相关申请的交叉引用本申请要求于2018年9月27日提交的美国临时申请号62/737291的优先权，其全部内容通过引用并入本文。本公开涉及用于医疗和牙科器械清洁的组合物和方法。
背景技术：
：在医疗保健行业中，医疗器械在重复使用之前必须进行彻底的清洁和消毒。清洁过程包括多个步骤，这些步骤可以是自动的或手动的。器械可能被生物污物、特别是基于蛋白质的污物严重污染。已知用于清洁医疗器械的高碱性洗涤剂具有腐蚀性，这就是为什么已开发出可以在较温和的ph值下运行的替代性酶类洗涤剂的原因。通常，这些洗涤剂包含蛋白酶，优选枯草杆菌蛋白酶，以有效地去除基于蛋白质的污物；以及蛋白酶稳定剂。蛋白酶稳定剂通常用于抑制含有蛋白酶的液体洗涤剂在储存过程中的蛋白酶活性，其中在水性稀释后，稳定剂从蛋白酶中释放出来。使用蛋白酶稳定剂的一个缺点是，它增加了使用成本而不有助于清洁性能。技术实现要素：一个实施例提供了一种医疗或牙科器械洗涤剂组合物，其包含按重量计约1％至15％的非离子表面活性剂、约250ppm至约10000ppm的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，其中所述组合物不包含基本量(substantialamount)的蛋白酶稳定剂。在另一个实施例中，本公开提供了一种用于清洁医疗或牙科器械的方法，所述方法包括使所述医疗或牙科器械在用于医疗或牙科器械清洁的洗涤剂中接触，所述洗涤剂包含按重量计约1％至15％的非离子表面活性剂、约250ppm至约10000ppm的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，其中所述组合物不包含基本量的蛋白酶稳定剂；使所述器械接触足以减少或去除所述器械上的污物的时间段，以及任选地冲洗所述器械。说明书本公开提供了组合物(例如，洗涤剂组合物)以及使用此类组合物用于医疗和牙科器械清洁的方法。所述组合物通常使用非离子表面活性剂和固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且所述组合物进一步不包含基本量的蛋白酶稳定剂，如蛋白酶抑制剂、肽醛、有机硼化合物或硼酸衍生物。所述组合物还任选地包含医疗或牙科器械清洁洗涤剂的另外的组分，如一种或多种有机溶剂。在描述本发明的组合物和方法的实施例之前，定义以下术语。除非本文另外定义，否则本文所使用的所有技术与科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践，但是本文描述了优选的方法和材料。因此，总体上通过参考说明书，以下立即定义的术语得以更全面地描述。此外，除非上下文另有明确指示，否则如本文使用的，单数术语“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数引用。应当理解，本发明不限于所描述的特定方法、方案和试剂，因为它们可以根据本领域技术人员使用的上下文而变化。在本说明书通篇中给出的每一最大数值限度旨在包括每一较低数值限度，如同此类较低数值限度在本文中明确写出一样。在本说明书通篇中给出的每一最小数值限度将包括每一较高数值限度，如同此类较高数值限度在本文中明确写出一样。在本说明书通篇中给出的每一数值范围将包括落入此类较宽数值范围内的每一较窄数值范围，如同此类较窄数值范围在本文中全部明确写出一样。组合物在一个实施例中，本公开提供了用于医疗或牙科器械清洁的组合物(例如洗涤剂组合物)。组合物通常包含非离子表面活性剂和固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体。本文提供的组合物进一步不包含基本量的酶稳定剂。组合物还可以任选地包含医疗或牙科器械清洁组合物的一种或多种另外的组分，如有机溶剂。在一个实施例中，组合物包含按总体组合物的重量计约1％至约15％的非离子表面活性剂、按总体组合物的重量计约0.5％至约15％的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且基本上不包含蛋白酶稳定剂。在另一个实施例中，组合物包含按总体组合物的重量计约1％至约15％的非离子表面活性剂、约250至约10000ppm的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且基本上不包含蛋白酶稳定剂。在本文提供的组合物中可以使用任何非离子表面活性剂。可用于本文提供的组合物和方法中的非离子表面活性剂的实例包括在以下中的那些：nonionicsurfactants[非离子表面活性剂]，编辑nicom.vanos，thesurfactantscienceseries[表面活性剂科学丛书]第72卷，crc出版社，纽约，1997。在一些实施例中，用于本文提供的组合物和方法中的非离子表面活性剂是醇乙氧基化物表面活性剂。在一些实施例中，非离子表面活性剂是c6至c20醇乙氧基化物或c12至c14醇乙氧基化物。在一个实施例中，组合物包含按总体组合物的重量计约1％至约15％、约0.5％至约15％、或约1％至约10％、或2％至约10％的非离子表面活性剂。在一些实施例中，本文提供的组合物还含有溶剂。在一些实施例中，组合物含有按总体组合物的重量计约10％至约40％的一种或多种表面活性剂。在另一个实施例中，组合物含有按总体组合物的重量计约15％与约30％的一种或多种溶剂。在一些实施例中，本文提供的组合物中使用的一种或多种溶剂包括有机溶剂，如醇和/或二醇，优选乙醇和/或丙二醇。在一个实施例中，组合物含有丙二醇，如单丙二醇。另外的溶剂包括wo2011156297中描述的那些。在一个实施例中，组合物含有丙二醇(例如单丙二醇)和甘油的混合物作为组合物中的溶剂。本文提供的组合物包含任何的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶，优选任何的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体。固有稳定的枯草杆菌蛋白酶是经过工程改造以提高稳定性，从而使得它不需要蛋白酶稳定剂、或使用减少量的蛋白酶稳定剂来稳定洗涤剂组合物中的枯草杆菌蛋白酶的任何枯草杆菌蛋白酶。可用于本文提供的组合物和方法中的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶包括在wo2017210295(例如sqcbv35或sqcbv419)、wo2016203064(例如seqidno:21)和2017年11月29日提交的美国临时申请号62/591,976中描述的那些。在其他实施例中，本文描述的组合物包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种另外的酶。所述一种或多种另外的酶选自酰基转移酶、α-淀粉酶、β-淀粉酶、α-半乳糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、芳基酯酶、β-半乳糖苷酶、角叉菜胶酶、过氧化氢酶、纤维二糖水解酶、纤维素酶、软骨素酶、角质酶、内切-β-1,4-葡聚糖酶、内切-β-甘露聚糖酶、酯酶、外切-甘露聚糖酶、半乳聚糖酶、葡糖淀粉酶、半纤维素酶、透明质酸酶、角蛋白酶、漆酶、乳糖酶、木质素酶、脂肪酶、脂加氧酶、甘露聚糖酶、金属蛋白酶、核酸酶(例如脱氧核糖核酸酶)、氧化酶、氧化还原酶、果胶酸裂合酶、果胶乙酰酯酶、果胶酶、戊聚糖酶、过氧化物酶、酚氧化酶、磷酸酶、磷脂酶、植酸酶、聚半乳糖醛酸酶、聚酯酶、另外的蛋白酶、支链淀粉酶、还原酶、鼠李糖半乳糖醛酸酶、β-葡聚糖酶、鞣酸酶、转谷氨酰胺酶、木聚糖乙酰酯酶、木聚糖酶、木葡聚糖酶、木糖苷酶、及其任何组合或混合物。一些实施例涉及包含常规酶(像淀粉酶、脂肪酶、角质酶、甘露聚糖酶和/或纤维素酶)的酶的组合(即“混合物”)，所述酶的组合与一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和/或一种或多种另外的蛋白酶结合。在另一个实施例中，本文描述的一种或多种组合物包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种另外的蛋白酶。在一个实施例中，所述另外的蛋白酶是丝氨酸蛋白酶。在另一个实施例中，所述另外的蛋白酶是碱性微生物蛋白酶或胰蛋白酶样蛋白酶。合适的另外的蛋白酶包括动物、植物或微生物来源的那些蛋白酶。在一些实施例中，所述另外的蛋白酶是微生物蛋白酶。在其他实施例中，所述另外的蛋白酶是化学或遗传修饰的突变体。在另一个实施例中，另外的蛋白酶是金属蛋白酶、真菌枯草杆菌蛋白酶、碱性微生物蛋白酶或胰蛋白样蛋白酶。示例性碱性蛋白酶包括衍生自例如芽孢杆菌属的枯草杆菌蛋白酶(例如，枯草杆菌蛋白酶迟缓、枯草杆菌蛋白酶解淀粉、枯草杆菌蛋白酶嘉士伯(carlsberg)、枯草杆菌蛋白酶309、枯草杆菌蛋白酶147和枯草杆菌蛋白酶168)。示例性的另外的蛋白酶包括但不限于wo92/21760、wo95/23221、wo2008/010925、wo09/149200、wo09/149144、wo09/149145、wo10/056640、wo10/056653、wo2010/0566356、wo11/072099、wo2011/13022、wo11/140364、wo12/151534、wo2015/038792、wo2015/089447、wo2015/089441、美国公开号2008/0090747、us5,801,039、us5,340,735、us5,500,364、us5,855,625、re34,606、us5,955,340、us5,700,676、us6,312,936、us6,482,628、us8,530,219、美国临时申请号62/180673和62/161077、以及pct申请号pct/us2015/021813、pct/us2015/055900、pct/us2015/057497、pct/us2015/057492、pct/us2015/057512、pct/us2015/057526、pct/us2015/057520、pct/us2015/057502、pct/us2016/022282和pct/us16/32514中描述的那些，以及wo1999014341、wo1999033960、wo1999014342、wo1999034003、wo2007044993、wo2009058303、wo2009058661、wo2014071410、wo2014194032、wo2014194034、wo2014194054和wo2014/194117中描述的金属蛋白酶。示例性另外的蛋白酶包括但不限于胰蛋白酶(例如猪或牛起源的)和描述于wo89/06270中的镰孢菌属(fusarium)蛋白酶。示例性商业蛋白酶包括但不限于maxacaltm、maxapemtm、oxp、puramaxtm、excellasetm、preferenztm蛋白酶(例如p100、p110、p280)、effectenztm蛋白酶(例如p1000、p1050、p2000)、excellenztm蛋白酶(例如p1000)、和purafasttm(杜邦公司(dupont))；和变体、16l、ultra、liquanaseprogress和(诺维信公司(novozymes))；blaptm和blaptm变体(汉高公司(henkel))；kap(嗜碱芽孢杆菌枯草杆菌蛋白酶(花王公司(kao)))；和(ab酶制剂公司(abenzymes))。示例性金属蛋白酶包括在枯草芽孢杆菌中表达的重组形式的中性金属蛋白酶npre(参见例如wo07/044993)和来自解淀粉芽孢杆菌的纯化的中性金属蛋白酶pmn。另一个实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种脂肪酶的组合物。在一些实施例中，所述组合物包含按组合物重量计从约0.00001％至约10％、约0.0001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.005％至约0.5％的脂肪酶。在其他实施例中，所述组合物包含在组合物中从约50ppm至1500ppm、或150ppm至约1200ppm的脂肪酶。示例性脂肪酶可以是化学或遗传修饰的突变体。示例性脂肪酶包括但不限于例如细菌或真菌来源的那些，例如像绵毛状腐质菌(h.lanuginosa)脂肪酶(参见例如ep258068和ep305216)、疏棉状嗜热丝孢菌(t.lanuginosus)脂肪酶(参见例如wo2014/059360和wo2015/010009)、米黑根毛霉(rhizomucormiehei)脂肪酶(参见例如ep238023)、假丝酵母属(candida)脂肪酶例如南极洲假丝酵母(c.antarctica)脂肪酶(例如南极洲假丝酵母脂肪酶a或b)(参见例如ep214761)、假单胞菌属脂肪酶例如产碱假单胞菌(p.alcaligenes)和假产碱假单胞菌(p.pseudoalcaligenes)脂肪酶(参见例如，ep218272)、洋葱假单胞菌(p.cepacia)脂肪酶(参见例如，ep331376)、施氏假单胞菌(p.stutzeri)脂肪酶(参见例如，gb1,372,034)、萤光假单胞菌(p.fluorescens)脂肪酶、芽孢杆菌属脂肪酶(例如枯草芽孢杆菌脂肪酶(dartois等人,biochem.biophys.acta[生物化学与生物物理学报]1131:253-260(1993))、嗜热脂肪芽孢杆菌脂肪酶(参见例如，jp64/744992)、和短小芽孢杆菌脂肪酶(参见例如，wo91/16422))。示例性经克隆的脂肪酶包括但不限于沙门柏干酪青霉(penicilliumcamembertii)脂肪酶(参见yamaguchi等人,gene[基因]103:61-67(1991))；白地霉(geotricumcandidum)脂肪酶(参见schimada等人,j.biochem.[生物化学杂志],106:383-388(1989))；以及各种根霉属(rhizopus)脂肪酶，例如德氏根霉(r.delemar)脂肪酶(参见hass等人,gene[基因]109:117-113(1991))，雪白根霉(r.niveus)脂肪酶(kugimiya等人,biosci.biotech.biochem.[生物科学、生物技术与生物化学]56:716-719(1992))和米根霉(r.oryzae)脂肪酶。其他脂肪分解酶(例如角质酶)也可用于本文描述的一种或多种组合物中，包括但不限于例如衍生自门多萨假单胞菌(pseudomonasmendocina)(参见wo88/09367)和/或豌豆根腐镰孢菌(fusariumsolanipisi)(参见wo90/09446)的角质酶。示例性商业脂肪酶包括但不限于m1lipasetm、lumafasttm、lipomaxtm和l(杜邦公司)；和ultra(诺维信公司)；和lipaseptm(天野药业有限公司(amanopharmaceuticalco.ltd))。再一个实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种淀粉酶的组合物。在一个实施例中，所述组合物包含按组合物重量计从约0.00001％至约10％、约0.0001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.005％至约0.5％的淀粉酶。在其他实施例中，所述组合物包含在组合物中从约50ppm至500ppm、或150ppm至约300ppm、优选约250ppm的淀粉酶。适合用于碱性溶液中的任何淀粉酶(例如，α淀粉酶和/或β淀粉酶)可以用于包括在此类组合物中。示例性淀粉酶可以是化学或遗传修饰的突变体。示例性淀粉酶包括但不限于细菌或真菌来源的那些，例如像在gb1,296,839、wo9100353、wo9402597、wo94183314、wo9510603、wo9526397、wo9535382、wo9605295、wo9623873、wo9623874、wo9630481、wo9710342、wo9741213、wo9743424、wo9813481、wo9826078、wo9902702、wo9909183、wo9919467、wo9923211、wo9929876、wo9942567、wo9943793、wo9943794、wo9946399、wo0029560、wo0060058、wo0060059、wo0060060、wo0114532、wo0134784、wo0164852、wo0166712、wo0188107、wo0196537、wo02092797、wo0210355、wo0231124、wo2004055178、wo2004113551、wo2005001064、wo2005003311、wo2005018336、wo2005019443、wo2005066338、wo2006002643、wo2006012899、wo2006012902、wo2006031554、wo2006063594、wo2006066594、wo2006066596、wo2006136161、wo2008000825、wo2008088493、wo2008092919、wo2008101894、wo2008/112459、wo2009061380、wo2009061381、wo2009100102、wo2009140504、wo2009149419、wo2010/059413、wo2010088447、wo2010091221、wo2010104675、wo2010115021、wo10115028、wo2010117511、wo2011076123、wo2011076897、wo2011080352、wo2011080353、wo2011080354、wo2011082425、wo2011082429、wo2011087836、wo2011098531、wo2013063460、wo2013184577、wo2014099523、wo2014164777和wo2015077126中描述的淀粉酶。示例性商业淀粉酶包括但不限于stainzymestainzymestainzyme和bantm(诺维信公司)；effectenztms1000、powerasetm、preferenztms100、preferenztms110、s210、excellenztms2000、和p(杜邦公司)。再一个实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种纤维素酶的组合物。在一个实施例中，所述组合物包含按组合物重量计从约0.00001％至约10％、0.0001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.005％至约0.5％的纤维素酶。在其他实施例中，所述组合物包含在组合物中从约50ppm至500ppm、或200ppm至约400ppm、优选约350ppm的纤维素酶。任何合适的纤维素酶可用于本文描述的组合物中。示例性纤维素酶可以是化学或遗传修饰的突变体。示例性纤维素酶包括但不限于细菌来源或真菌来源的那些纤维素酶，例如像在如下公开专利中所描述：wo2005054475、wo2005056787、us7,449,318、us7,833,773、us4,435,307；ep0495257；以及美国临时申请号62/296,678。示例性商业纤维素酶包括但不限于和premium(诺维信公司)；revitalenztm100、revitalenztm200/220、和2000(杜邦公司)；以及kac-500(b)tm(花王公司)。在一些实施例中，纤维素酶作为成熟野生型或变体纤维素酶(其中n-末端的一部分缺失)的部分或片段掺入(参见例如，us5,874,276)。甚至再一个实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种甘露聚糖酶的组合物。在一个实施例中，所述组合物包含按组合物重量计从约0.00001％至约10％、约0.0001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.005％至约0.5％的甘露聚糖酶。在其他实施例中，所述组合物包含在组合物中从约50ppm至500ppm、或100ppm至约250ppm、优选约110ppm的甘露聚糖酶。示例性甘露聚糖酶可以是化学或遗传修饰的突变体。示例性甘露聚糖酶包括但不限于细菌或真菌来源的那些，例如像，以下中描述的那些：wo2016/007929；uspn6,566,114；6,602,842；和6,440,991：以及美国临时申请号62/251516、62/278383和62/278387。示例性商业甘露聚糖酶包括但不限于(诺维信公司(novozymes))和effectenztmm1000、m100、和purabritetm(杜邦公司(dupont))。又甚至仍另外的实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体以及一种或多种过氧化物酶和/或氧化酶的组合物。在一个实施例中，所述组合物包含按组合物重量计从约0.00001％至约10％、约0.0001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.005％至约0.5％的过氧化物酶或氧化酶。在其他实施例中，所述组合物包含在组合物中从约50ppm至500ppm、或100ppm至约250ppm、优选约130ppm的过氧化物酶或氧化酶。过氧化物酶可以与过氧化氢或其来源(例如过碳酸盐、过硼酸盐或过硫酸盐)组合使用，并且氧化酶可以与氧气组合使用。将单独的或与增效剂组合的过氧化物酶和氧化酶用于“溶液漂白”(即当织物在洗涤液中一起洗涤时防止纺织染料从一种染色的织物转移到另一种织物上)(参见例如wo94/12621和wo95/01426)。示例性过氧化物酶和/或氧化酶可以是化学或遗传修饰的突变体。示例性过氧化物酶/氧化酶包括但不限于植物、细菌或真菌来源的那些。另一个实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种过水解酶的组合物，例如像描述于wo2005/056782、wo2007/106293、wo2008/063400、wo2008/106214、和wo2008/106215中的过水解酶。再一个实施例涉及包含一种或多种固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体和一种或多种脱氧核糖核酸酶(dna酶)的组合物。在一个实施例中，所述组合物包含按组合物重量计从约0.00001％至约10％、约0.0001％至约10％、约0.001％至约5％、约0.001％至约2％、或约0.005％至约0.5％的dna酶。在其他实施例中，所述组合物包含在组合物中从约50ppm至500ppm、或100ppm至约250ppm、优选约130ppm的脱氧核糖核酸酶。适合用于碱性溶液中的任何dna酶可以用于包括在此类组合物中。任何dna酶可以是化学或遗传修饰的突变体。示例性dna酶包括但不限于细菌或真菌来源的那些，例如像，可获得自芽孢杆菌物种(bacillusspecies)的dna酶；特别是可获得自枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)或地衣芽孢杆菌(bacilluslicheniformis)的dna酶。此类dna酶的实例描述于wo2011098579、wo2017059802或wo2014087011中。在一些实施例中，本文提供的组合物基本上不包含酶稳定剂，优选不包含酶稳定剂。在一些实施例中，组合物包含按总体洗涤剂组合物的重量计小于约0.5％的蛋白酶稳定剂，按总体洗涤剂组合物的重量计小于约0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的蛋白酶稳定剂。在一些实施例中，本文提供的组合物基本上不包含、或不包含无机酶稳定剂。在一些实施例中，组合物基本上不包含、或不包含为钙和/或镁离子的水溶性来源的酶稳定剂。在一些实施例中，酶稳定剂包括寡糖、多糖和无机二价金属盐(包括碱土金属盐，如钙盐)。在一些实施例中，酶不通过存在于为这些酶提供以下此类离子的成品组合物中的锌(ii)、钙(ii)和/或镁(ii)离子的水溶性来源，以及其他金属离子(例如，钡(ii)、钪(ii)、铁(ii)、锰(ii)、铝(iii)、锡(ii)、钴(ii)、铜(ii)、镍(ii)以及氧钒(iv))来稳定。氯化物和硫酸盐也可用于一些实施例中。示例性寡糖和多糖(例如，糊精)描述于例如wo07/145964中。在一些实施例中，本文提供的组合物基本上包含、或不包含可逆蛋白酶抑制剂，如含硼化合物(例如硼酸盐、4-甲酰基苯基硼酸、和苯基硼酸衍生物(例如在wo96/41859中描述的那些))和/或肽醛(例如像在wo2009/118375和wo2013004636中进一步描述的)。在其他实施例中，本文提供的一种或多种组合物不包含酶稳定剂或肽抑制剂，或包含减少量的酶稳定剂和肽抑制剂，如肽醛或苯基硼酸，或其衍生物。即，本文提供的组合物中所使用的枯草杆菌蛋白酶变体在缺乏酶稳定剂或肽抑制剂或包含减少量的酶稳定剂或肽抑制剂的组合物中相对于参比枯草杆菌蛋白酶具有增加的稳定性。如前所述(wo199813458、wo2011036153、us20140228274)，肽醛已被用作洗涤剂制剂中的蛋白酶稳定剂。肽醛稳定剂的实例是肽醛、酮或卤代甲基酮，并且可以是‘n-封端的’，例如具有脲基、氨基甲酸酯或脲部分，或‘双n-封端的’，例如具有羰基、脲基、草酰胺、硫脲基、二硫代草酰胺或硫代草酰胺部分(ep2358857b1)。蛋白酶稳定剂的其他实例是二苯甲酮或苯甲酸苯胺衍生物，其可含有羧基基团(us7,968,508b2)。蛋白酶稳定剂典型地包括选自由以下各项组成的组的那些：卤化物、硫酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、乳酸盐及其混合物的钾盐，优选选自由氯化钾、硫酸钾、乙酸钾、甲酸钾、丙酸钾、乳酸钾及其混合物组成的组，更优选乙酸钾、氯化钾及其混合物，最优选乙酸钾。在一些特定的实施例中，组合物不包含或基本上不包含酶稳定剂，如蛋白酶抑制剂，例如肽醛或酮，或其亚硫酸氢盐加合物；或苯基硼酸，或其衍生物。本文提供的医疗和牙科清洁组合物可以进一步包含一种或多种另外的洗涤剂组分，如漂白体系、螯合剂、烷醇胺、缓蚀剂、多价螯合剂、助洗剂、消泡剂、防腐剂、染料、香料、水及其混合物。在一些实施例中，本文描述的一种或多种组合物包含一种或多种漂白剂、漂白活化剂、和/或漂白催化剂。在一些实施例中，本文描述的一种或多种组合物包含一种或多种无机和/或有机漂白化合物。示例性无机漂白剂包括但不限于过氧化氢合物盐，例如过硼酸盐、过碳酸盐、过磷酸盐、过硫酸盐和过硅酸盐。在一些实施例中，无机过氧化氢合物盐是碱金属盐。在一些实施例中，包括为结晶固体但没有额外保护的无机过氧化氢合物盐，但是在一些其他实施例中，所述盐被包衣。漂白活化剂典型地是在60℃及以下的温度在清洁过程中增强漂白作用的有机过酸前体。示例性漂白活化剂包括如下化合物，所述化合物在过水解条件下给出具有从约1至约10个碳原子或从约2至约4个碳原子的脂肪族过氧羧酸、和/或任选地取代的过氧苯甲酸。示例性漂白活化剂描述于例如ep2100949中。示例性漂白催化剂包括但不限于锰三氮杂环壬烷和相关络合物，以及钴、铜、锰和铁络合物。另外的示例性漂白催化剂描述于例如us4,246,612；us5,227,084；us4,810,410；wo99/06521；和ep2100949中。在一些实施例中，本文描述的一种或多种组合物包含一种或多种催化性金属络合物。在一些实施例中，可使用含金属的漂白催化剂。在一些实施例中，所述金属漂白催化剂包含一种催化体系，所述催化体系包括：具有限定的漂白催化活性的过渡金属阳离子(例如，铜、铁、钛、钌、钨、钼或锰阳离子)，具有很少或不具有漂白催化活性的辅助金属阳离子(例如，锌或铝阳离子)，以及对于催化性和辅助性金属阳离子具有限定的稳定性常数的螯合物，特别是乙二胺四乙酸、乙二胺四(亚甲基膦酸)及其水溶性盐(参见例如，us4,430,243)。在一些实施例中，本文所述的一种或多种组合物借助于锰化合物来催化。此类化合物和使用水平描述于例如us5,576,282中。在另外的实施例中，钴漂白催化剂可用于并包含于本文所述的一种或多种组合物中。多种钴漂白催化剂描述于例如uspn5,597,936和5,595,967中。在一些另外的实施例中，本文描述的一种或多种组合物包含大多环刚性配体(mrl)的过渡金属络合物。作为实际问题而并非进行限制，在一些实施例中，对本文所述的组合物和清洁方法进行调节以提供至少一亿分之一数量级的，在洗涤液中约0.005ppm至约25ppm、约0.05ppm至约10ppm、或约0.1ppm至约5ppm的活性mrl。示例性mrl包括但不限于交联桥接的特殊超刚性配体，例如像5,12-二乙基-1,5,8,12-四氮杂双环(6.6.2)十六烷。示例性金属mrl描述于例如wo2000/32601和us6,225,464中。在另一个实施例中，本文描述的一种或多种组合物包含一种或多种金属护理剂。在一些实施例中，所述组合物包含按组合物的重量计从约0.1％至约5％的金属护理剂。示例性金属护理剂包括例如铝、不锈钢和非铁金属(例如，银和铜)。另外的示例性金属护理剂描述于例如ep2100949、wo94/26860和wo94/26859中。在一些组合物中，所述金属护理剂是锌盐。清洁方法本文还提供了用于清洁医疗或牙科器械的方法。在一个实施例中，所述方法包括使医疗或牙科器械在用于医疗或牙科器械清洁的洗涤剂中接触，其中所述组合物包含按重量计约1％至15％的非离子表面活性剂、按重量计约0.5％至15％的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且其中所述组合物不包含基本量的酶稳定剂；使所述器械接触足以减少或去除所述器械上的污物的时间段；以及任选地冲洗所述器械。在另一个实施例中，所述方法包括使医疗或牙科器械在用于医疗或牙科器械清洁的洗涤剂中接触，其中所述组合物包含按总体组合物的重量计约1％至约15％的非离子表面活性剂、约250至约10000ppm的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且基本上不包含蛋白酶稳定剂。在另一个实施例中，所述方法包括将医疗或牙科器械在用于医疗或牙科器械清洁的洗涤剂中浸泡，其中所述组合物包含按重量计约1％至15％的非离子表面活性剂、按重量计约0.5％至15％的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且其中所述组合物不包含基本量的酶稳定剂；使所述器械浸泡足以减少或去除所述器械上的污物的时间段；以及任选地冲洗所述器械。在另一个实施例中，所述方法包括将医疗或牙科器械在用于医疗或牙科器械清洁的洗涤剂中浸泡，其中所述组合物包含按重量计约1％至15％的非离子表面活性剂、约250至约10000ppm的固有稳定的枯草杆菌蛋白酶变体，并且其中所述组合物不包含基本量的酶稳定剂。本文提供的方法可以在一定温度范围内进行，例如室温至约90℃，优选约20℃至约90℃，更优选约30℃至约80℃、约30℃至约70℃、或约40℃至约60℃。医疗和牙科器械的浸泡可以在托盘、盆、盘或水槽中存在或不存在机械作用(如摇动或搅拌)的情况下进行；或通过喷洒，如经器械洗涤机；通过超声处理、在推车式或鼠笼式洗涤机中处理；用手持瓶以喷雾或泡沫的形式进行手动喷洒；或通过在实验室玻璃器皿洗涤机中的机械化洗涤。本文提供的方法的接触或浸泡步骤可以进行清洁医疗或牙科器械所需的任何时间量。在一些实施例中，接触或浸泡步骤进行至少1分钟。在另一个实施例中，接触或浸泡步骤进行约1分钟至约60分钟。在其他实施例中，接触或浸泡步骤进行最长达24小时，或1分钟至24小时。本文提供的方法通常在中性至碱性条件下进行。在一个实施例中，方法在约7至约10的ph下进行。如本文所用，“浸泡”是指用组合物润湿医疗和牙科器械，或将此类器械浸入或部分浸入清洁组合物中一段时间，或两者组合。如果医疗或牙科器械仅一部分需要清洁，则仅用清洁组合物对器械进行部分浸泡。例如，可能希望避免电子电路或其他电气部件与水性清洁组合物接触。在一些实施例中，使医疗或牙科器械在本文提供的组合物中接触或浸泡之后，例如用水来冲洗医疗和牙科器械。本文提供的方法能够去除所有或几乎所有可被蛋白酶降解的污物，如血液、血液成分、血液蛋白、纤维蛋白、白蛋白和/或血红蛋白。可以使用本文提供的组合物清洁、洗涤和/或浸泡的医疗和牙科器械包括医疗和牙科装置、器械或设备，包括可以受益于用酶清洁组合物清洁的各种医疗或牙科器械或装置中的任一种。在一个实施例中，医疗和牙科器械包括，例如，用于医学或牙科中的器械、装置、工具、器具、仪器和设备，包括可以被冷灭菌、浸泡或洗涤并且然后热灭菌的那些，或以其他方式受益于所公开的组合物中的清洁的那些。这些各种器械、装置和设备包括但不限于：诊断器械、托盘、盘、架子、隔板、镊子、剪刀、剪子、锯(例如，骨锯及其刀片)、止血器、刀具、凿子、咬骨钳、锉刀、钳子、钻机、钻头、木锉、小圆锯、摊布器、破碎机、起子、夹钳、持针器、托架、夹子、钩子、圆凿、刮匙、牵开器、矫直器、钻孔器、拔出器、匙、角膜刀、刮勺、表达器、套针、扩张器、笼、玻璃器皿、管材、导管、套管、塞子、支架、内窥镜、关节镜和相关设备等，或其组合。提供以下实例以证明和说明本公开的某些优选实施例和方面，并且不应被解释为限制性的。实例实例1：使用tosi清洁指示剂确定洗涤性能的方法tosi清洁指示剂是一种施加在不锈钢上的包含不同来源蛋白质的混合物的血污物。将不锈钢试样置于透明的塑料支架中，并浸没在装有洗涤液的烧杯中。将烧杯置于50℃的水浴中，并以300rpm搅拌20分钟。洗涤溶液的ph由所用的洗涤剂配方确定。清洁性能是通过使用videometerlab4(videometera/s，丹麦)进行多光谱图像采集来确定的。成像软件可以计算仍存在于不锈钢表面上的血污物的表面积，并与洗涤前的初始表面进行比较。购买了含有蛋白酶prolystica2xconcentrateenzymatic(以前为史帝瑞公司(steris))的用于医疗器械清洁的市售洗涤剂，以根据上述方法评估洗涤性能。将一部分洗涤剂在90℃下温育20分钟以灭活蛋白酶；冷却至环境温度后，以相等的包含水平投配三(3)种不同的蛋白酶。下表总结了对tosi清洁指示剂的洗涤性能。洗涤剂的剂量为1g/l。洗涤剂污物去除prolystica2xconcentrateenzymatic，以前为史帝瑞公司75％史帝瑞洗涤剂(灭活)-无蛋白酶8.8％史帝瑞洗涤剂(灭活)+0.1g/l商业蛋白酶1)94％史帝瑞洗涤剂(灭活)+0.1g/l含稳定剂的商业蛋白酶2)84％史帝瑞洗涤剂(灭活)+0.1g/l稳定的蛋白酶变体13)81％1)p2002)liquanaseeveris900l(以前为诺维信公司)3)枯草杆菌蛋白酶变体(sqcbv419，wo2017210295)污物去除百分比(污物去除％)定义为洗涤后的表面积除以初始表面积。每个实验重复进行两次。测量数据表明，该研究中的所有三种蛋白酶均在0.1g/l下达到或超过商业产品的洗涤性能。没有蛋白酶的灭活洗涤剂样品仅获得低水平的污物去除。实例2：用于医疗器械清洁洗涤剂的组合物和蛋白酶生化稳定性成分配方a配方bc12-14醇乙氧基化物，9eo82单丙二醇520甘油1010乙醇胺11柠檬酸钠33cmit/mit1)0.010.01蛋白酶2)2000ppm2000ppm淀粉酶3)250ppm250ppm脂肪酶4)1200ppm1200ppm水余量余量ph7.8-8.07.8-8.0除酶(活性酶蛋白，以ppm计)外，包含水平以重量％计“原样”给出1)kathonlx150，以前为陶氏公司(dow)2)枯草杆菌蛋白酶变体(sqcbv419，wo2017210295)3)s2104)l100将洗涤剂样品在37℃下温育2周和4周后，通过测量n-suc-aapf-pna底物的水解(或如wo2017210295中所述的aapf方法)来测试残留的蛋白酶活性。残留的蛋白酶活性除以初始活性并以百分比表示。1)p2002)liquanaseeveris900l(诺维信公司)3)枯草杆菌蛋白酶变体1(sqcbv419，wo2017210295)4)枯草杆菌蛋白酶变体2(blcarl07865，2017年11月29日提交的美国临时申请62/591976)5)枯草杆菌蛋白酶变体3(sqcbv35，wo2017210295)数据表明，由于不存在蛋白酶稳定剂，特别是在按配方a投配时，在37℃下储存4周时，商业蛋白酶具有低残留活性。使用含肽醛稳定剂的商业蛋白酶，可以分别达到75％或74％的残留稳定性。对于配方a，稳定的蛋白酶变体2可以达到相同的稳定性概况，而在配方b中，在没有蛋白酶稳定剂的情况下，每个稳定的蛋白酶变体可以保留甚至更高的稳定性。尽管已经结合本公开的特定实施例描述了本公开，但是显而易见的是，许多替代、修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本公开意图涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有此类替代、修改和变化。本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用以其整体并入本说明书，其程度就像明确且单独地指出每一份单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文一样。另外，在本申请中对任何参考文献的引用或标识均不应被解释为承认该参考文献可作为本公开的现有技术获得。就使用章节标题而言，不应将其解释为必然的限制。当前第1页12