麻籽提取物]、natriance自水合提取物[inci:豌豆提取物]、actopontineyst[inci:水解酵母蛋白]或telosensetm[提议的inci:水解大豆蛋白、水解酵母蛋白],由vincience/国际特品公司/亚什兰公司(vincience/isp/ashland)销售;bont-l-肽[inci:棕榈酰基六肽-19]、timp肽[inci:乙酰基六肽-20]、ecmmoduline[inci:棕榈酰基三肽-28]、renaissance[inci:水解小麦蛋白、棕榈酰基十肽-21、十肽-22、寡肽-78、锌棕榈酰基十肽-14]或x50抗衰老[inci:乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙烯基醇、铜棕榈酰基七肽-14、七肽-15棕榈酸酯]由infinitecactivos公司销售;equistat[inci:苹果属果实提取物\野大豆籽提取物]、juvenesce[inci:乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛马司他(ilomastat)]、ursolisome[inci:卵磷脂、熊果酸、去端肽胶原、黄原胶、硫酸软骨素钠盐]、basaline[inci:水解麦芽提取物]、phytokine[inci:水解大豆蛋白],由coletica公司/恩格尔哈德公司/巴斯夫公司(coletica/engelhard/basf)销售;ameliox[inci:肌肽、生育酚、水飞蓟果提取物]或phytocelltecmalusdomestica[inci:苹果果实细胞培养物]、lipobellesoyaglicane[inci:大豆异黄酮]、royalepigenp5[inci:牛油果树果油、氢化卵磷脂、麦芽糊精、五肽-48、苯乙基醇、乙基己基甘油、甘油、水]或dermcom[inci:金盏番红花球茎提取物、阿拉伯胶、水/水(aqua/water)],由米百樂生化公司(mibellebiochemistr)销售;actimatrix[inci:基于肽的蘑菇提取物]、peptamide6[inci:六肽-11],由activeorganics/arch公司销售;以及其组合。在另一方面,紧致剂、皮肤弹性剂和/或重组剂选自由以下组成的组:argassential[inci:c10-16烷基葡萄糖苷、二辛基醚、甘油]或replexiumbc[inci:异山梨醇二甲醚、聚山梨酯20、水、乙酰基四肽-11、乙酰基四肽-9],由巴斯夫公司销售;prolevis[inci:水解植物蛋白]或poretect[inci:辛酸/癸酸甘油三酯、山梨坦三油酸酯、芹菜提取物、亚麻籽提取物],由sederma/禾大公司销售;actifirm高级植物成分[inci:积雪草提取物、迷迭香叶提取物、缩二丙二醇、醇、狭叶松果菊叶提取物]或actifcol高级植物成分[inci:水、甘油、柠檬酸钠、香菇提取物、山梨酸钾、苯甲酸钠、植酸],由利普泰/路博润公司销售;densorphintm[inci:穗花牡荆提取物、水、麦芽糊精]或phytocelltectm[inci:异麦芽酮糖醇、水、阿干树愈伤组织培养物、卵磷脂],由米百樂公司销售;以及其组合。在另一实施例中,保湿剂选自由以下组成的组:quashuttle[inci:山梨醇、掌状海带提取物、矽藻土],由infinitec公司销售;aqua-osmolinetm[inci:长角豆(角豆)籽提取物],由vincience/国际特品公司/亚什兰公司销售;hydralphatinetm亚洲[inci:氢化淀粉水解物、泛醇、龙头竹笋提取物、莲花提取物、白睡莲根提取物]或hydraporinetm[inci:甜菜碱、氢化卵磷脂、蜂蜜、果胶],由lucasmeyercosmetics/unipex销售;patch2otm[inci:海藻糖、尿素、丝氨酸、甘油聚丙烯酸酯、藻胶,透明质酸、普鲁兰多糖]、aqu'activtm[inci:山嵛醇、甘油油酸酯、椰油酰胺mipa]、[inci:辛基十二烷醇、野芒果油、氫化椰油酸甘油酯]、)[inci:辛基十二烷醇、花生醇丙酸酯、生育酚乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、亚油酸乙酯、亚麻酸乙酯]或su[inci:山梨醇、海藻提取物、角叉菜(角叉菜胶)、墨角藻提取物、藻胶],由实验室serobiologiques/科宁/巴斯夫销售;極地雪藻粉末[inci:雪藻提取物],由米百樂公司销售;hyasolbt[inci:透明质酸]、syn-uptm[inci:苄基磺酰基d-丝氨酰高苯丙氨酸脒基苯甲酰胺乙酸盐]或[inci:糖类同分异构体],由pentapharm/dsm公司销售;aqualancetm[inci:赤藓糖醇、龙虾肌碱hcl]、hydraprotectoltm[inci:甘油聚甲基丙烯酸酯、油桐酸、酵母提取物(酵母萃取)、糖蛋白]、moist24tm[inci:白茅根提取物]、optimhyaltm[inci:水解酵母提取物、鲸蜡基羟乙基纤维素、聚多糖酸]、[inci:甘油、丙烯酸酯/c10-30烷醇丙烯酸酯交联聚合物]或revidratetm[inci:乙基己基棕榈酸酯、山梨坦油酸酯、山梨坦月桂酸酯、苹果酸肉豆蔻基磷酸],由sederma/禾大公司销售;分子膜[inci:甘油、假交替单胞菌发酵物提取物、黄原胶、脯氨酸、丙氨酸、丝氨酸、乙基己基甘油、辛甘醇]或actizymegl高级植物成分[inci:甘油、米赫毛霉提取物、水、柠檬酸钠、山梨酸钾、苯甲酸钠、植酸],由利普泰/路博润公司销售;以及其组合。在另一个实施例中,抗光衰老剂和/或蓝光保护剂选自由以下组成的组:algaktivgenofixcpd[inci:浮游生物提取物、水、卵磷脂],由greenaltech公司销售;blumilighttm生物功能[inci提议:水/水(和)丁二醇(和)可可属(可可)籽提取物],由亚什兰公司销售;lys'sun[inci:北美金缕梅叶提取物、水、戊二醇、辛甘醇、黄原胶],由巴斯夫销售;vitachelox[inci:葡萄籽提取物、茶叶提取物、夏栎木提取物],由indena公司销售;l-vcg[inci:抗坏血酸葡糖苷],由freshine生物技术公司(freshinebio-technology)销售;lumicease蓝色成分[inci:甘油、水、水解豌豆蛋白、葡萄糖、氯化钠],由利普泰/路博润公司销售;lightwavesdefense[js+m][inci:茉莉花叶细胞提取物],由naolys公司销售;blueoleoactif[inci:野大豆油、聚甘油-3二异硬脂酸酯、水稻胚芽提取物、水稻提取物],由oleos-hallstar公司销售;majestem[inci:甘油、高山火绒草愈伤组织培养物提取物、黄原胶]或senestem[inci:甘油、长车前草叶提取物、黄原胶],由sederma公司销售;blueshield[inci:甘油、辣椒果提取物、黄原胶],由solabia公司销售;以及其组合。在另一个实施例中,dna保护剂、dna修复剂和/或干细胞保护剂选自由以下组成的组:gp4gsp[inci:水、甘油、卤虫提取物]、heliostatine[inci:水、甘油、豌豆提取物]、orsirtine[inci:水、甘油、水稻提取物]、chronogen[inci:水、丁二醇、四肽(inci提议)]、survixylis[inci:水、丁二醇、五肽-31]和chrondricare[inci:水、丁二醇五肽-28],由vincience/国际特品公司/亚什兰公司销售;[inci:甘油、水、交替单胞菌发酵物提取物、金黄洋甘菊提取物]或melinoil[inci:棕榈酸异丙酯、卵磷脂、水、乙酰基六肽-1],由atrium创新公司/卢卡斯梅耶化妆品公司(atriuminnovations/lucasmeyercosmetics)销售;修复复合物[inci:二裂酵母发酵物溶胞物],由clr公司销售;褐藻[inci:掌状海带],由codif销售;unirepairt-43[inci:丁二醇、乙酰基络氨酸、脯氨酸、水解植物蛋白、三磷酸腺苷],由induchem销售;dragosine[inci:肌肽],由德之馨(symrise)公司销售;dn-age[inci:翅荚决明叶提取物],由实验室sérobiologiques/科宁/巴斯夫销售;helioguard[inci:包封到脂质体中的脐形紫菜]、phytocelltec苹果[inci:phytocelltec苹果]或phytocelltec阿甘树[inci:刺阿干树芽细胞提取物、异麦芽酮糖醇、卵磷脂、苯甲酸钠、水],由米百樂生化公司销售;pepha-protect[inci:西瓜提取物],由pentapharm/dsm销售;celligent[inci:向日葵籽油、阿魏酸乙酯、聚甘油-5三油酸酯、迷迭香叶提取物、水、尿苷酸二钠]或defensil[inci:辛基十二碳醇、车前叶蓝蓟籽油、倒地铃提取物、向日葵籽油不皂化物],由rahn销售;venuceane[inci:嗜热栖热菌发酵物、甘油]、uv-soft[inci:酵母提取物]、renovage[inci:辛酸/癸酸甘油三酯、替普瑞酮]、juvinity[inci:辛酸/癸酸甘油三酯、香叶基香叶基丙醇(提议的)]、phytessenceholyherb[inci:丁二醇、加州毛网草(北美圣草)花/叶/茎提取物]或resistem[inci:甘油、心叶球花发酵物]由sederma/禾大公司销售;infraguard[inci:刺云实果荚提取物、丙二醇、水、向日葵芽提取物、苯甲酸钠、苯氧乙醇],由米百樂公司销售;heliomoduline[inci:来自棉籽的低分子量肽]或stem-c-guard[水解豌豆]由硅实验室公司销售;以及其组合。在另一个实施例中,反应性羰基物种清除剂、自由基清除剂和/或抗糖基化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或抗污染剂选自例如且不限于由以下形成的组:肌肽和其衍生物;ghk[inci:三肽-1]和其盐和/或衍生物或quintescineis[inci:二肽-4]由vincience/国际特品公司/亚什兰公司销售;preregen[inci:野大豆(大豆)蛋白、氧化还原酶]、edelweissgc[inci:高山火绒草提取物]、lipogard[inci:角鲨烷、泛醌]、nectapure[inci:大叶醉鱼草提取物、百里香提取物]、alpaflornectapure[inci:蝴蝶花提取物、百里香提取物、甘油、水]或dismutin-bt[inci:来自酿酒酵母的天然酵母菌株的经过高度纯化的sod],由pentapharm/dsm公司销售;[inci:二氨基丙酰基三肽-33]、[inci:水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽1]、lipochromantm[inci:二甲基甲氧基苯并二氢吡喃]、[inci:乙酰基四肽-22]、pollushieldtm功能成分[inci:己二酸二异丙酯、卵磷脂、丙烯酸/丙烯酰胺甲基丙烷磺酸共聚物、二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇、黄原胶]或[inci:乙酰基二肽-3氨基己酸叔丁酯],由利普泰/路博润公司销售;unactyl[inci:甘露醇、豌豆提取物、组氨酸hcl、精氨酸、环糊精、糊精、酵母提取物、乙酰基酪氨酸、吡哆醇hcl、非洲株属萃提取物、尼克酰胺、腺嘌呤二核苷酸、琥珀酸二钠、天冬氨酸]、imidinyl[inci:酸豆籽多糖]、phystrogene[inci:丁二醇、锦葵(锦葵属)提取物、黄原胶]或purisoft[inci:翼籽辣木籽提取物],由实验室sérobiologiques/科宁/巴斯夫销售;aquacacteen[inci:甘油、仙人掌茎提取物、苯氧乙醇、水]、trimoist(kmf)[inci:硬脂酰乳酸钠、鲸蜡基醇、olus植物油、生育酚乙酸酯、甘油、野大豆甾醇、乳酸钠、羧甲基β-葡聚糖钠、肌肽、乳酸]、melanobronze[inci:穗花牡荆提取物(和尚胡椒莓果(monk'spepperberries)提取物(植物性内啡肽))、乙酰基络氨酸]、cm-glucan[inci:羧甲基β葡聚糖钠、苯氧乙醇、sunactin[inci:向日葵(太阳花)芽提取物、生育酚、甘油、卵磷脂、苯氧乙醇、水]、gsp-t皮肤[inci:甘油、醇、水、peg-40氢化蓖麻油、葡萄(vitisvinifera)(葡萄(grape))籽提取物]或detoxophane[inci:黄皮芽提取物、卵磷脂、苯氧乙醇、甘油、水],由米百樂生化公司销售;bacocalmine[inci:peg-8、假马齿苋提取物提取物、水(水)羟乙基纤维素]、kombuchka[inci:酵母属/紅茶酵母发酵物、甘油、羟乙基纤维素]、citystem[inci:甘油、欧夏至草提取物]或prodizia[inci:合欢树皮提取物、甘油],由sederma/禾大公司销售;extramelc[inci:羟丙基三甲基氯化铵麦芽煳精交联聚合物、甜瓜(香瓜)果实提取物],由赛比克(seppic)公司销售;defensine[inci:小麦胚芽提取物]、[inci:欧蒲公英(蒲公英)提取物]、[inci:水、丁二醇、牛油果树(乳木果油)籽饼提取物]或antiglyskin[inci:水、向日葵籽提取物],由silab销售;以及其组合。本发明的组合物可以用于应用或以上在标题“应用”下所讨论的用途中的任一个。在另一方面,本发明提供了用于对皮肤进行处理和/或护理的化妆品上、非治疗性方法的试剂盒,所述试剂盒包括:(i)包括肉毒菌毒素的组合物;(ii)任选地,包括ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合的组合物;以及(iii)包括式(i)化合物的化妆品组合物。(i)包括肉毒菌毒素的组合物、(ii)包括ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2或h-tyr-d-ala-gly-phe-leu-oh或其组合(如果存在的话)的组合物以及(iii)包括根据第一方面的本发明的化合物的组合物可以处于相同或单独容器中。在一个实施例中,试剂盒可以进一步包括将组合物应用于皮肤的装置。例如,试剂盒可以包括如注射器或微针等装置。通过以下非限制性实例说明本发明。实例一般方法缩写用于氨基酸的缩写遵循《欧洲生物化学杂志(eur.j.biochem.)》(1984)138:9-37中概述的1983iupac-iub生化命名联合委员会建议。(r),树脂;2-cltrt-(r),2-氯三苯甲基树脂;ac,乙酰基;acoh,乙酸;ala,丙氨酸;am,2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸;arg,精氨酸;asn,天冬酰胺;asp,天冬氨酸;boc,叔丁氧基羰基;dcm,二氯甲烷;diea,n,n'-二异丙基乙基胺;dipcdi,n,n'-二异丙基碳二亚胺;dmf,n,n-二甲基甲酰胺;esi-ms,电喷雾电离质谱;fmoc,9-芴基甲氧基羰基;gln,谷氨酰胺;glu,谷氨酸;gly,甘氨酸;his,组氨酸;hobt,1-羟基苯并三唑;hplc,高效液相色谱;ile,异亮氨酸;koh,氢氧化钾;leu,亮氨酸;lys,赖氨酸;mbha,p-甲基二苯甲基胺;mecn,乙腈;meoh,甲醇;met,蛋氨酸;myr,肉豆蔻基;palm,棕榈酰基;pbf,2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基;pro,脯氨酸;ser,丝氨酸;tbu,叔丁基;tfa,三氟乙酸;thr,苏氨酸;trt,三苯甲基;val,缬氨酸。化学合成所有合成方法是在装配有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器中执行的。按照参考书目中建立的标准方案执行偶联方案,并通过抽吸去除溶剂和可溶性试剂。用哌啶-dmf(2:8,v/v)(1×1分钟、1×5分钟,5ml/g树脂)去除fmoc基团[lloyd-williamsp.等人,(1997)《肽和蛋白质合成的化学方法(chemicalapproachestothesynthesisofpeptidesandproteins)》crc,博卡拉顿(bocaraton))美国佛罗里达州(fl,usa))]。用dmf执行在脱保护、偶联与再次脱保护阶段之间进行的洗涤(3×1分钟),每次使用10ml溶剂/克树脂。用3ml溶剂/克树脂执行偶联反应。偶联的控制通过执行以下来执行:茚三酮测试\[kaisere.等人,《分析化学(anal.biochem.)》(1970),34:595-598]或四氯苯醌测试\[christensent.,《斯堪的纳维亚化学学报(actachem.scand.)》,(1979),33b,763-766]。当所期望的肽合成时,重复偶联反应。所有合成反应和洗涤均在25℃下执行。本领域的技术人员已知的是,一些氨基酸与其在侧链中的受保护的官能团一起使用。例如,保护基的非限制性实例为:·tbu,氨基酸glu的叔丁基;以及·pbf,氨基酸arg的2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基;以及·trt,氨基酸gln的三辛基。使用恒温于30℃(50×4.6mm,kromasilc18,3.5μm,瑞典的阿克苏诺贝尔公司(akzonobel,sweden))的反相柱,利用shimadzu设备(日本京都(kyoto,japan))执行hplc色谱分析。使用一定梯度的含乙腈(+0.07%tfa)的水(+0.1%tfa)以1.6毫升/分钟的流动速率执行洗脱,并在220nm处执行检测。使用呈移动相的mecn:h2o4:1(+0.1%tfa)的混合物以及0.3毫升/分钟的流动速率,在沃特世联盟(watersalliance)zq2000检测器中执行电喷雾电离质谱。实例1获得fmoc-wm-xn-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6--yp-zq-am-mbha-(r),其中aa1为l-arg;aa2为l-arg;aa3为l-gln或d-gln;aa4为l-met或d-met;aa5为l-glu;aa6为l-glu;并且n、m、p和q各自为0或1。重量已归一化。根据一般方案用哌啶:dmf对fmoc-am-pmbha树脂进行处理,以去除fmoc基团。在5.5当量的dipcdi和5当量的hobt存在的情况下,使用dmf作为溶剂将5当量的fmoc-l-glu(tbu)-oh(fmoc-aa6-oh)掺入到脱保护的树脂上,持续1小时。然后如一般方法中所描述的对树脂进行洗涤,并且重复fmoc基团的脱保护处理,以便偶联下一个氨基酸:将5当量的fmoc-glu(tbu)-oh(fmoc-aa5-oh);以及随后5当量的fmoc-d-met-oh(fmoc-aa4-oh);5当量的fmoc-l-gln(trt)-oh(fmoc-aa3-oh);5当量的fmoc-l-arg(pbf)-oh(fmoc-aa2-oh);以及最后5当量的fmoc-l-arg(pbf)-oh(fmoc-aa1-oh)在5当量的hobt和5.5当量的dipcdi存在的情况下,以彼此偶联的步骤依序偶联。合成之后,用dcm对肽基树脂进行洗涤(3×1分钟)。通过此方法合成的肽的非限制性实例示出在表4中:表4通过遵循所描述的方法可能的是,获得改变待偶联的期望的氨基酸的不同序列。实例2用于去除fmocn-端保护基的一般方法.如一般方法中所描述的对在实例1中获得的肽基树脂的n-端fmoc基团进行脱保护(含20%哌啶的dmf,1×1分钟+1×5分钟)。用dmf(5×1分钟)、dcm(3×1分钟)、乙醚(3×1分钟)对肽基树脂进行吸毒,并在真空下干燥。实例3用于将r1棕榈酰基引入到实例1中获得的肽基树脂上的方法.在hobt和dipcdi存在的情况下,分别向实例2中获得的肽基树脂中的每种肽基树脂添加预先溶解于dmf中的5当量的棕榈酸(1ml)。允许混合物反应3小时,然后用dmf(3×1分钟)、dcm(3×1分钟)、二乙醚(3×1分钟)对树脂进行洗涤,并在真空下干燥。实例4用于将r1乙酰基引入到实例1中获得的肽基树脂上的方法.在diea存在的情况下,使用dmf作为溶剂,用乙酸酐对实例2中获得的肽基树脂中的每个肽基树脂进行处理。允许混合物反应30分钟,然后用dmf(3×1分钟)、dcm(3×1分钟)、二乙醚(3×1分钟)对树脂进行洗涤,并在真空下干燥。实例5从实例2、3和4中获得的肽基树脂的聚合物支撑物进行的切割方法.用3ml的tfa:h2o(95:5,v/v)对实例2、3和4中获得的干燥的肽基树脂中的每个肽基树脂进行处理,在室温下在搅动下持续2小时。然后通过装配有多孔聚乙烯圆盘的聚丙烯注射器对其进行过滤。将滤液收集到冷二乙醚上,并用二乙醚洗涤5次。在真空下对最终的沉淀物进行干燥。在此方法之后获得其中r1为h、乙酰基或棕榈酰基的通式r1-wm-xn-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-yp-zq-oh或r1-wm-xn-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-yp-zq-nh2的肽。对一定梯度的含mecn(+0.07%tfa)的h2o(+0.1%tfa)中的获得的肽的hplc分析示出了在所有情况下纯度超过80%。通过esi-ms确认获得的肽的同一性。实例6对去甲肾上腺素从人神经母细胞瘤细胞释放的抑制.通过神经肌肉接头中的胞吐将神经递质从周围神经元释放到骨骼肌可以允许肌肉收缩。面部肌肉经受所述收缩,并且眼睛、嘴和额头周围的面部肌肉收缩比面部其它地方更频繁。随着年龄的增长,神经递质到神经肌肉接头的持续释放以及弹性的降低促进面部皱纹和永久性表情纹的增加。能够阻断或减少神经肌肉接头位点上的胞吐的化合物因此是对不美观皱纹进行化妆品处理的良好候选物。在人神经母细胞瘤细胞系(sh-sy5y)中对神经递质去甲肾上腺素(na)释放的体外诱导被视为是用于胞吐测量的直接且可靠的方法。此研究的目的是借助于通过酶联免疫吸附测定(elisa)测量sh-sy5y细胞中的na释放的水平来评价本发明的肽对神经元胞吐的抑制的功效。将sh-sy5y(ecacc)细胞以1×106个细胞/孔的密度接种在12孔板中。在6天培养之后,从孔中去除培养基,并且用溶解于汉克斯(hank's)平衡盐溶液(hbss,生命技术公司(lifetechnologies))的本发明的肽以1和2.5mg/ml对细胞进行处理,持续60分钟。将用hbss单独处理的细胞用作基础对照。为了调动na囊泡,去除上清液,并且将100nm的十四烷酰-13-乙酸盐(tpa,西格玛公司(sigma))在测试项存在的情况下溶解于hbss中,或者在基础对照的情况下溶解于单独hbss中。在此之后,去除具有tpa的溶液,并且通过添加10μm离子霉素(epica)与在测试项存在的情况下溶解于hbss中,或者在基础对照的情况下溶解于单独hbss中的100nmtpa诱导na释放。之后,收集孔中的含有释放的na的培养基,并对其进行离心。遵循制造商的说明,将获得的上清液用于利用去甲肾上腺素elisa试剂盒(ibl国际(iblinternational))通过elisa对na进行的定量。简而言之,利用预先涂覆有抗na抗体的板执行直接三明治elisa。底物添加后获得的颜色与所测试的每种条件下存在的na的量成正比。在微板吸光度读数器(bmg公司的clariostar)中读取的吸光度为405nm。相对于基础对照,计算每种条件下na释放的百分比。na释放相对于未经处理的细胞(基础对照)的百分比的结果示出在图1中,并且在下表中提供。表4a结果证明了,相对于基础条件,本发明的肽在一种或多种所测试的浓度下抑制了sh-sy5y中的na释放。其也证明了,本发明的肽能够降低到甚至比利用实现的值低的值的na释放。神经肌肉接头中的胞吐释放的增加与衰老以及面部皱纹和表情纹的增加有关。本发明的肽降低了胞吐水平,因为其减少了sh-sy5y中的na释放。此外,本发明的肽甚至比更能减少所述释放。实例7通过酶联免疫吸附测定对在人皮肤成纤维细胞上的i型胶原蛋白合成的体外研究.胶原蛋白i型是皮肤的主要胶原蛋白。此该分子主要由成纤维细胞产生,负责此组织的强度和弹力。因此,对通过化妆品产物对人皮肤成纤维细胞的胶原诱导的体外定量提供了关于其对皮肤的潜在抗衰老作用的信息。利用酶联免疫吸附测定(elisa)评价由本发明的肽进行的胶原蛋白诱导。此研究的目的是研究产物在从新生儿皮肤中分离的主要人皮肤成纤维细胞(hdfn)中诱导胶原蛋白i型合成的能力。以5×104的密度将hdfn(级联)接种在48孔板中。在24小时温育之后,添加具有标量稀释为0.5μg/ml的测试项的新鲜培养基。将未经处理的细胞用作基础对照。将细胞处理48小时。然后,收集孔的培养基并将其转移到96孔板中。也将用小牛皮肤i型胶原蛋白(西格玛公司)制备的标准校准曲线转移到板中。将板放置过夜以将i型胶原蛋白涂覆到其表面上。之后,用抗胶原蛋白i型抗体(西格玛公司)检测胶原蛋白i。然后,通过第二抗体igg-hrp(分子探针)识别第一抗体。添加3,3,5,5-四甲基联苯胺液体底物(tmb,西格玛公司)以测量连接的第二抗体的量。在微滴定板读数器(bmg公司的clariostar)中测量通过此反应产生的颜色,并且使用标准曲线的线性回归确定i型胶原蛋白浓度。胶原蛋白合成相对于未经处理的细胞的结果示出于图2中并且还在下表中提供。表4b结果证明了,相对于基础条件,本发明的肽在hdfn中以所测试的浓度促进i型胶原蛋白产生。其还证明了本发明的肽相对于具有相似或增加的胶原蛋白i型产生。在皮肤衰老过程期间,i型胶原蛋白减少。本发明的肽增加了hdfn所产生的胶原蛋白i型。具体地,肽pep-21和pep-23在增加胶原蛋白i型方面的功效比发现的肽甚至更高。实例8通过时间分辨荧光共振能量转移在人骨骼肌细胞中对盲肌样蛋白1进行的体外定量。由于肌肉萎缩相关事件的激活,衰老与肌肉质量下降有关。在与肌肉萎缩有关的过程中,盲肌样蛋白1(mbnl1)的功能丢失与面部肌肉的衰老过程中涉及的肌肉质量丢失有关。因此,能够增强mbnl1的化合物可以用作用于对由于肌肉质量丢失而导致的下垂的面部出现进行化妆品处理的良好方法。通过时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)测定评价由本发明的肽进行的mbnl1诱导。本研究的目的是研究肽候选物增加人骨骼肌细胞(hskmc)中的mbnl-1的能力。在骨骼肌细胞生长培养基(promocell公司)中,以1.5×104个细胞/孔的密度将hskmc(innoprot公司)接种在12孔板中。在72小时温育之后,去除培养基并用骨骼肌细胞分化培养基(promocell公司)替代。开始细胞分化之后48小时,添加具有0.5mg/ml测试项的新鲜分化培养基。继续处理48小时,并且将未经处理的细胞用作基础对照。在处理48小时之后,去除细胞培养基,并向孔中添加细胞裂解缓冲液。立即将板保持在-80℃下,以改善除霜过程期间的蛋白质提取。72小时之后,通过在室温下在轨道转子中摇动板45分钟来使细胞裂解。接下来,收集细胞裂解物并对其进行测定,以对mbnl-1蛋白的水平和总蛋白质浓度进行定量。mbnl-1蛋白质水平测量是根据制造商的协议利用人mbnl1测定试剂盒(cisbio)执行的。简而言之,所述试剂盒用于执行针对mbnl1定量的tr-fret。用试剂盒中提供的抗体检测蛋白质,并通过荧光测量对蛋白质进行定量。通过使用设置为665nm和620nm的微板读数器(bmg公司的clariostar)执行定量。根据制造商的协议通过使用piercebca蛋白质测定试剂盒(赛默飞世尔科技公司(thermoscientific))确定细胞裂解物的总蛋白质浓度。简而言之,在将工作试剂添加到样品和标准液之后,温育样品。之后,用吸光度微板读数器(bmg公司的clariostar)在562nm下测量颜色变化。使用总蛋白质量对样品中通过tr-fret测试获得的mbnl1蛋白浓度水平进行归一化。诱导的mbnl1蛋白相对于基础对照的%的结果示出于图3和图3a中,并且在以下表中提供。表4c结果证明,与基础对照和相比,本发明的肽pep-22、pep-23、pep-24、pep-26、pep-27、pep-41、pep-30、pep-31、pep-35、pep-36、pep-42、pep-43、pep-44和pep-37增加了mbnl1水平。实际上,结果示出了,即使在两倍(1mg/ml)于本发明的肽(0-5mg/ml)的情况下,对mbnl1也无影响。据信,mbnl1蛋白的增强减缓了衰老期间的肌肉质量丢失,从而避免了较老的人的下垂的面部皮肤出现。实例9含有肽pep-21ac-l-arg-l-arg-l-gln-l-glu-l-glu-nh2肽溶液的乳膏的制备在合适的器皿中,使相a的成分:水[inci:水(水)]、zemeatm[inci:丙二醇]、[inci:戊二醇]、phenoxetoltm[inci:苯氧乙醇]和[inci:edta二钠]溶解。将相a1成分:ultrez10聚合物[inci:卡波姆(carbomer)]添加到先前的混合物中。一旦分散,就将相a2:cpe-k[inci:鲸蜡醇磷酸酯钾]引入。然后将混合物加热到70-75℃。在单独器皿中,将相b成分:schercemoltmdis酯[inci:癸二酸二异丙酯]、2000[inci:甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、棕榈酰基水解小麦蛋白钾]、ec[inci:椰油酸乙基己酯]、astro-sil2c350[inci:二甲聚硅氧烷]和生育酚乙酸酯[inci:生育酚乙酸酯]混合,并且将混合物在70-75℃下加热。通过在用涡轮机快速搅动的条件下,将相b缓慢添加到相a中来制备乳剂。一旦混合物冷却到40℃,就将相c的组分:novemertmec-1聚合物[inci:矿物油(液体石蜡);水(水);丙烯酸酯/丙烯酰胺交联聚合物;聚山梨酯85]在搅动下添加到先前的混合物中并且混合,直至分散为止。将相d:肽pep-21溶液[inci:甘油;水(水);肽pep-21)添加到先前的混合物中。添加相e:香料[inci:香料(香精)]。用以下相f成分将ph调节到6.0–6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠])。表5实例10包括肽pep-23(ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu)的凝胶-乳膏的制备.在合适的器皿中,使相a的成分:水[inci:水(水)]、zemeatm[inci:丙二醇]、[inci:苯氧乙醇]、na2[inci:edta二钠]和山梨酸钾颗粒[山梨酸钾]分散。将相a1成分:ultrez21聚合物[inci:丙烯酸酯/c10/30烷醇丙烯酸酯交联聚合物]在搅动下添加到先前的混合物中。一旦分散,就将相a2:黄原胶[inci:黄原胶]引入到先前的混合物中并且搅动,直至完全分散。在单独器皿中,将相b成分:schercemoltm1818酯[inci:isoste芳基异硬脂酸酯]称重。通过在用涡轮机快速搅动的条件下,将相b缓慢添加到相a中来制备乳剂。将相c:肽pep-23溶液[inci:水(水);辛甘醇;肽pep-23]添加到先前的混合物中。利用以下相d成分将ph调节到6.0–6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠])。表6实例11包括2%的肽pep-23(ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2)溶液的凝胶的制备在合适的器皿中,使相a的成分:水[inci:水(水)]、zemeatm[inci:丙二醇]、glucamtme-20保湿剂[inci:甲基葡糖醇聚醚-20]、na2[inci:edta二钠]、[inci:苯氧乙醇]溶解。将相a1:ultrez10聚合物[inci:卡波姆]添加到先前的混合物中并且混合,直至完全分散。将相b:肽pep-23溶液[inci:水(水);辛甘醇;pep-23]添加到先前的混合物中并且混合。将相c:co40[inci:peg-40氢化蓖麻油]、香料[inci:香料(香精)]添加到先前的混合物中并且混合。利用以下相d的成分将ph调节到6.0-6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠]。表7实例12包括2%的肽pep-23(ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2)溶液的乳液的制备在合适的器皿中,使相a1的成分:水[inci:水(水)]、zemeatm[inci:丙二醇]、甘油[inci:甘油]、山梨酸钾[inci:山梨酸钾]和na2[inci:edta二钠]溶解。将相a2成分:ultrez30聚合物[inci:卡波姆]添加在先前的混合物中。一旦分散,就将相a3:黄原胶[inci:黄原胶]引入。然后将混合物在70-75℃下加热。在单独器皿中,将相b成分:meadowfoam籽油[inci:白池花(白芒花)籽油]、kodasil600idd凝胶[inci:异十二烷;乙烯基二甲聚硅氧烷/月桂基二甲聚硅氧烷交联聚合物;二甲聚硅氧烷;月桂基二甲聚硅氧烷]、astro-sil2c350[inci:二甲聚硅氧烷]、schercemoltmcatc酯[inci:椰油酰基己二酸/三羟甲基丙烷共聚物;三羟甲基丙烷]、schercemoltmdis酯[inci:癸二酸二异丙酯]、生育酚乙酸酯[inci:生育酚乙酸酯]和phenoxetoltm[inci:苯氧乙醇]混合,并且将所产生的混合物在70-75℃下加热。通过在用涡轮机快速搅动的条件下,将相b缓慢添加到相a中来制备乳剂。一旦混合物冷却到40℃,就将相c的组分:novemertmec-2聚合物[inci:水(水);丙烯酸钠/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物;氢化聚癸烯、月桂基葡萄糖苷]、sa-sb-300(7%)[inci:二氧化硅;二甲聚硅氧烷]、香料[inci:香料(香精)]和肽pep-23溶液[inci:水(水);辛甘醇;肽pep-23)添加到先前的混合物。用以下相d成分将ph调节到6.0–6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠])。表8实例13包括2%的肽pep-23(ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2)溶液的液体乳剂的制备在合适的器皿中,使相a1的成分:水[inci:水(水)]、zemeatm[inci:丙二醇]、甘油[inci:甘油]、genencaretmosmsba[inci:甜菜碱]、na2[inci:edta二钠]、山梨酸钾[inci:山梨酸钾]溶解。相a2:ultrez10聚合物[inci:卡波姆]添加到先前的混合物中。一旦分散,就将相a3:cpe-k[inci:鲸蜡醇磷酸酯钾]添加。将所得混合物在70-75℃下加热。在另一个器皿中,将相b的组分:hd[inci:异十六烷]、lincolbas[inci:c12-15烷基苯甲酸酯]、gandakc[inci:鲸蜡基醇]、山梨醇t20p[inci:聚山梨酯20]、2-苯氧乙醇[inci:苯氧乙醇]、蔬菜硬脂酸50/50[inci:硬脂酸;棕榈酸]混合并且在70-75℃下加热。在用涡轮机紧密搅动的条件下,在相a上缓慢引入相b。将混合物在40℃下冷却,并且将相c:brbcm56-s[inci:环甲硅脂],肽pep-23溶液[inci:水(水);辛甘醇;肽pep-23]、香料[inci:香料(香精)添加。利用以下相d的成分将ph调节到6.0-6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠]。表9实例14针对在长期应用于白种皮肤类型女性志愿者之后本发明的肽的抗皱效果的评估的体内研究。研究执行28天。包含了年龄在35岁与50岁之间,面部出现皮肤皱纹的三十(30)名白种女性志愿者。受试者在面部的一侧(左或右)上应用实例10中描述的组合物(活性乳膏),以及具有除了本发明的肽之外的相同组合物的安慰剂乳膏。将活性乳膏和安慰剂乳膏应用28天,每天两次(早上和晚上)。受试者充当其自身参考,并且将在时间14天和28天获得的结果与在初始时间获得的结果进行比较。此外,将利用活性乳膏获得的结果与利用安慰剂乳膏获得的结果进行比较。通过以下评估组合物在志愿者的面部的抗皱功效:-皱纹深度:利用3d微形貌成像系统取得志愿者的鱼尾纹区域的图像。在初始时间、产品应用的14天时和28天之后进行皱纹深度测量。结果在表10中示出。表10.产品应用14天和28天之后,皱纹深度减少。相对于初始时间的统计显著性:*使用配对的司徒顿(student's)t测试与初始时间,p<0.05。结果证明,在应用本发明的组合物14天和28天之后,与初始时间相比,存在皱纹深度的统计学上显著的降低。此外,利用活性乳膏的皱纹深度的减少高于安慰剂乳膏。-皱纹体积:利用3d微形貌成像系统取得志愿者的鱼尾纹区域的图像。在初始时间、产品应用的14天时和28天之后进行皱纹体积测量。结果在表11中示出。表11.产品应用14天和28天之后,皱纹体积减少。相对于初始时间的统计显著性:*使用配对的司徒顿t测试与初始时间,p<0.05。结果证明,在产品应用14天和28天之后,与初始时间相比,存在皱纹体积的统计学上显著的增加。此外,利用活性乳膏的皱纹体积的减少高于安慰剂。-皱纹长度:利用3d微形貌成像系统取得志愿者的鱼尾纹区域的图像。在初始时间、产品应用的14天时和28天之后进行皱纹长度测量。结果在表12中示出。表12.产品应用14天和28天之后,皱纹长度减少。相对于初始时间的统计显著性:*使用配对的司徒顿t测试与初始时间,p<0.05。结果证明,在产品应用14天和28天之后,与初始时间相比,存在皱纹长度的统计学上显著的增加。此外,利用活性乳膏的皱纹长度的减少高于安慰剂。-皮肤皱纹临床评价:借助于临床规模,皮肤科医生在初始时间、产品应用的第14天和28天之后评价了皮肤皱纹。结果在表13中示出。表13.产品应用的14天和28天之后示出临床评价的改善的受试者的%.结果证明,与安慰剂乳膏相比,在活性乳膏的组合物的产品应用的28天之后,示出皮肤皱纹的改善的受试者的百分比更高。-自我问卷调查:活性乳膏和安慰剂28天之后,志愿者回答了自我问卷调查,以评价两种产品的功效。结果在表14中示出。表14.产品应用28天之后对皱纹相关问题的积极反应的百分比.根据志愿者的回答,结果证明,与安慰剂相比,在28天后,活性乳膏示出了更高的改善。实例15包括肽pep-22(ac-l-arg-l-arg-d-gln-l-met-l-glu-l-glu)的凝胶乳膏的制备.在合适的器皿中,使相a的成分:水[inci:水(水)]、zemeatm[inci:丙二醇]、[inci:苯氧乙醇]、na2[inci:edta二钠]和山梨酸钾颗粒[山梨酸钾]分散。将相a1成分:ultrez21聚合物[inci:丙烯酸酯/c10/30烷醇丙烯酸酯交联聚合物]在搅动下添加在先前的混合物中。一旦分散,就将相a2:黄原胶[inci:黄原胶]引入到先前的混合物中并且搅动,直至完全分散。在单独器皿中,将相b成分:schercemoltm1818酯[inci:isoste芳基异硬脂酸酯]称重。通过在用涡轮机快速搅动下,将相b缓慢添加到相a上来制备乳剂。将相c:肽pep-22肽溶液[inci:水(水);辛甘醇;肽pep-22]添加到先前的混合物中。利用以下相d成分将ph调节到6.0–6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠])。表15实例16包括2%pep-23(ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2)和2%肽溶液的乳液的制备在合适的器皿中,使相a1的成分:水[inci:水(水)],zemeatm[inci:propanediol]、甘油[inci:甘油]、山梨酸钾[inci:山梨酸钾]和na2[inci:edta二钠]溶解。将相a2成分:ultrez30聚合物[inci:卡波姆]添加在先前的混合物中。一旦分散,就将相a3:黄原胶[inci:黄原胶]引入。然后将混合物在70-75℃下加热。在单独器皿中,将相b成分:meadowfoam籽油[inci:白池花(白芒花)籽油]、kodasil600idd凝胶[inci:异十二烷;乙烯基二甲聚硅氧烷/月桂基二甲聚硅氧烷交联聚合物;二甲聚硅氧烷;月桂基二甲聚硅氧烷]、astro-sil2c350[inci:二甲聚硅氧烷]、schercemoltmcatc酯[inci:椰油酰基己二酸/三羟甲基丙烷共聚物;三羟甲基丙烷]、schercemoltmdis酯[inci:癸二酸二异丙酯]、生育酚乙酸酯[inci:生育酚乙酸酯]和phenoxetoltm[inci:苯氧乙醇]混合,并且将所产生的混合物在70-75℃下加热。通过在用涡轮机快速搅动的条件下,将相b缓慢添加到相a上来制备乳剂。一旦混合物冷却到40℃,就将相c:novemertmec-2聚合物[inci:水(水);丙烯酸钠/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物;氢化聚癸烯、月桂基葡萄糖苷]、sa-sb-300(7%)[inci:二氧化硅;二甲聚硅氧烷]、香料[inci:香料(香精)]、肽[inci:水(水);乙酰基六肽-8;辛甘醇]和pep-23肽溶液[inci:水(水);辛甘醇;pep-23肽])添加到先前的混合物。用以下相d成分将ph调节到6.0–6.5:氢氧化钠20%w/w[inci:水(水);氢氧化钠])。表16实例17通过免疫荧光在人骨骼肌细胞中诱导的肌肉质量丢失的作用的体外减轻.通过免疫荧光测定评价通过本发明的肽进行的肌肉质量丢失校正。此研究的目的是研究肽候选物在用人肌肉骨骼细胞(hskmc)中的tnf-α治疗后减轻肌肉质量丢失的能力,即逆转tnf-α诱导的不良反应的能力(肌肉衰老的模型)。肌球蛋白重链(mhyc)用作分化肌管的允许测量其直径的形态标志物,并且这可用于确定质量丢失的程度。肿瘤坏死因子α(tnf-α)在文献中已被描述为肌肉质量丢失诱导子。在骨骼肌细胞生长培养基(promocell公司)中,以1.5×104个细胞/孔的密度将hskmc(tebu-bio公司)接种在96孔板中。温育24小时后,用骨骼肌细胞分化培养基(promocell公司)替换所述培养基,并且将细胞分化,持续6天。在此之后,通过添加具有20ng/mltnfα(西格玛公司)的新鲜分化培养基诱导肌肉细胞质量丢失。将未经tnfα处理的细胞用作基础对照(bc)。在质量丢失诱导24小时之后,在孔板中的一些孔板中用包括0.01mg/ml的本发明的肽的新鲜分化培养基替换所述培养基。未经肽处理的经tnfα处理的细胞用作质量丢失对照(bc+tnf),并且未经本发明的肽或tnfα处理的细胞均用作基础质量丢失对照(bc)。24小时后重新进行处理。第二次处理之后的24小时之后,确定免疫荧光。用4%的多聚甲醛(西格玛公司)将细胞固定15分钟,用1%的tritonx-100(西格玛公司)渗透15分钟,并且然后用5%的牛血清白蛋白(西格玛公司)阻断。接下来,添加第一抗体抗-mhyc小鼠(1:100,体外),并且在4℃下温育过夜。在此之后,添加第二抗体alexafluor488山羊抗小鼠igg(1:250,生命技术公司),并且温育1小时。最后,通过operetta(珀金埃尔默公司(perkinelmer))对mhyc染色进行成像来确定肌管直径。利用harmony(珀金埃尔默公司)软件通过使用20μm的质量丢失阈值根据肌管的直径对肌管进行分类,来自动计算质量丢失的百分比。肌肉质量丢失相对于基础对照的未经处理的细胞的%的结果示于图4和表17中。将结果归一化为质量丢失对照(bc+tnf)。丢失%基础控制(bc)+tnf-α100.0基础控制(bc)68.3pep-2276.2pep-2371.9表17结果证明,与经tnf-α处理的基础对照相比,本发明的肽pep-22和pep-23减轻了质量丢失。实例18pep-22和pep-23在人皮下前脂肪细胞中的脂质聚积中的体外作用.皮肤会经历脂肪组织的丢失,导致面部体积的非美学上的减少与衰老。脂肪组织的此丢失主要是由脂肪细胞衰老引起的,即,当脂肪细胞的细胞不再能够分化时,从而导致正常脂质聚积减少。另外,老的衰老脂肪细胞表达诱导年轻的脂肪细胞衰老的与衰老相关联的分泌表型(sasp)。在年轻的和老的脂肪细胞的共培养中脂质聚积的测量可间接评价sasp的抑制。一池老的脂肪细胞具有更多数量的衰老细胞。当与年轻细胞共培养时,观察到由于sasp从老的到年轻的脂肪细胞的衰老诱导作用,脂质聚积低于理论上预期的水平。因此,能够增加脂质聚积的化合物可以用作用于预防由脂肪细胞的衰老而引起的面部体积丢失的良好方法。通过本发明的肽对脂质聚积的诱导通过用测定试剂进行的脂质荧光染色来评价。此研究的目的是研究肽候选物诱导人皮下脂肪细胞中的脂质聚积,并且因此预防脂肪细胞衰老的能力。在人前脂肪细胞生长培养基(西格玛公司)中,将人皮下前脂肪细胞(26岁和60岁供体,细胞应用)的细胞以每个年龄4×103个细胞/孔的密度在96孔板中共培养。以8×103个细胞/孔的密度对每个年龄的单培养物接种,作为年龄脂质聚积对照。温育24小时之后,通过将培养基改变为新鲜的人前脂肪细胞分化培养基(promocell公司)来诱导前脂肪细胞分化为脂肪细胞。同时,用0.01mg/ml的本发明的肽对共培养的细胞进行处理。将未经处理的共培养的细胞用作基础对照,并且将单培养的年轻的和老的细胞用作年龄脂质聚积对照。处理后和分化的第12天之后,按照制造商的说明用检测试剂(龙沙公司(lonza))对细胞染色。简言之,用磷酸盐缓冲盐水(西格玛公司)对板进行洗涤,并且然后添加试剂和hoechst33342(生命技术公司),并且在37℃下温育15分钟。最后,通过operetta(珀金埃尔默公司)测量荧光强度和核数量。通过细胞核对荧光进行归一化,并且相对于共培养的基础对照呈现结果。脂质含量相对于未经处理的细胞(基础对照)的百分比的结果示出在图5和表18中。缩写:%la=脂质聚积的百分比;cc=共培养物对照;yc=年轻对照;oc=老的对照%layc150.5oc85.29cc100.0pep-22133.9pep-23159.9表18结果证明,与未经肽处理的基础对照(共培养,cc)相比,本发明的肽pep-22和pep-23增加了脂肪细胞中的脂质聚积。经pep-22和pep-23处理的细胞中的脂质聚积的百分比与年轻细胞相似。在衰老过程期间,脂肪细胞中的脂质聚积由于衰老而减少。本发明的肽预防脂肪细胞的细胞衰老,因为其增加了共培养的hpad细胞中的脂质聚积。实例19针对在长期应用于白种皮肤类型女性志愿者之后本发明的肽pep-23的抗皱效果的评估的体内研究。研究执行28天。研究中包含了年龄介于35岁与60岁之间的,在面部显示出皮肤皱纹的四十一个(41)白种女性志愿者。受试者在面部的一侧(左或右)上应用实例10中描述的组合物(活性乳膏),并且在面部的另一侧上应用具有除了本发明的肽之外的相同组合物的安慰剂乳膏。将活性乳膏和安慰剂乳膏应用28天,每天两次(早上和晚上)。受试者充当其自身参考,并且将在时间5天、14天和28天获得的结果与在初始时间获得的结果进行比较。此外,将利用活性乳膏获得的结果与利用安慰剂乳膏获得的结果进行比较。通过分析利用primos3d微形貌成像系统提取的志愿者鱼尾纹区域的图像来评估皮肤各向同性。各向同性是确定皮肤的胶原蛋白纤维如何结构化和朝向的决定因素。高水平的各向同性对应于沿不同方向均匀定向的胶原蛋白纤维,并且是年轻皮肤的特性。低水平的各向同性(即各向异性)是衰老皮肤的特性。因此,期望的是增加皮肤各向同性的水平以提供更年轻的外观。对在产品应用的第5天、第14天时和第28天之后利用primos3d微形貌成像系统提取的图像进行分析,以测量皮肤各向同性。结果在表19中示出。表19.产品应用5天、14天和28天之后,皮肤各向同性增加。结果证明,在应用活性乳膏5天、14天和28天之后,与初始时间(即在第1天开始时)相比,皮肤的各向同性有所增加。此外,利用活性乳膏和安慰剂乳膏进行的皮肤各向同性的增加更高。实例20针对在长期应用于白种皮肤类型女性志愿者之后pep-23肽对志愿者的面部体积的影响的评估的体内研究.在衰老过程期间中,存在面部体积减少以及皮肤下垂出现增加的自然过程。为了评估pep-23对面部体积的影响,执行了28天的研究,并且评价了产品在年龄介于35岁与45岁之间的十九(19)位白种女性志愿者中的功效。受试者在面部的一侧(左或右)上应用实例10中描述的组合物(活性乳膏),并且在另一半面部上应用具有除了本发明的肽之外的相同组合物的安慰剂乳膏。将活性乳膏和安慰剂乳膏应用28天,每天两次(早上和晚上)。受试者充当其自身参考,并且将在14天和28天时获得的结果与在初始时间(第1天开始)获得的结果进行比较。此外,将利用活性乳膏获得的结果与利用安慰剂乳膏获得的结果进行比较。在利用3d装置获取整个面部的面部形貌之后,评估志愿者面部体积的增加。使用专用软件分析脸颊区域中的体积。对在产品应用第5天、第14天时和28天之后的测量进行分析,以获得脸颊区域的脸部体积。结果在表20中示出。表20.产品应用14天和28天之后,面部体积减少。结果证明,在应用本发明的组合物5天、14天和28天之后,与初始时间相比,脸颊区域的面部体积增加。此外,利用活性乳膏的增加比利用安慰剂更高。本发明的各个方面和实施例由以下编号的条款定义:1.一种式(i)化合物:r1-wm-xn-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-yp-zq-r2(i),其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,其中:aa1为arg、lys或无氨基酸;aa2为arg或lys;aa3为gln、glu、asn或asp;aa4为met或leu;aa5为glu、asp或gln;aa6为glu、asp、gln或无氨基酸;aa1与aa6不同;w、x、y和z各自独立地为任何氨基酸;m、n、p和q各自独立地为0或1;m+n+p+q小于或等于2;r1选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和r5-co-,其中r5选自由以下组成的组:h、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基;r2选自由-nr3r4、-or3、-sr3组成的组,其中r3和r4独立地选自由以下组成的组:h、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基;并且r1和r2不是氨基酸。2.根据条款1所述的化合物,其中所述化合物不是arg-arg-glu-leu-glu-glu-leu。3.根据条款1或条款2所述的化合物,其中aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的每一个为l氨基酸。4.根据条款1到3中任一项所述的化合物,其中aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的至少一个为d氨基酸。5.根据条款4所述的化合物,其中aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。6.根据条款5所述的化合物,其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸。7.根据条款6所述的化合物,其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且aa1到aa6的其余部分为l氨基酸,并且优选地aa4为d氨基酸,并且aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。8.根据条款7所述的化合物,其中所述化合物具有式:r1-wm-xn-l-arg-l-arg-d-gln-l-met-l-glu-l-glu-yp-zq-r2(ii);r1-wm-xn-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-yp-zq-r2(iii);或r1-wm-xn-l-arg-l-arg-d-gln-d-met-l-glu-l-glu-yp-zq-r2(iv)。9.根据前述条款中任一项所述的化合物,其中r1选自由h和r5-co-组成的组,其中r5选自由c1-c18烷基、c2-c24烯基、c3-c24环烷基组成的组;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。10.根据条款1所述的化合物,其中所述化合物为:ac-l-arg-l-arg-l-gln-l-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-21);ac-arg-l-arg-d-gln-l-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-22);ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-23);或ac-l-arg-l-arg-d-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-24)。11.一种根据条款1到10中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐与肉毒菌毒素和/或序列为ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2的肽的组合。12.一种组合物,其包括化妆品上有效量的根据条款1到10中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或根据条款11所述的组合以及至少一种化妆品上可接受的赋形剂或佐剂。13.根据条款1到10中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的用途,其用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理。14.根据条款13所述的用途,其中所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理为:治疗和/或预防皮肤衰老;减少和/或预防皮肤皱纹;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;提高或维护皮肤紧致度;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或减少和/或预防面部不对称。15.一种对受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理的方法,所述方法包括向所述受试者施用化妆品上有效量的根据条款1到10中任一项所述的化合物、根据条款11所述的组合或根据条款12所述的组合物。16.根据条款1或条款2所述的化合物,其中aa1为arg和/或aa2为arg。17.根据条款1、2或16中任一项所述的化合物,其中aa3为gln或asp。18.根据条款1、2、16或17中任一项所述的化合物,其中aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的每一个为l氨基酸。19.根据条款1、2、16或17中任一项所述的化合物,其中aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的至少一个为d氨基酸。20.根据条款19所述的化合物,其中aa1、aa2、aa3、aa4、aa5和aa6中的1个、2个或3个为d氨基酸,并且aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。21.根据条款20所述的化合物,其中aa3、aa4和aa5中的1个、2个或3个为d氨基酸。22.根据条款21所述的化合物,其中aa3、aa4和aa5中的1个或2个为d氨基酸,并且aa1到aa6的其余部分为l氨基酸,并且优选地aa4为d氨基酸,并且aa1到aa6的其余部分为l氨基酸。23.根据条款22所述的化合物,其中所述化合物具有式:r1-wm-xn-l-arg-l-arg-d-gln-l-met-l-glu-l-glu-yp-zq-r2(ii);r1-wm-xn-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-yp-zq-r2(iii);或r1-wm-xn-l-arg-l-arg-d-gln-d-met-l-glu-l-glu-yp-zq-r2(iv)。24.根据条款1、2或16到23中任一项所述的化合物,其中r1选自由h和r5-co-组成的组,其中r5选自由c1-c18烷基、c2-c24烯基、c3-c24环烷基组成的组;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。25.根据条款24所述的化合物,其中r1选自由以下组成的组:h、乙酰基、或棕榈酰基、月桂酰基或肉豆蔻基;并且r2为-nr3r4或-or3,其中r3和r4独立地选自由h和c1-c16烷基组成的组。26.根据条款25所述的化合物,其中r1选自由h、乙酰基或棕榈酰基组成的组;并且r2为-nh2或-oh,其中r3为h,r4为h,并且优选地r1为乙酰基,r2为nh2。27.根据条款1所述的化合物,其中所述化合物为:ac-l-arg-l-arg-l-gln-l-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-21);ac-arg-l-arg-d-gln-l-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-22);ac-l-arg-l-arg-l-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-23);或ac-l-arg-l-arg-d-gln-d-met-l-glu-l-glu-nh2(pep-24)。28.一种根据条款1、2或16到27中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐与肉毒菌毒素和/或序列为ac-glu-glu-met-gln-arg-arg-nh2的肽的组合。29.一种组合物,其包括化妆品上有效量的根据条款1、2或16到27中任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐,或根据权利要求28的组合以及至少一种化妆品上可接受的赋形剂或佐剂。30.根据条款1、2或16到27中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或化妆品上可接受的盐的用途,其用于对皮肤、毛发、指甲和/或粘膜进行化妆品上、非治疗性处理和/或护理。31.根据条款30所述的用途,其中所述化妆品上、非治疗性处理和/或护理为:治疗和/或预防皮肤衰老;减少和/或预防皮肤皱纹;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;提高或维护皮肤紧致度;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或减少和/或预防面部不对称。32.一种化妆品上、非治疗性处理和/或护理受试者的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的方法,所述方法包括向所述受试者施用化妆品上有效量的根据条款1、2或16到27中任一项所述的化合物、根据条款28所述的组合或根据条款29所述的组合物。33.根据条款15或条款32所述的方法,其中所述非治疗性化妆品处理和/或护理为:治疗和/或预防皮肤衰老;减少和/或预防皮肤皱纹;刺激胶原蛋白合成和/或预防胶原蛋白丢失;提高或维护皮肤紧致度;治疗和/或预防皮肤下垂出现;和/或减少和/或预防面部不对称。当前第1页12
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