制备5-溴-1,3-二氯-2-氟苯的方法与流程

本发明涉及一种制备式i的5-溴-1,3-二氯-2-氟苯的方法，

其包括重氮化和还原式ii的6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺：

式ii的6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺通过溴化式iii的2,4-二氯-3-氟苯胺获得，

式iii的2,4-二氯-3-氟苯胺通过还原式iv的1,3-二氯-2-氟-4-硝基苯获得，

式i化合物是制备式v活性化合物的有价值的中间体，

其中：

x为ch、o或s；

u为ch或n；

g¹、g²各自为cr³，或一起形成硫原子；其中：

r³各自独立地为h、卤素、cn、n3、no2、scn、sf5、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化和/或被一个或多个相同或不同的r⁸取代，

si(r¹²)3、or⁹、s(o)nr⁹、nr^10ar^10b，

未被取代或被r¹¹部分或完全取代的苯基，和包含1、2、3或4个杂原子n、o和/或s作为环成员的3-10元饱和、部分或完全不饱和杂单环或杂双环，该环未被取代或被一个或多个相同或不同的r¹¹取代，优选为未取代或取代的het；

n为0、1或2；

或者与相邻碳原子键合的两个r³可形成5或6元饱和、部分或完全不饱和碳环，或二氢呋喃，

或者在位置g¹键合至碳原子的r³形成与基团a2中的链*-q-z-的键；

a为基团a¹、a²、a³或a⁴；其中：

a¹为c(＝w)y；

w为o或s；

y为n(r⁵)r⁶或or⁹；

a²为

其中#表示基团a的键，％表示与g¹的键；

q-z为％–ch2-o-*、‘％-ch2-s(o)n-*或％–c(＝o)-o-*；其中％标记q与苯基的键，*标记z与氮杂环丁烷的键；且

r^a4为h或c(＝o)r^4a，其中：

r^4a为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基、c1-c4烷基羰基，这些脂族基团未被取代或被一个或多个基团r⁴¹取代；

c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基，其中环状基团未被取代或被一个或多个r⁴²取代；

c(＝o)n(r⁴³)r⁴⁴、n(r⁴³)r⁴⁵、ch＝nor⁴⁶；

苯基、杂环或杂芳基het，这些环未被取代或被r^a部分或完全取代；

r⁴¹独立地为oh、cn、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、s(o)n-c1-c6烷基、s(o)n-c1-c6卤代烷基、c(＝o)n(r⁴³)r⁴⁴，

c3-c6环烷基或c3-c6卤代环烷基，这些环未被取代或被一个或多个r⁴¹¹取代；或

苯基、杂环或杂芳基het，这些环未被取代或被r^a部分或完全取代；

r⁴¹¹独立地为oh、cn、c1-c2烷基或c1-c2卤代烷基；

r⁴³为h或c1-c6烷基；

r⁴⁴为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基或c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c3-c6环烷基甲基或c3-c6卤代环烷基甲基，这些环未被取代或被氰基取代；

r⁴⁵为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c4链烯基、c2-c4炔基、ch2-cn、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c3-c6环烷基甲基、c3-c6卤代环烷基甲基、苯基和杂芳基het，其中芳环未被取代或被r^a部分或完全取代；

r⁴²为c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基或如对r⁴¹所定义的基团；

r⁴⁶独立地为h、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基；

r^a独立选自卤素、cn、no2、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c2-c4链烯基、c2-c4卤代链烯基、c2-c4炔基、c2-c4卤代炔基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、s(o)n-c1-c4烷基、s(o)n-c1-c4卤代烷基、c1-c4烷基羰基、c1-c4卤代烷基羰基、c(＝o)n(r⁴³)r⁴⁴；或

存在于饱和或部分饱和环的相同碳原子上的两个r^a可以一起形成＝o或＝s；或

存在于杂环的相同s或so环成员上的两个r^a可以一起形成基团＝n(c1-c6烷基)、＝no(c1-c6烷基)、＝nn(h)(c1-c6烷基)或＝nn(c1-c6烷基)2；

a³为ch2-nr⁵c(＝w)r⁶；

a⁴为氰基；

r⁵独立地选自对r²所述的含义；

r⁶为h、cn、c1-c10烷基、c3-c8环烷基、c2-c10链烯基、c2-c10炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化和/或被一个或多个相同或不同的r⁸取代；

或s(o)nr⁹或c(＝o)r⁸；

3-8元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环可包含1、2、3或4个杂原子o、s、n、c＝o和/或c＝s作为环成员，该杂环未被取代或被相同或不同的如下基团取代：卤素、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基，这些基团未被取代或被相同或不同的r⁸部分或完全取代，或者可被r¹¹部分或完全取代的苯基；

或r⁵和r⁶与它们所键合的氮原子一起形成3-8元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环可包含1、2、3或4个杂原子o、s、n、c＝o和/或c＝s作为环成员，该杂环未被取代或被相同或不同的如下基团部分或完全取代：卤素、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基，这些基团未被取代或被相同或不同的r⁸部分或完全取代，或者可被r¹¹部分或完全取代的苯基；

或r⁵和r⁶一起形成基团＝c(r⁸)2、＝s(o)m(r⁹)2、＝nr^10a或＝nor⁹；

r^7a、r^7b各自独立地为h、卤素、cn、c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c2-c6链烯基或c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化和/或被相同或不同的r⁸取代；

r⁸各自独立地为cn、n3、no2、scn、sf5、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基，其中碳链可被一个或多个r¹³取代；

si(r¹²)3、or⁹、oso2r⁹、s(o)nr⁹、n(r^10a)r^10b、c(＝o)n(r^10a)r^10b、c(＝s)n(r^10a)r^10b、c(＝o)or⁹、ch＝nor⁹，

苯基，其未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代，或

包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3、4、5、6或7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代，或

存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个r⁸一起形成基团＝o、＝c(r¹³)2、＝s、＝s(o)m(r¹⁵)2、＝s(o)mr¹⁵n(r^14a)r^14b、＝nr^10a、＝nor⁹或＝nn(r^10a)r^10b；或

两个基团r⁸与它们所键合的烷基、链烯基、炔基或环烷基的碳原子一起形成3、4、5、6、7或8元饱和或部分不饱和碳环或杂环，该杂环包含1、2、3或4个杂原子n、o和/或s作为环成员，并且该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；且

作为环烷基环上的取代基的r⁸可另外为c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基和c2-c6卤代炔基，这些基团未被取代或被相同或不同的r¹³部分或完全取代；且

基团c(＝o)r⁸和＝c(r⁸)2中的r⁸可另外为h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基或c2-c6卤代炔基，这些基团未被取代或被相同或不同的r¹³部分或完全取代；

r⁹各自独立地为h、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c4烷基-、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基或c2-c6卤代炔基，这些基团未被取代或被相同或不同的r¹³部分或完全取代，或

c1-c6烷基-c(＝o)or¹⁵、c1-c6烷基-c(＝o)n(r^14a)r^14b、c1-c6烷基-c(＝s)n(r^14a)r^14b、c1-c6烷基-c(＝nr¹⁴)n(r^14a)r^14b、si(r¹²)3、s(o)nr¹⁵、s(o)nn(r^14a)r^14b、n(r^10a)r^10b、n＝c(r¹³)2、c(＝o)r¹³、c(＝o)n(r^14a)r^14b、c(＝s)n(r^14a)r^14b、c(＝o)or¹⁵，或

苯基，其未被取代或被r¹⁶部分或完全取代；和

包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3-7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；和

基团s(o)nr⁹和oso2r⁹中的r⁹可另外为c1-c6烷氧基或c1-c6卤代烷氧基；

r^10a、r^10b各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基，这些基团未被取代或被相同或不同的r¹³部分或完全取代；c1-c6烷基-c(＝o)or¹⁵、c1-c6烷基-c(＝o)n(r^14a)r^14b、c1-c6烷基-c(＝s)n(r^14a)r^14b、c1-c6烷基-c(＝nr¹⁴)n(r^14a)r^14b、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、s(o)nr¹⁵、s(o)nn(r^14a)r^14b、c(＝o)r¹³、c(＝o)or¹⁵、c(＝o)n(r^14a)r^14b、c(＝s)r¹³、c(＝s)sr¹⁵、c(＝s)n(r^14a)r^14b、c(＝nr¹⁴)r¹³；

苯基，其未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；和

包含1、2、3或4个杂原子n，o，和/或s作为环成员的3、4、5、6或7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代，优选未取代或取代的het；或

r^10a和r^10b与它们所键合的氮原子一起形成可另外包含一个或两个杂原子n、o和/或s作为环成员的3-8元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的如下基团部分或完全取代：卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基，可被r¹⁶部分或完全取代的苯基，和包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3、4、5、6或7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；或

r^10a和r^10b一起形成基团c(r¹³)2、＝s(o)m(r¹⁵)2、＝s(o)mr¹⁵n(r^14a)r^14b、＝nr¹⁴或＝nor¹⁵；

r¹¹为卤素、cn、n3、no2、scn、sf5、c1-c10烷基、c3-c8环烷基、c2-c10链烯基、c2-c10炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化和/或可被相同或不同的r⁸取代，或

or⁹、nr^10ar^10b、s(o)nr⁹、si(r¹²)3；

苯基，其未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；和

包含1、2、3或4个杂原子n、o和/或s作为环成员的3-7元饱和、部分或完全不饱和的芳族杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；或

存在于不饱和或部分不饱和杂环的相同环碳原子上的两个r¹¹可一起形成基团＝o、＝c(r¹³)2、＝s、＝s(o)m(r¹⁵)2、＝s(o)mr¹⁵n(r^14a)r^14b、＝nr¹⁴、＝nor¹⁵或＝nn(r^14a)r^14b；

或者键合在相邻环原子上的两个r¹¹与它们所键合的环原子一起形成饱和3-9元环，该环可包含1或2个杂原子o、s、n和/或nr¹⁴，和/或1或2个基团c＝o、c＝s、c＝nr¹⁴作为环成员，且该环未被取代或被相同或不同的如下基团部分或完全取代：卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基，可被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代的苯基，包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3-7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；

r¹²各自独立地为c1-c4烷基和苯基，其未被取代或被相同或不同的c1-c4烷基部分或完全取代；

r¹³各自独立地为cn、no2、oh、sh、scn、sf5、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、son-c1-c6烷基、son-c1-c6卤代烷基、si(r¹²)3、-c(＝o)n(r^14a)r^14b，

c3-c8环烷基，其未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个相同或不同的如下基团取代：c1-c4烷基、c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基和/或氧代；苯基、苄基、苯氧基，其中苯基结构部分可被一个或多个相同或不同的r¹⁶取代；和包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3-7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；或

存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个r¹³可一起为＝o、＝ch(c1-c4烷基)、＝c(c1-c4烷基)c1-c4烷基、＝n(c1-c6烷基)或＝no(c1-c6烷基)；和

作为环烷基环的取代基的r¹³可另外为c1-c6烷基、c2-c6链烯基或c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个cn、c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基和氧代取代；和

基团＝c(r¹³)2、n＝c(r¹³)2、c(＝o)r¹³、c(＝s)r¹³和c(＝nr¹⁴)r¹³中的r¹³可另外为h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6链烯基或c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个cn、c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基和氧代取代；

r¹⁴各自独立地为h、cn、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、son-c1-c6烷基、son-c1-c6卤代烷基、si(r¹²)3；

c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个如下基团取代：cn、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、son-c1-c4烷基、未被取代或被1或2个卤素和cn取代的c3-c6环烷基；

和氧代；

c3-c8环烷基，其未被取代或被部分或完全卤化或被1或2个c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、son-c1-c6烷基、c3-c4环烷基、c3-c4环烷基-c1-c4烷基-取代，这些基团未被取代或被1或2个选自卤素和cn的取代基取代；

苯基、苄基、吡啶基、苯氧基，这些环结构部分未被取代或被一个或多个相同或不同的卤素、cn、no2、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c2-c4链烯基、c2-c4卤代链烯基、c2-c4炔基、c2-c4卤代炔基、c3-c6环烷基、c3-c6卤代环烷基和c1-c6烷氧基羰基取代；和包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3、4、5或6元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代；

r^14a和r^14b各自独立地具有对r¹⁴给出的含义之一；或

r^14a和r^14b与它们所键合的氮原子一起形成3-7元饱和、部分或完全不饱和杂环，其中该环可另外包含1或2个杂原子n、o和/或s作为环成员，该环未被取代或被相同或不同的卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基部分或完全取代；或

r^14a和r¹⁴或r^14b和r¹⁴与它们在基团c(＝nr¹⁴)n(r^14a)r^14b中所键合的氮原子一起形成3-7元部分或完全不饱和杂环，其中该环可另外包含1或2个杂原子n、o和/或s作为环成员，该环未被取代或被相同或不同的卤素、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基部分或完全取代；

r¹⁵各自独立地为h、cn、si(r¹²)3，

c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个基团c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、son-c1-c6烷基或氧代取代；

c3-c8环烷基，其未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个基团c1-c4烷基、c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、son-c1-c6烷基或氧代取代；

苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，这些环未被取代、被部分或完全卤化或被1、2或3个取代基c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或(c1-c6烷氧基)羰基取代；

r¹⁶各自独立为卤素、no2、cn、oh、sh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、son-c1-c6烷基、son-c1-c6卤代烷基、c1-c4烷基羰基、c1-c4卤代烷基羰基、c1-c4烷氧基羰基、c1-c4卤代烷氧基羰基、氨基羰基、c1-c4烷基氨基羰基、二(c1-c4烷基)氨基羰基、si(r¹²)3；

c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基，这些基团未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个基团cn、c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基或氧代取代；

c3-c8环烷基，其未被取代、被部分或完全卤化或被1或2个基团cn、c1-c4烷基、c3-c4环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基或氧代取代；

苯基、苄基、吡啶基和苯氧基，这些环未被取代、被部分或完全卤化或被1、2或3个取代基c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基或(c1-c6烷氧基)羰基取代；或

存在于不饱和或部分不饱和环的相同原子上的两个r¹⁶一起可为＝o、＝s、＝n(c1-c6烷基)、＝no-c1-c6烷基、＝ch(c1-c4烷基)或＝c(c1-c4烷基)2；或

两个相邻碳原子上的两个r¹⁶与它们所键合的碳原子一起形成4-8元饱和、部分或完全不饱和环，其中该环可包含1或2个杂原子n、o和/或s作为环成员，该环未被取代或被相同或不同的卤素、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基或c1-c4卤代烷氧基部分或完全取代；

m各自独立地为0或1。

由wo2013/026929、wo2012/163959、wo2012/007426、wo2011/067272、wo2010/149506、wo2010/020522、wo2009/080250、wo2016/102482和ep-a-1731512已知化合物v具有杀虫活性。

cn103664511公开了从3,5-二氯-4-氟苯胺vi出发，通过氟sandmeyer反应制备化合物i的方法。然而，上述方法的化合物vi是通过二氯氟苯在非选择性硝化反应中的硝化反应形成的，其产率低，得到硝基异构体的混合物。在分离和拆分所需异构体并还原硝基后，可获得苯胺化合物vi。

wo2016/058895公开了用氨基镁碱将1-溴-4-氟苯脱质子化并与卤化剂反应得到化合物i。然而，所用的碱涉及锂盐，其在大规模生产中是昂贵的。所述催化剂包括六甲基磷酸三酰胺，其是高度致癌的。在所提供的方案中描述的氯化反应的选择性至多为12:1，并且需要通过硅胶色谱法的纯化措施。这种纯化难以大规模进行。因此，该方法不适于工业规模的生产。

本发明的目标任务是提供一种经济的、工业上可应用的用于合成5-溴-1,3-二氯-2-氟苯的制备方法。因此，发现了上述方法。

在本发明的方法中，将5-溴-1,3-二氯-2-氟苯，6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺在酸性条件下重氮化成式iia的盐，其中x^-为所述酸的抗衡阴离子，优选氯阴离子，然后将该盐还原成5-溴-1,3-二氯-2-氟苯：

重氮化通常在-20℃至+20℃，优选-10℃至+10℃的温度下，在惰性溶剂中，在碱金属和碱土金属亚硝酸或有机亚硝酸酯，例如亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸仲丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯和酸，优选hcl的存在下进行[参见organicsyntheses，31，96-101；1951]。

合适的溶剂为水，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，此外还有二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)和二甲基乙酰胺(dma)，优选水和甲醇或乙醇，特别优选水。还可使用上述溶剂的混合物。

合适的酸和酸性催化剂通常为无机酸，例如氢氟酸(hf)、盐酸(hcl)、氢溴酸(hbr)、硫酸(h2so4)、四氟硼酸(hbf4)和高氯酸(hclo4)。所述酸通常以化学计量量使用；然而，它们也可以以等摩尔量、过量或如果合适的话，作为溶剂使用。

所述碱金属或碱土金属亚硝酸盐优选为nano2、kno2或ca(no2)2。所述有机亚硝酸酯优选为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸正丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸仲丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯。

原料通常以等摩尔量彼此反应。就产率而言，使用基于ii为过量的碱金属或碱土金属亚硝酸盐或有机亚硝酸酯是有利的。

iia还原为i通常在+20℃至+100℃，优选50-95℃的温度下，在惰性溶剂中，在还原剂存在下进行[参见tetrahedronletters，41(29)，5567-5569；2000]。

合适的溶剂为醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，此外还有dmso、dmf和dma，和水；优选dmf和水。还可使用上述溶剂的混合物。

合适的还原剂为诸如连二磷酸或硫酸铁(ii)的化合物。

还原剂通常以化学计量量使用；然而，它们也可过量使用，或者如果合适的话，作为溶剂使用。

原料通常以等摩尔量彼此反应。就产率而言，使用基于iia为过量的还原剂可能是有利的。

式ii的6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺通过溴化式iii的2,4-二氯-3-氟苯胺而获得：

合适的反应条件描述于文献中(参见us2010/196321)。合适的溴化剂为溴、n-溴代琥珀酰亚胺(“nbs”)、二甲基二溴乙内酰脲(dbdmh)、二溴异氰脲酸(dbi)、三溴化苯基三甲铵、溴化铜(ii)。溴化剂优选选自溴、dbdmh和nbs。任选地，在反应中可以使用酸，例如布朗斯台德酸，例如乙酸、hbr、hcl、h2so4、具有不同so3^-含量的发烟硫酸、甲苯磺酸(tsoh)、甲磺酸；或路易斯酸，例如alcl3、albr3、alcf3、fe粉、fecl3和febr3。合适的溶剂为卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；或醚，例如四氢呋喃(thf)、乙醚、叔丁基甲基醚(tbme)、1,4-二噁烷；或醇，例如甲醇、乙醇等；或乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸，此外还有二甲亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮nmp、二甲基吡咯烷二酮dmi和二甲基乙酰胺(dma)、乙腈(an)或水，或其混合物。

该转化通常在0℃至+110℃，优选10℃至+50℃的温度下，在惰性溶剂中，在过氧化氢存在下进行[参见cn103224452]。

合适的溶剂为水，脂族烃如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和氯苯，醚如乙醚、二异丙醚、tbme、二噁烷、苯甲醚和thf，腈如乙腈和丙腈，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，此外还有dmso、dmf、乙酸和dma，优选水和乙酸。还可使用上述溶剂的混合物。

合适的酸和酸性催化剂通常为有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、tsoh、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸(tfa)。所述酸通常以催化量使用；然而，它们也可以以等摩尔量、过量使用，或者如果合适的话，作为溶剂使用。

原料通常以等摩尔量彼此反应。

式iii的2,4-二氯-3-氟苯胺通过还原式iv的1,3-二氯-2-氟-4-硝基苯获得：

该转化通常在0℃至+120℃，优选10-70℃，更优选10-40℃的温度下，在惰性溶剂中在氢气和催化剂存在下进行[参见topicsincatalysis，55(7-10)，505-511；2012]。

合适的溶剂为水，脂族烃如戊烷、己烷、环己烷、环庚烷和石油醚，芳族烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯、均三甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和氯苯、二氯苯、三氟甲苯，醚如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、苯甲醚和thf、甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚，酯如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯等，腈如乙腈和丙腈，酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙酮和叔丁基甲基酮、甲基异丙基酮、苯乙酮，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，此外还有dmso、环丁砜、dmf、二乙基甲酰胺、nmp、dmi、dmpu和dma，优选水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或甲苯。还可使用上述溶剂的混合物。

合适的碱通常为无机化合物，例如碱金属和碱土金属氢氧化物如lioh、naoh、koh和ca(oh)2，碱金属和碱土金属氧化物如li2o、na2o、cao和mgo，碱金属和碱土金属氢化物如lih、nah、kh和cah2，碱金属和碱土金属碳酸盐如li2co3、na2co3、k2co3和caco3，以及碱金属碳酸氢盐如nahco3；此外还有有机碱，例如叔胺，如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺和n-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶，如可力丁、卢剔啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。

合适的还原剂和条件的实例由文献已知，并且尤其可参见advancedorganicchemistry(编辑j.march)，第4版，wiley-interscience，ny1992，第1216页及随后各页；或organikum，第22版，wiley-vch，weinheim2004，第626页及随后各页。

优选的实例为还原剂，如分子氢、肼、硼烷或硼氢化物与来自镍、钯、铂、钴、铑或铱和铜的金属盐的均相或非均相催化剂的组合。具体实例包括披钯炭、披钯氧化铝、披铂炭、氧化铂(iv)、阮内镍、披铑氧化铝。

合适的催化剂为铂、钯；镍和钼。

所述碱通常以催化量使用；然而，它们也可以以等摩尔量、过量使用，或者如果合适的话，作为溶剂使用。

合适的酸和酸性催化剂通常为无机酸，例如hf、hcl、hbr、h2so4和hclo4，路易斯酸，例如bf3、alcl3、fecl3、sncl4、ticl4和zkcl2，此外还有有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、tsoh、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和tfa。

所述酸通常以催化量使用；然而，它们也可以以等摩尔量、过量使用，或者如果合适的话，作为溶剂使用。

原料通常以等摩尔量彼此反应。就产率而言，使用基于iii为过量的ii可能是有利的。

原料1,3-二氯-2-氟-4-硝基苯可商购获得或由文献已知[参见journaloftheamericanchemicalsociety(1959)，81，94-101]或可以根据所引用的文献制备。6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺是本领域所已知的(cas1360438-57-8)。

由化合物i到式v活性化合物的转化是本领域所已知的：

反应i->vi通常在-10℃至110℃，优选0-60℃的温度下，在惰性溶剂中，在格氏试剂存在下进行[参见wo2010125130]。反应vi->vii通常在20-130℃，优选50-110℃的温度下，在惰性溶剂中，在碱存在下进行[参见wo2009126668]。

化合物vii作为e和z异构体的混合物形成，e异构体通常占据主要份额。为了清楚起见，式vii仅显示为z异构体。

反应vii->v通常在-20℃至+20℃，优选-10℃至+5℃的温度下，在惰性溶剂中，在碱和催化剂存在下进行[参见wo2011067272]。

反应混合物以常规方式后处理，例如通过与水混合，分离各相，如果合适的话，色谱法纯化粗产物。一些中间体和终产物以无色或浅棕色粘稠油状物的形式获得，将其在减压和适度升高的温度下纯化或脱除挥发性组分。如果中间体和终产物以固体形式获得，则也可通过重结晶或蒸煮进行纯化。

在变量的上述定义中提及的有机结构部分—例如术语卤素—是用于单独列出的单独组成员的集合术语。前缀cn-cm在每种情况下表示基团中可能的碳原子数。

术语卤素在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。

本文和烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基等的烷基结构部分中所用的术语“烷基”是指具有1-2个(“c1-c2烷基”)、1-3个(“c1-c3烷基”)、1-4个(“c1-c4烷基”)或1-6个(“c1-c6烷基”)的饱和直链或支化烃基。c1-c4烷基为甲基(me)、乙基(et)、丙基、异丙基、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基，^tbu)。

本文所用的术语“卤代烷基”(其也表示“部分或完全卤化的烷基”)是指具有1-4个碳原子(“c1-c4卤代烷基”)的直链或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的一些或全部氢原子被如上所述的卤原子代替：特别为c1-c2卤代烷基。

“卤代甲基”是其中1、2或3个氢原子被卤原子代替的甲基。实例为溴甲基、氯甲基、氟甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基等。

本文所用的术语“链烯基”是指具有2-3个碳原子(“c2-c3链烯基”)、2-4个碳原子(“c2-c4链烯基”)和任何位置的双键的单不饱和直链或支化烃基。

本文所用的术语“炔基”是指具有2-3个碳原子(“c2-c3炔基”)、2-4个碳原子(“c2-c4炔基”)和任何位置的一个或两个三键的直链或支化烃基，例如c2-c4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。本文所用的术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子(“c3-c8环烷基”)，特别是3-6个碳原子(“c3-c6环烷基”)或3-5个碳原子(“c3-c5环烷基”)的单环或双环或多环饱和烃基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例包括环丙基(c-c3h5)、环丁基(c-c4h7)、环戊基(c-c5h9)和环己基(c-c6h11)。具有7或8个碳原子的双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。优选地，术语“环烷基”表示单环饱和烃基。

术语“环烷基-c1-c4烷基”是指经由如上所定义的c1-c4烷基与分子的其余部分键合的如上所定义的c3-c8环烷基(“c3-c8环烷基-c1-c4烷基”)，优选c3-c6环烷基(“c3-c6环烷基-c1-c4烷基”)，更优选c3-c4环烷基(“c3-c4环烷基-c1-c4烷基”)(优选单环环烷基)。

术语“c1-c2烷氧基”是经由氧原子连接的如上所定义的c1-c2烷基。术语“c1-c4烷氧基”是经由氧原子连接的如上所定义的c1-c4烷基。术语“c1-c6烷氧基”是经由氧原子连接的如上所定义的c1-c6烷基。术语“c1-c10烷氧基”是经由氧原子连接的如上所定义的c1-c10烷基。

本文所用的术语“c1-c4烷氧基甲基”是指其中一个氢原子被如上所定义的c1-c4烷氧基代替的甲基。本文所用的术语“c1-c6烷氧基甲基”是指其中一个氢原子被如上所定义的c1-c6烷氧基代替的甲基。

术语“son-c1-c6烷基”是如上所定义的c1-c6烷基，其在n为0的情况下经由硫原子连接(也称为烷硫基)。如果n为1，该术语是指经由亚磺酰基连接的c1-c6烷基(也称为烷基亚磺酰基)。如果n为2，该术语是指经由磺酰基连接的c1-c6烷基(也称为烷基磺酰基)。

取代基“氧代”用c(＝o)基团代替ch2基团。

术语“烷基羰基”是经由羰基[c(＝o)]连接的如上所定义的c1-c6烷基(“c1-c6烷基羰基”)，优选c1-c4烷基(“c1-c4烷基羰基”)。实例为乙酰基(甲基羰基)、丙酰基(乙基羰基)、丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基等。术语“卤代烷基羰基”为经由羰基[c(＝o)]连接的如上所定义的c1-c6卤代烷基(“c1-c6卤代烷基羰基”)，优选c1-c4卤代烷基(“c1-c4卤代烷基羰基”)。

术语“烷氧基羰基”为经由羰基[c(＝o)]连接的如上所定义的c1-c6烷氧基(“c1-c6烷氧基羰基”)，优选c1-c4烷氧基(“c1-c4烷氧基羰基”)。术语“c1-c4烷基氨基”为基团-n(h)c1-c4烷基。

术语“c1-c4烷基氨基羰基”为基团-c(o)n(h)c1-c4烷基。

术语“包含1、2或3(或4)个杂原子n、o和/或s作为环成员的3、4、5、6、7、8、9或10元饱和、部分或完全不饱和杂环”表示包含1、2或3(或4)个选自n、o和/或s的杂原子作为环成员的3、4、5、6、7或8元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂单环或8、9或10元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂双环。不饱和环包含至少一个c-c和/或c-n和/或n-n双键。完全不饱和的环包含环尺寸所允许数量的共轭c-c和/或c-n和/或n-n双键。完全不饱和环包括芳族杂环。杂环可经由碳环成员或经由氮环成员与分子的其余部分连接。当然，杂环包含至少一个碳环原子。如果环包含多于一个o环原子，则这些原子不相邻。如果不另外提及，则n和s环原子可以被氧化。氧化的环原子分别构成n-氧化物、亚砜(so)和砜(so2)。其中仅有的n或s原子是环成员。

一组优选的杂环如下：2-吡啶基(e-1)、3-吡啶基(e-2)、4-吡啶基(e-3)、3-哒嗪基(e-4)、4-嘧啶基(e-5)、2-吡嗪基(e-6)、2-嘧啶基(e-7)、噻吩-2-基(e-8)、噻吩-3-基(e-9)、呋喃-2-基(e-10)和呋喃-3-基(e-11)；杂环e-1、e-2和e-7是特别优选的，其中环e-1至e-11未被取代或被至多3个相同或不同的取代基取代。

另一种特别优选的杂环为1,2,4-三唑-1-基。

优选的包含1、2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3、4、5、6或7元饱和、部分或完全不饱和杂环(het)处于式i的任何位置，如下：氮杂环丁烷-3-基(h-1)、二噁烯-6-基(h-2)、1,3-二氧戊环-2-基(h-3)、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基(h-4)、1,1-二氧代噻吩-2-基(h-5)、1,1-二氧代噻吩-3-基(h-6)、咪唑-2-基(h-7)、咪唑-4-基(h-8)、咪唑-5-基(h-9)、异噻唑-3-基(h-10)、异噻唑-4-基(h-11)、异噻唑-5-基(h-12)、异噁唑-3-基(h-13)、异噁唑-4-基(h-14)、异噁唑-5-基(h-15)、异噁唑烷-4-基(h-16)、噁唑-2-基(h-17)、噁唑-4-基(h-18)、噁唑-5-基(h-19)、氧杂环丁烷-3-基(h-20)、3-氧代异噁唑烷-4-基(h-21)、2-氧代吡咯烷-3-基(h-22)、2-氧代四氢呋喃-3-基(h-23)、[1,3,4]-噻二唑-2-基(h-24)、[1,2,3]-噻二唑-4-基(h-25)、[1,2,3]-噻二唑-5-基(h-26)、噻唑-2-基(h-27)、噻唑-4-基(h-28)、噻唑-5-基(h-29)、噻吩-2-基(h-30)、噻吩-3-基(h-31)、噻丁烷-2-基(h-32)、噻丁烷-3-基(h-33)、1-氧代噻丁烷-2-基(h-34)、1-氧代噻丁烷-3-基(h-35)、1-氧代四氢噻吩-3-基(h-36)、四氢呋喃-2-基(h-37)、四氢呋喃-3-基(h-38)、四氢噻吩-3-基(h-39)、吡嗪-2-基(e-6)、吡唑-3-基(h-40)、2-吡啶基(e-1)、3-吡啶基(e-2)、4-吡啶基(e-3)、哒嗪-3-基(e-4)、哒嗪-4-基(h-41)、2-嘧啶基(e-7)、4-嘧啶基(e-5)、5-嘧啶基(h-42)和吡咯烷-3-基(h-43)。更优选的环het如下：e-1、e-7和h-6、h-21、h-33和h-35。环e-2和e-7是特别优选的。

在特别的实施方案中，式v化合物的变量具有如下含义，这些含义单独或彼此组合是本发明方法的特别实施方案。

所述方法特别适用于其中a选自a¹、a²和a³的化合物v。

在本发明方法的化合物中，r¹优选为氟甲基，特别为cf3。

r³优选为h、卤素或ch3。

在优选实施方案中，g¹和g²各自表示cr³；特别地，g¹为ch，g²为c-cl或c-ch3。

在另一实施方案中，g1和g²各自表示cr³，其中两个r³形成5或6元饱和碳环或二氢呋喃。

在另一实施方案中，g¹和g²一起形成硫原子。

优选的实施方案涉及获得其中a为a¹的化合物i的方法。

获得其中a为a¹的化合物v的方法优选从式ii化合物起始，其中a为c(＝o)y，y为or⁹，优选为oh或c1-c4烷氧基或nr⁵r⁶，其中r⁵和r⁶为h或c1-c4烷基，优选y为nhch3。化合物i及其中间体中特别优选的a基团为c1-c4烷基酯，例如c(＝o)och3。

在a¹中，变量r⁵和r⁶优选具有以下含义：

r⁵优选为h、c1-c4烷基；

r⁶优选为h、c1-c6烷基、c2-c6链烯基，这些基团被一个或多个相同或不同的r⁸取代，其中：

r⁸优选为c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基，其中碳链可被一个或多个r¹³取代；

s(o)nr⁹、n(r^10a)r^10b、c(＝o)n(r^10a)r^10b、c(＝s)n(r^10a)r^10b、c(＝o)or⁹、ch＝nor⁹，

苯基，其未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代，或

包含1，2或3个杂原子n、o和/或s作为环成员的3、4、5、6或7元饱和、部分或完全不饱和杂环，该环未被取代或被相同或不同的r¹⁶部分或完全取代，或

包含1或2个杂原子n、o和/或s作为环成员的5元饱和杂单环，该环未被取代或被一个或多个相同或不同的r¹¹取代，优选为未取代或取代的het；

存在于烷基、链烯基、炔基或环烷基的相同碳原子上的两个r⁸一起形成基团＝o、＝c(r¹³)2、＝s、＝s(o)m(r¹⁵)2、＝s(o)mr¹⁵n(r^14a)r^14b、＝nr^10a、＝nor⁹或＝nn(r^10a)r^10b；

r⁹优选为h、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基；

r¹¹为c1-c10烷基，其未被取代、被部分或完全卤化和/或可被相同或不同的r⁸取代，或

or⁹、nr^10ar^10b、s(o)nr⁹；

存在于不饱和或部分不饱和杂环的相同环碳原子上的两个r¹¹可一起形成基团＝o、＝c(r¹³)2、＝s、＝s(o)m(r¹⁵)2、＝s(o)mr¹⁵n(r^14a)r^14b、＝nr¹⁴、＝nor¹⁵或＝nn(r^14a)r^14b。

另一实施方案涉及获得化合物v的方法，其中a为a²，优选其中q-z为％–ch2-o-*且r⁴为c1-c4烷基羰基，其中烷基的末端c原子被s(o)n-c1-c4烷基取代。

另一实施方案涉及获得化合物v的方法，其中a为a³，优选ch2-nr⁵c(＝o)r⁶，其中r⁵为h或ch3，r⁶为h、c1-c6烷基、c2-c6链烯基，这些基团被一个或多个相同或不同的r⁸取代，其中r⁸如上所定义和优选。

其中a为a⁴的化合物v及其子式是本发明方法中的中间体。

所述方法特别适于合成式v的下列活性化合物，其对应于式v.a和v.b，其中变量如上所定义和优选：

其中w为ch或o；和

其中p为1或2；r^x5为h或ch3，且r^x6为c1-c6烷基、c1-c4卤代烷基、c3-c6链烯基、c3-c6炔基，这些基团可被c(＝o)or^a1、c(＝o)n(r^a2)r^a3、ch＝nor^a1取代，和苯基，苄基，这些环未被取代或被卤素、c1-c4烷基或c1-c4卤代烷基取代；其中r^a1为c1-c6烷基，r^a2和r^a3各自为h或c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c4链烯基、c2-c4炔基。

优选r^x6为ch3、c2h5、ch2(ch3)2、ch2ch＝ch2、ch2cf3、ch2ch2cf3、ch2c6h5或ch2c(＝o)och3。

优选g¹和g²各自为cr³；其中各r³为h、卤素或c1-c6烷基；特别地，g¹为ch，g²为cr³；其中r³为卤素或c1-c2烷基。

此外，所述方法还特别适于合成本领域已知的下列通式v的活性化合物v.1和v.2(参见wo2011/067272、wo2012/120399)：

因此，所述方法还特别适于合成式v化合物，其中：

r¹为cf3；

r^2a为f、cl、br、cf3或ocf3；

r^2b和r^2c各自独立地为h、f、cl、br、cf3或ocf3；

a为a¹、a²或a³；其中：

a¹为c(＝o)n(r⁵)r⁶、c(＝o)or⁹，其中：

a²为

其中#表示基团a的键，且％表示与g¹的键；

q-z为％–ch2-o-*，其中％标记q与苯基的键，且*标记z与氮杂环丁烷的键；且

r^a4为h或c(＝o)r^4a，其中：

r^4a为h、c1-c4烷基羰基，其未被取代或被s(o)n-c1-c6烷基取代；

a³为ch2-nr⁵c(＝o)r⁶；

g¹和g²各自为cr³，或一起形成硫原子；

r³为h或c1-c4烷基，或键合至相邻碳原子的两个r³可形成5或6元饱和或芳族碳环，或二氢呋喃，或

在位置g¹与碳原子键合的r³形成与基团a²中的链*-q-z-的键；

r⁵为h；

r⁶为h，或未被取代或被一个或两个r⁸取代的c1-c6烷基；

或r⁵和r⁶与它们所键合的氮原子一起形成包含1或2个选自o、s、n和c＝o的基团作为环成员的5或6元饱和杂环，该杂环未被取代或被相同或不同的c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6卤代烷硫基、c3-c8环烷基、c3-c8卤代环烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基部分取代；

r⁸各自为c(＝o)n(r^10a)r^10b，或

存在于烷基的相同碳原子上的两个r⁸一起形成＝nor⁹；

r⁹为c1-c4烷基；

r^10a、r^10b各自独立地为h、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c2-c6链烯基、c2-c6卤代链烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基。

该类化合物代表式va。

以下实施例说明本发明。

实施例

a.制备实施例

适当改变原料，用合成描述中给出的程序获得其他化合物i。以此方式获得的化合物与物理数据一起列于下表中。

通过熔点测定、nmr光谱法或hplc-ms或hplc光谱法测定的质量([m/z])或保留时间(rt；[分钟])来表征下文所示的产物。

hplc-ms＝高效液相色谱-偶联质谱；

hplc方法a：hplcphenomenexkinetex1.7μmxb-c18100a，50×2.1mm"，流动相：a：水+0.1％tfa；b：can；温度：60℃；梯度：1,50分钟内5％b至100％b；100％b0,25分钟；流速：1,51分钟内0,8ml/分钟至1,0ml/分钟；ms方法：esi正型；质量范围(m/z)：100-700"。

hplc方法b：hplc方法：phenomenexkinetex1.7μmxb-c18100a；50×2.1mm；流动相：a：水+0.1％三氟乙酸(tfa)；b：乙腈；梯度：1.50分钟内5-100％b；100％b0.25分钟；流速：1.51分钟内0.8-1.0ml/min，60℃下。ms：esi正型，m/z100-1400。

实施例1：2,4-二氯-3-氟苯胺的制备

将1,3-二氯-2-氟-4-硝基苯(24.9g，0.119mol，1.00当量)、pt/c5％/v2.5％(2.00g)和甲醇(250ml)的混合物加入到氢化装置中，用氢气吹扫。在整个反应期间保持0.1巴氢气的恒定压力，并在2000rpm下搅拌混合物，通过冷却保持温度在24-27℃之间。在0.5小时后，反应完成，并使用硅藻土塞滤出催化剂。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(21.1g，纯度93％，产率92％)。

¹hnmr：(400mhz，cdcl3)：δ4.09(br.s，2h)，6.60(m，1h)，7.06(m，1h)ppm。

实施例2：6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺的制备

在20-22℃下在25分钟内，向2,4-二氯-3-氟苯胺(20.9g，0.110mmol，1.00当量)和冰醋酸(92.7g，1.54mol，14当量)的混合物中加入溴(10.58g，0.066mol，0.600当量)。在5分钟后，加入过氧化氢溶液(50％水溶液，4.502g，0.066mol，0.600当量)，并且将温度保持在20-22℃之间。在15分钟后，反应完成并倾倒在冰水(300ml)上。通过加入亚硫酸钠水溶液来猝灭过量的溴。通过过滤收集所得固体，用水洗涤。在40℃下真空干燥，得到标题化合物(29.60g，纯度95％，产率99％)

¹hnmr：(400mhz，cdcl3)：δ4.61(br.s，2h)，7.40(m，1h)ppm。

实施例3：5-溴-1,3-二氯-2-氟苯的制备

将6-溴-2,4-二氯-3-氟苯胺(29.5g，0.108mmol，1.00当量)和浓盐酸(32％水溶液，117ml，1.19mol，11当量)的混合物在50℃下保持10分钟，并加入水。将所得悬浮液冷却至0℃，并在30分钟内加入亚硝酸钠水溶液(40.62g，25％，0.147mol，1.40当量)，其中将温度保持在0-2℃下1小时。

在第二个烧瓶中，将连二磷酸(528g，50％，4.01mol，37当量)的水溶液加热至90℃，并在10分钟内加入上述重氮盐溶液。再在85-90℃下20分钟后，反应完成。将混合物冷却，用二氯甲烷萃取，将合并的有机层用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在过滤后，将母液在真空下浓缩，得到标题化合物(23.5g，纯度93％，收率83％)。

¹hnmr：(400mhz，cdcl3)：δ7.46(m，1h)ppm。