本发明涉及制药领域，具体涉及一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法。
背景技术：
在药物化学研究领域，常用引入氟原子的方法来提高药物的代谢稳定性，脂溶性，调节官能团的酸碱性，改善药物分子与靶标的结合程度。由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列(e.p.gillis,k.j.eastman,m.d.hill,d.j.donnelly,n.a.meanwell,j.med.chem.,2015,58,8315；j.wangetal.,chem.rev.,2014,114,2432；s.purser,p.r.moore,s.swallow,v.gouverneur,chem.soc.rev.,2008,37,320；k.müller,c.faeh,f.diederich,science,2007,317,1881.)
哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构，而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。
现有技术表明，结构式(a)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-ht1d和5-ht1d受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多(moniqueb.vanniel,等，j.med.chem.1999,42,2087-2104)。结构式(b)类化合物是t-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病(barrowj.c.,lindsleyc.w.,shipew.d.,yangz.；wo2007002361)。结构式(c)和(d)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(e)类化合物据报道有抗癌作用(fatheree,p.等，us2006135764；john,v.等，wo2003043987；stanton,m.g.等,wo2008030391；burger,m.等,wo2008106692)。
然而现有的结构当中，还没有报道在无取代不饱和哌啶环上的二氟结构。
技术实现要素：
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的目的之一在于提供一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物。
本发明的目的之二在于提供所述3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物的制备方法。
与现有的方法相比，本发明的方法反应条件更加温和，便于工业化生产操作，成本低。
为实现本发明的目的之一，本发明的技术方案是：
一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物，其中，所述3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物的结构如式ⅰ所示，所述r为氢、c1-c9烷基、芳基、苄基、cf3co、r2co或r3oco当中的任意一种；
所述r2为氢、c1-c9烷基、芳基或苄基当中的任意一种；
所述r3为c1-c9烷基、芳基或苄基当中的任意一种；
上述各基团不被取代或被一个或多个由自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基当中任意一种或多种所组成的取代基取代。
为了实现本发明的目的之二，所采用的技术方案是：
一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物的制备方法，其中，所述制备方法为采用如式ⅱ所示的3,3,-二氟-4-羟基哌啶类衍生物为原料，引入磺酰氧基离去基团后得到如式ⅲ所示的中间产物后再在碱性条件下消除反应得最终如式ⅰ所示的3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物，具体典型反应式如反应式1所示：
在本发明的一个优选实施例中，所述反应式1具体包括如下步骤：
步骤一，中间产物制备步骤：
在第一有机溶剂中，将式ii所示3,3,-二氟-4-羟基哌啶类衍生物与磺酰氧基化合物按1：0.8～5.0的比例在-78℃至100℃的温度范围的第一碱性条件生成如式式ⅲ所示的中间产物。
所述第一有机溶剂包括醚类或卤代烃类溶剂中的任意一种或多种；
所述磺酰氧基化合物为磺酰氯或磺酸酐，所述磺酰化试剂用来引入磺酰氧基离去基团，所述磺酰氧基离去基团为取代c1-c6的氟烷基磺酰氧基；
所述第一碱性条件为使用第一有机碱试剂的碱性条件。
步骤二，最终产物制备步骤：
在第二有机溶剂和第二碱性条件下，式iii所示的中间产物与碱试剂以1：0.8～5.0的比例发生消除反应消去磺酰氧基离去基团，生成式i所示3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物；
所述第二有机溶剂包括醚类、烃类、卤代烃类、苯或多取代苯溶剂当中的任意一种或多种；
所述第二碱性条件为使用第二有机碱试剂的碱性条件。
在本发明的一个优选实施例中，所述第一有机碱试剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、三丙基胺、三丁基胺、n-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)、吡啶或取代吡啶中的任意一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述第二有机碱试剂包括n-甲基吗啉、四甲基胍(tmg)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)中的任意一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述多取代芳烃类溶剂包括甲苯、二甲苯或卤代苯中的任意一种或多种。
在本发明的一个优选实施例中，所述取代c1-c6的氟烷基磺酰氧基包括三氟甲基磺酰氧基或全氟乙基磺酰氧基中的任意一种。
本发明的有益效果在于：
第一，本发明提供了一种合成二氟取代的不饱和哌啶类结构的方法，为丰富含氟哌啶类医药母核结构提供了新的思路；
第二，各步反应完成之后只需要做常规的后处理及纯化，可直接用于下一步反应，简化的操作同时可以基本上保证每一步反应都获得较高的收率；
第三，本发明的工艺路线涉及到的起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，可以大量生产来满足医药原料药的生产。制备过程中环境影响可控，可以实现绿色环保效果。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(i)中一样。
除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。
本发明的原理在于：
现有技术当中由于氟原子的强吸电子性，尤其是二氟亚甲基的存在，导致邻位离去基团不容易离去，即使消除反应也有困难。
而使用常见的甲磺酰氧基作为离去基团时，在本发明中描述的制备条件下不发生消除反应，只有用更易离去的氟烷基磺酰氧基才得以顺利进行。
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例1:制备n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(v)
氮气保护下，式(iv)所示化合物n-叔丁养羰基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(100g，0.42mol，1.00eq)溶于800ml二氯甲烷中，加入吡啶(100.0g，1.26mol，3.00eq)，混合溶剂降温至零下40℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(177.7g，0.63mol，1.50eq)。得到的浅黄色澄清液体缓慢恢复至室温，室温下持续搅拌2小时后监测反应结束。反应液加水600ml淬灭，分层。分离出的有机相用饱和实验室洗涤一次无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂可得到浅黄色固体155.0g，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
式(v)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：5.02～4.98(m,1h),3.86～3.63(m,3h),3.54～3.47(m,1h),2.17～2.11(m,1h),1.49(s,9h)。
ms-esi:理论值(m)：369.3；实际值：369.7(m+h+)。
实施例2:制备n-苄基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(vii)
氮气保护下，式(vii)所示化合物n-苄基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(100g，0.44mol，1.00eq)溶于800ml二氯甲烷中，加入吡啶(104.4g，1.32mol，3.00eq)，混合溶剂降温至零下40℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(186.1g，0.66mol，1.50eq)。得到的浅黄色澄清液体缓慢恢复至室温，室温下持续搅拌1.5小时后监测反应结束。反应液加水600ml淬灭，分层。分离出的有机相用饱和实验室洗涤一次无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂可得到浅黄色固体159.2g，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
式(viii)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：7.36～7.26(m,5h),4.95～4.80(m,1h),3.63(s,2h),3.95～3.85(m,1h),2.75～2.65(m,2h),2.60～2.48(m,1h),2.21～2.18(m,2h)。
ms-esi:理论值(m)：359.3；实际值：359.5(m+h+)。
实施例3：制备n-甲基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶(x)
氮气保护下，式(x)所示化合物n-甲基-3,3-二氟-4-羟基哌啶(10g，66.2mmol，1.00eq)溶于100ml二氯甲烷中，加入吡啶(28.0g，198.6mmol，3.00eq)，混合溶剂降温至零下40℃，缓慢加入三氟甲磺酸酐(186.1g，99.3mmol，1.50eq)。得到的浅黄色澄清液体缓慢恢复至室温，室温下持续搅拌1.5小时后监测反应结束。反应液加水100ml淬灭，分层。分离出的有机相用饱和实验室洗涤一次无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸去溶剂可得到浅黄色油状物，粗品经过硅胶柱纯化，得到式(xi)所示化合物(9.37g,50％yield)：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：4.92～4.86(m,1h),2.89～2.81(m,2h),2.78～2.48(m,2h),2.38(s,3h),2.21～2.18(m,2h)。
实施例4:制备n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶(vi)
式(v)所示化合物n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(100g,0.27mol，1.00eq)溶于无水甲苯(800ml)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)(61.8g，0.41mol，1.5eq)后搅拌均匀。所得淡黄色混合物升温至100℃反应12小时，检测反应完全。反应降至室温，加入饱和氯化钠洗涤，分液。有机相无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干溶剂得到粗品。产品经过减压蒸馏纯化得到式(vi)所示化合(53.4g，24.4mmol，纯度98％，收率90％)。
式(vii)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：6.16(brs,1h),5.90(brs,1h),3.98(s,2h),3.79(t,j＝10.8hz,1h),1.44(s,9h).
ms-esi:理论值(m)：219.2；实际值：242.1(m+na+)。
实施例5:制备n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶(vi)
式(v)所示化合物n-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(100g,0.27mol，1.00eq)溶于二甲苯(800ml)中，加入三乙烯二胺(dabco)(45.6g，0.41mol，1.5eq)后搅拌均匀。所得淡黄色混合物升温至120℃反应6小时，检测反应完全。反应降至室温，加入饱和氯化钠洗涤，分液。有机相无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干溶剂得到粗品。产品经过减压蒸馏纯化，得到式(vi)所示化合(50.3g，0.23mol，纯度98％，收率85％)。
实施例6：制备n-苄基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶(ix)
式(viii)所示化合物n-苄基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(100g,0.28mol，1.00eq)溶于无水甲苯(800ml)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)(63.5g，0.42mol，1.50eq)后搅拌均匀。所得淡黄色混合物升温至100℃反应12小时，检测反应完全。反应降至室温，加入饱和氯化钠洗涤，分液。有机相无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干溶剂得到粗品。产品经过减压蒸馏纯化得到式(vi)所示化合(53.9g，25.8mmol，纯度98％，收率92％)。
式(vii)所示化合物：1hnmr(400mhz,cdcl3)，δ(ppm)：7.39～7.29(m,5h),6.21～6.15(m,1h),5.90～5.80(m,1h),3.70(s,2h),3.10～3.07(m,2h),2.90(t,j＝11.6hz,2h)。
ms-esi:理论值(m)：209.2；实际值：232.2(m+na+)。
实施例7：制备n-苄基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶(ix)
式(viii)所示化合物n-苄基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(100g,0.28mol，1.00eq)溶于无水二甲苯(800ml)中，加入三乙烯二胺(dabco)(47.1g，0.42mol，1.50eq)后搅拌均匀。所得淡黄色混合物升温至120℃反应6小时，检测反应完全。反应降至室温，加入饱和氯化钠洗涤，分液。有机相无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干溶剂得到粗品。产品经过减压蒸馏纯化得到式(ix)所示化合(50.9g，24.4mmol，纯度98％，收率87％)。
实施例8：制备n-甲基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶盐酸盐(xii)
式(xi)所示化合物n-苄基-3,3-二氟-4-三氟甲基磺酰氧基哌啶(10.0g,35.3mmol，1.00eq)溶于无水甲苯(80ml)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)(8.06g，53.0mmol，1.50eq)后搅拌均匀。所得淡黄色混合物升温至100℃反应12小时，检测反应完全。反应降至室温，加入饱和氯化钠洗涤，分液。有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，有机相通入氯化氢气体使得产品成盐析出。过滤收集并用乙酸乙酯洗涤滤饼，烘干后得到(xii)所示化合(2.99g，17.7mmol，纯度98％，收率50％)。
式(xii)所示化合物：1hnmr(400mhz,dmso-d6)，δ(ppm)：6.43～6.39(m,1h),6.21～6.16(m,1h),3.80(brs,2h),3.70(brs,2h),2.75(s,3h)。
本发明的优点在于：
该方法的实施丰富了氟代哌啶类结构的种类，也为后续从不饱和键出发来获取更多氟代哌啶结构的衍生物及生物活性分子提供了新的思路。