本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿格列汀杂质的制备方法。
背景技术：
阿格列汀(alogliptin，商品名为尼欣那)是由日本武田制药研发的一种二肽基肽酶4(dpp-4)抑制剂，其化学名为2-[[6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代嘧啶-1-基]甲基]苄腈，结构式如i所示。该药在体内能够抑制胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(gip)的灭活，提高内源性glp-1和gip的水平，从而葡萄糖依赖性地促进胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，由此降低高血糖。2010年4月在日本批准用于治疗2型糖尿病，2013年获批进入中国市场。
药物在制备的过程中往往会引入杂质，其来源主要有工艺杂质和降级产物。杂质研究是新药开发过程中的重要内容，同时也直接涉及到药品的安全有效性。因此，制备潜在药物杂质，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。阿格列汀在其制备的过程中亦引入了多种杂质，其中化合物ii就是主要杂质之一，但目前尚未见文献报道其制备方法。
技术实现要素：
本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种阿格列汀杂质的制备方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
本发明保护一种阿格列汀杂质的制备方法，采用如下合成路线：
包括如下操作步骤：
s1.在第一种有机溶剂中，化合物a、碱和卤化苄在20～80℃下发生反应，直至化合物a消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体b；
s2.将中间体b溶于第二种有机溶剂中，在0℃下，向反应液中加入甲醇钠，加毕，将体系温度调至10～100℃，搅拌反应直至中间体b消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体c。
s3.将中间体c、第三种溶剂和pd/c加入反应瓶中，在氢气作用下，10～60℃反应直至中间体c消失，将反应液抽滤，减压蒸除溶剂，得到中间体d；
s4.将中间体d、中间体b、碱及第四种有机溶剂依次加入反应瓶，在20～100℃下搅拌反应，直至化合物d消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，并真空干燥，得到中间体e；
s5.将中间体e、酸和第五种溶剂加入反应瓶中，在30～110℃搅拌反应，直至化合物e消失；随后将体系温度降至室温，向反应液中加入适量水，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层；抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙腈重结晶得到化合物f；
s6.将化合物f和第六种溶剂加入反应瓶中，在0℃下加入氯化剂，随后在10～100℃下搅拌反应，直至化合物f消失；将体系温度降至0℃，加入适量水，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层；抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙酸乙酯重结晶得到化合物ii。
优选的，步骤s1中使用的第一种有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或几种，更优选的，第一种溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤s1中卤化苄为氯化苄、溴化苄及碘化苄中的一种或几种，优选溴化苄。
优选的，步骤s1中碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾及氢化钠中的一种或几种，优选碳酸钾。
优选的，步骤s1中化合物a、碱和卤化苄的摩尔比为1:1～2:1～2，优选摩尔比为1:1.2～1.5:1～1.2；优选反应温度为60～70℃。
优选的，步骤s2中使用的第二种有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或几种，优选n,n-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤s2中化合物b与甲醇钠的摩尔比为1:1～2，优选摩尔比1:1.2～1.5。
优选的，步骤s2中反应温度为30～40℃。
优选的，步骤s3中使用的第三种有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选乙醇。
优选的，步骤s3中反应温度为20～30℃。
优选的，步骤s4中使用的第四种有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选n,n-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤s4中使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾及氢化钠中的一种或几种，优选碳酸钾。
优选的，步骤s4中化合物d、碱和中间体b的摩尔比为1:1～2:1～2，优选摩尔比为1:1.2～1.5:1～1.2。
优选的，步骤s4中反应温度为60～70℃。
优选的，步骤s5中使用的第五种有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种，优选氯仿。
优选的，步骤s5中使用的酸为三氟乙酸、盐酸及氢溴酸中的一种或几种，优选氢溴酸。
优选的，步骤s5中中间体e与酸的摩尔比为1:1～20，优选摩尔比为1:8～10。
优选的，步骤s5中反应温度为70～80℃。
优选的，步骤s6中使用的第六种有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或几种，优选二氯甲烷。
优选的，步骤s6中使用的氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷及浓盐酸中的一种或几种，优选二氯亚砜。
优选的，步骤s6中中间体f与氯化剂的摩尔比为1:1～10，优选摩尔比1:3～4。
优选的，步骤s6中反应温度为20～30℃。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种阿格列汀杂质的制备方法，该方法具有原料廉价易得、总收率高和终产品纯度高的优点；本发明提供的制备方法为阿洛列汀制备过程中的后续质量控制研究及安全性质研究提供了可靠的物质保证。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明保护一种阿格列汀杂质的制备方法，采用如下合成路线：一下这部分内容和发明内容部分重复，未见过这种写法。
包括如下操作步骤：
s1.在第一种有机溶剂中，化合物a、碱和卤化苄在20～80℃下发生反应，直至化合物a消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体b；
s2.将中间体b溶于第二种有机溶剂中，在0℃下，向反应液中加入甲醇钠，加毕，将体系温度调至10～100℃，搅拌反应直至中间体b消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体c。
s3.将中间体c、第三种溶剂和pd/c加入反应瓶中，在氢气作用下，10～60℃反应直至中间体c消失，将反应液抽滤，减压蒸除溶剂，得到中间体d；
s4.将中间体d、中间体b、碱及第四种有机溶剂依次加入反应瓶，在20～100℃下搅拌反应，直至化合物d消失；随后向反应液中加入适量水，析出固体，抽滤，滤饼依次用水和异丙醇洗涤，并真空干燥，得到中间体e；
s5.将中间体e、酸和第五种溶剂加入反应瓶中，在30～110℃搅拌反应，直至化合物e消失；随后，将体系温度降至室温，向反应液中加入适量水，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙腈重结晶得到化合物f；
s6.将化合物f和第六种溶剂加入反应瓶中，在0℃下加入氯化剂，随后在10～100℃下搅拌反应，直至化合物f消失；随后，将体系温度降至0℃，加入适量水，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层；随后，抽滤，减压蒸除滤液，粗品经乙酸乙酯重结晶得到化合物ii。
在一些优选实施方式中，步骤s1中使用的第一种有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或几种，更优选的，第一种溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
在一些优选实施方式中，步骤s1使用的卤化苄为氯化苄、溴化苄及碘化苄中的一种或几种，优选溴化苄。
在一些优选实施方式中，步骤s1使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾及氢化钠中的一种或几种，优选碳酸钾。
在一些优选实施方式中，化合物a、碱和卤化苄的摩尔比为1:1～2:1～2，更优选的化合物a与卤化苄的摩尔比为1:1.2～1.5:1～1.2，在该用量比范围内，既能保证反应充分进行，又可避免原料的浪费。
在一些优选实施方式中，步骤s1所使用的反应温度为20～80℃，更优选的，所使用的反应温度为60～70℃。
在一些优选实施方式中，步骤s2中使用的第二种有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或几种，更优选的，第二种溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
在一些优选实施方式中，化合物b与甲醇钠的摩尔比为1:1～2，更优选的化合物a与卤化苄的摩尔比为1:1.2～1.5，在该用量比范围内，既能保证反应充分进行，又可避免原料的浪费。
在一些优选实施方式中，步骤s2所使用的反应温度为10～100℃，更优选的，所使用的反应温度为30～40℃。
在一些优选的实施方式中，步骤s3中使用的第三种有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选的，第三种溶剂为乙醇。
在一些优选的实施方式中，步骤s3的反应温度为10～60℃，优选20～30℃。
在一些优选的实施方式中，步骤s4中使用的第四种有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丙酮和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选的，第四种溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
在一些优选实施方式中，步骤s4使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾及氢化钠中的一种或几种，优选碳酸钾。
在一些优选实施方式中，化合物d、碱和中间体b的摩尔比为1:1～2:1～2，更优选的化合物d、碱和中间体b的摩尔比为1:1.2～1.5:1～1.2，在该用量比范围内，既能保证反应充分进行，又可避免原料的浪费。
在一些优选的实施方式中，步骤s4的反应温度为20～100℃，优选60～70℃。
在一些优选的实施方式中，步骤s5中使用的第五种有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃及乙腈中的一种或几种，更优选的，第五种溶剂为氯仿。
在一些优选的实施方式中，步骤s5中使用的酸为三氟乙酸、盐酸及氢溴酸中的一种或几种，优选氢溴酸。
在一些优选的实施方式中，中间体e与酸的摩尔比为1:1～20，更优选的，中间体e与酸的摩尔比为1:8～10，在该用量比范围内，既能保证反应充分进行，又可避免原料的浪费。
在一些优选的实施方式中，步骤s5的反应温度为30～110℃，优选70～80℃。
在一些优选的实施方式中，步骤s6中使用的第六种有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和氯仿中的一种或几种，更优选的，第六种溶剂为二氯甲烷。
在一些优选的实施方式中，步骤s6中使用的氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷及浓盐酸中的一种或几种，更优选的，所用氯化剂为二氯亚砜。
在一些优选的实施方式中，中间体f与氯化剂的摩尔比为1:1～10，更优选的，中间体f与氯化剂的摩尔比1:3～4，在该用量比范围内，既能保证反应充分进行，又可避免原料的浪费。
在一些优选的实施方式中，步骤s6的反应温度为10～100℃，优选20～30℃。
上述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以化合物ii和中间体iii消失时为反应终点。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下具体实施例对本发明进行进一步详细说明。本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种中间体b的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将原料a(4.0g，24.9mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)加入反应瓶中，搅拌下加入碳酸钾(4.48g，32.4mmol)和溴化苄(4.7g，27.4mmol)。随后在65℃下搅拌反应12h，tlc检测原料a消失。向反应液中加入水(70ml)，析出固体，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体b。
采用本方法制备得到白色固体6.0g，收率96％。
对本实施例中制得的中间体b进行鉴定，得到如下结果：
esi-ms(m/z):251.3；
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27-7.31(m,5h),6.01(s,1h),4.27(s,2h),3.15(s,3h).
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种中间体b的制备方法，具体采用如下方法制备：
将原料a(3.0g，18.9mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(40ml)加入反应瓶中，搅拌下加入氢化钠(60％，1.1g，28.0mmol)和溴化苄(3.5g，20.6mmol)。随后在60℃下搅拌反应10h，tlc检测原料a消失。向反应液中加入水(70ml)，析出固体，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体b。
采用本方法得到的白色固体3.8g，收率81％。
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种中间体c的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物b(3.5g，14.0mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(20ml)加入反应瓶中，搅拌至化合物b完全溶解。在0℃下，加入甲醇钠(0.9g，16.8mmol)。加毕，将反应体系温度升至30℃，搅拌反应8小时，tlc检测化合物b消失。向反应液中加入水(70ml)，析出固体，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体c。
采用本方法得到的白色固体3.1g，收率90％。
对本实施例中制得的化合物c进行鉴定，得到如下结果：
esi-ms(m/z):247.1；
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29-7.33(m,5h),5.78(s,1h),4.29(s,2h),3.81(s,3h),3.16(s,3h).
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种中间体c的制备方法，具体采用如下方法制备：
将化合物b(3.2g，12.8mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(20ml)加入反应瓶中，搅拌至化合物b完全溶解。在0℃下，加入甲醇钠(0.8g，15.3mmol)。加毕，将反应体系温度升至60℃，搅拌反应3小时，tlc检测化合物b消失。向反应液中加入水(70ml)，析出固体，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水和正己烷洗涤，并真空干燥，得到中间体c。
采用本方法得到的白色固体2.6g，收率83％。
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种中间体d的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将中间体c(3.0g，12.2mmol)、pd/c(10％，0.3g)和乙醇(25ml)加入反应瓶中，使用氢气球和水泵将体系抽排三次，然后在25℃下搅拌反应18h，tlc检测中间体c消失。抽滤，减压蒸除乙醇，得到白色固体，即中间体d。
采用本方法得到的白色固体1.8g，收率95％。
对本实施例中制得的化合物d进行鉴定，得到如下结果：
esi-ms(m/z):157.2；
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.34(s,1h),5.58(s,1h),3.80(s,3h),3.19(s,3h).
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种中间体e的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将中间体d(2.0g，12.8mmol)、中间体b(3.9g，15.4mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(40ml)加入反应瓶中，搅拌下加入碳酸钾(2.7g，19.2mmol)。随后，将反应体系温度升至70℃，搅拌反应14小时，tlc检测中间体d消失。向反应液中加入水(60ml)，析出固体，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水和异丙醇洗涤，并真空干燥，得到中间体e。
采用本方法得到的白色固体4.4g，收率93％。
对本实施例中制得的化合物e进行鉴定，得到如下结果：
esi-ms(m/z):371.2；
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30-7.34(m,5h),5.95(s,1h),5.64(s,1h),4.27(s,2h),3.80(s,3h),3.64(s,3h),3.20(s,3h).
实施例7：
本发明的实施例7提供了一种化合物e的制备方法，具体采用如下方法制备：
将中间体d(2.1g，13.5mmol)、中间体b(4.1g，16.1mmol)和n,n-二甲基甲酰胺(40ml)加入反应瓶中，搅拌下加入氢化钠(0.81g，20.2mmol)。随后，将反应体系温度升至60℃，搅拌反应10小时，tlc检测中间体d消失。向反应液中加入水(60ml)，析出固体，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水和异丙醇洗涤，并真空干燥，得到中间体e。
采用本方法得到的白色固体4.0g，收率80％。
实施例8：
本发明的实施例8提供了一种中间体f的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将中间体e(4.0g，10.8mmol)和氯仿(20ml)加入反应瓶，在冰浴下逐滴加入氢溴酸(47％，12.5ml，108.0mmol)。随后，将温度升至75℃，搅拌反应14h，tlc检测中间体e消失。将体系温度降至室温，向反应液中加入适量水，萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除滤液，经乙腈重结晶得到化合物f。
采用本方法得到的白色固体2.4g，收率84％。
对本实施例中制得的化合物f进行鉴定，得到如下结果：
esi-ms(m/z):267.2；
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.2(s,1h),8.41(s,1h),5.89(s,1h),5.60(s,1h),3.68(s,3h),3.19(s,3h).
实施例9：
本发明的实施例9提供了一种中间体f的制备方法，具体采用如下方法制备：
将中间体e(3.5g，9.5mmol)和氯仿(20ml)加入反应瓶，在冰浴下逐滴加入浓盐酸(37％，7.9ml，94.5mmol)。随后将温度升至80℃，搅拌反应16h，tlc检测中间体e消失。将体系温度降至室温，向反应液中加入适量水，萃取，有机层使用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除滤液，经乙腈重结晶得到化合物f。
采用本方法得到的白色固体1.9g，收率76％。
实施例10：
本发明的实施例10提供了一种化合物ii的制备方法，其合成路线如下：
具体采用如下方法制备：
将化合物f(2.0g，7.5mmol)和二氯甲烷(15ml)加入反应瓶中，在0℃下加入氯化亚砜(2.2ml，30.1mmol)。随后，在25℃下搅拌反应8h，tlc检测中间体f消失。将体系温度降至0℃，加入水(10ml)，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，减压蒸除滤液，经乙酸乙酯重结晶得到化合物f。
采用本方法得到的白色固体1.8g，收率84％，纯度99％。
对本实施例中制得的化合物ii进行鉴定，得到如下结果：
esi-ms(m/z):285.2；
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.32(s,1h),6.01(s,1h),5.62(s,1h),3.65(s,3h),3.22(s,3h).
实施例11：
本发明的实施例11提供了一种化合物ii的制备方法，具体采用如下方法制备：
将化合物f(2.0g，7.5mmol)和二氯甲烷(15ml)加入反应瓶中，在0℃下加入三氯化磷(2.9ml，33.1mmol)。随后，在25℃下搅拌反应6h，tlc检测中间体f消失。将体系温度降至0℃，加入水(10ml)，萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，减压蒸除滤液，经乙酸乙酯重结晶得到化合物f。
采用本方法得到的白色固体1.9g，收率81％，纯度99％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。