本发明涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术：
盐酸特比萘芬为广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，可以特异性的干扰真菌细胞壁的合成，并使细胞膜破坏和死亡，从而达到杀灭或抑制真菌的作用。盐酸特比萘芬适用于手癣、足癣、体癣、甲癣以及花斑癣等。盐酸特比萘芬(terbinafinehydrochioride)，是一种白色或类白色粉末的化学品，化学名称为(e)-n-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，其结构式如下式i所示。
现有技术中已有关于盐酸特比萘芬的制备方法的报道，如：中国专利文件cn110423200a提供了一种提高盐酸特比萘芬纯度的制备方法，该方法向水中加入缚酸剂，搅拌溶解后加入n-甲基-1-萘甲胺和1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔进行反应，冷却至室温；加入乙酸乙酯进行萃取，过滤后加入盐酸水溶液，搅拌、过滤得到盐酸特比萘芬粗品；之后将粗品提纯得到盐酸特比萘芬。中国专利文件cn101870655a提供了一种特比萘芬盐酸盐的制备方法，该方法将一定量的催化剂溶于有机溶剂中，加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，再依次加入碱、n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，于10-40℃进行缩合，所得产物在醇的体系中用氯化氢成盐得特比萘芬盐酸盐，通过醇水混合液重结晶得到合格产品。中国专利文件cn108017544a提供了一种特比萘芬的合成方法，该方法以水为溶剂，由一甲胺和1-氯甲基萘、1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔经过一步反应生成特比萘芬。
但是，以上反应路线中，特比萘芬是在溶剂中进行反应制备得到，产生大量废液，成本高，并且所得中间产物需后处理后进行下一步反应，制备步骤复杂。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸特比萘芬的制备方法，本发明的制备方法不使用有机溶剂，成本低，环境友好，操作简单，适宜工业化生产。
术语说明：
式ⅰ化合物：盐酸特比萘芬，化学名称为：(e)-n-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺盐酸盐；
式ⅱ化合物：n-甲基-1-萘甲胺；
式ⅲ化合物：(e)-1，3-二氯丙烯；
式ⅳ化合物：n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；
式ⅴ化合物：3，3-二甲基-1-丁炔；
式ⅵ化合物：(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺；
本发明化合物编号与结构式编号具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤如下：
(1)于缚酸剂a中，式ⅱ化合物与式ⅲ化合物经取代反应得到式ⅳ化合物的反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)将步骤(1)所得式ⅳ化合物的反应液，直接与式ⅴ化合物在复合催化剂和缚酸剂b的作用下缩合反应得到式ⅵ化合物的反应液；反应液经过氨水络合水洗处理，所得上层油状物用于下一步反应；
(3)将步骤(2)所得油状物中的式ⅵ化合物在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬粗品；
(4)步骤(3)所得盐酸特比萘芬粗品经重结晶得到盐酸特比萘芬。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缚酸剂a为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚酸剂a与式ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述式ⅱ化合物与式ⅲ化合物的摩尔比为1.0:1.1-1.3。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述取代反应的步骤为：将式ⅱ化合物与缚酸剂a混合，控温至10-20℃向体系中滴加式ⅲ化合物，滴加完毕后升温至50-55℃反应10-12h。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述复合催化剂为氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的混合物，其中氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量比为1:10-15:3-5，所述复合催化剂的质量为式ⅱ化合物质量的3.0-3.5％。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缚酸剂b为正丁胺、异丁胺、三乙胺，所述的缚酸剂b与式ⅱ化合物的摩尔比为1.2-1.4:1.0。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述式ⅴ化合物与式ⅱ化合物的摩尔比为1.1-1.3:1.0。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述缩合反应的步骤为：将步骤(1)所得反应液降温至20-25℃，加入缚酸剂b和复合催化剂，之后向体系中滴加式ⅴ化合物，滴加完毕后，升温至60-65℃反应20-25h。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述氨水络合水洗处理步骤为：将反应液浓缩至原质量的93-94％，之后向浓缩液中加入浓氨水和水进行络合洗涤0.5-1h，静置分层，得到上层油状物；所述水的加入体积与式ⅱ化合物的质量比为3-4ml:1g；所述浓氨水的质量分数为22-25％，所述浓氨水的加入体积为式ⅱ化合物的质量比为0.20-0.25ml:1g。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述成盐步骤为：向得到的油状物中加入水和浓盐酸，升温至85-90℃，成盐0.5-1h，之后降至0-5℃，过滤、用水洗涤，得到盐酸特比萘芬粗品；所述水的加入体积与式ⅱ化合物的质量比为18-20ml:1g；所述浓盐酸的质量分数为36-38％，所述浓盐酸的加入体积为式ⅱ化合物的质量比为0.6-0.8ml:1g。
根据本发明优选的，步骤(4)中所述重结晶步骤为：向得到的盐酸特比萘芬粗品中加入水升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃过滤、用水洗涤、干燥得到盐酸特比萘芬；所述水的加入体积与盐酸特比萘芬粗品湿品的质量比为7-9ml:1g。
本发明的反应路线如下：
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明以n-甲基-1-萘甲胺与(e)-1，3-二氯丙烯为原料经取代反应得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺；然后n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺与3，3-二甲基-1-丁炔经偶联缩合得到特比萘芬，特比萘芬在盐酸水溶液中成盐得到盐酸特比萘芬。本发明方法原料易得，成本低，制备方法简单，前两步化学合成“一锅法”即可制备得到特比萘芬。本发明前两步反应的原料均溶解在缚酸剂中，原料浓度高，反应转化率较高；成盐得到的盐酸特比萘芬能够完全溶解在高温条件下的水中，成盐充分，产品收率较高。
2、本发明的制备方法不使用有机溶剂，环境友好，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。
实施例中所述方法如无特殊说明均为常规方法；所用试剂如无特殊说明均可市购获得。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入50gn-甲基-1-萘甲胺(ⅱ)和25.7g正丁胺，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加35.7g(e)-1，3-二氯丙烯(ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃，保温反应12h，tlc检测原料ⅱ反应完全，得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(ⅳ)反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)将步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，加入25.7g正丁胺和1.72g复合催化剂(氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量分别为0.12g、1.2g、0.4g)，之后向体系中滴加28.8g3,3-二甲基-1-丁炔(ⅴ)，滴加完毕后，升温至60-65℃反应20h，tlc检测原料ⅳ反应完全，减压浓缩至155.3g，之后将所得浓缩液降温至20-25℃，加入150ml水和10ml质量分数为23％的浓氨水络合洗涤1h，静置分层，分出上层油状物，得到(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物；
(3)向步骤(2)得到的(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物中加入900ml水和30ml质量分数为37％的浓盐酸，升温至85-90℃成盐0.5h，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，得到盐酸特比萘芬粗品湿品115.8g；
(4)向步骤(3)得到的盐酸特比萘芬粗品湿品中加入926ml水，升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，滤饼烘干得到盐酸特比萘芬78.5g。
本实施例制备得到的盐酸特比萘芬的纯度为99.6％，总摩尔收率82.0％。
实施例2
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入50gn-甲基-1-萘甲胺(ⅱ)和27.8g正丁胺，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加38.9g(e)-1，3-二氯丙烯(ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃反应，保温反应11h，tlc检测原料ⅱ反应完全，得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(ⅳ)反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)将步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，加入27.8g正丁胺和1.72g复合催化剂(氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量分别为0.12g、1.2g、0.4g)，之后向体系中滴加28.8g3,3-二甲基-1-丁炔(ⅴ)，滴加完毕后，升温至60-65℃反应22h，tlc检测原料ⅳ反应完全，减压浓缩至154.6g，之后将所得浓缩液降温至20-25℃，加入200ml水和10ml质量分数为23％的浓氨水络合洗涤1h，静置分层，分出上层油状物，得到(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物；
(3)向步骤(2)得到的(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物中加入950ml水和30ml质量分数为37％的浓盐酸，升温至85-90℃成盐1h，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，得到盐酸特比萘芬粗品湿品117.3g；
(4)向步骤(3)得到的盐酸特比萘芬粗品湿品中加入997ml水，升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，滤饼烘干得到盐酸特比萘芬78.9g。
本实施例制备得到的盐酸特比萘芬的纯度为99.7％，总摩尔收率82.4％。
实施例3
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入50gn-甲基-1-萘甲胺(ⅱ)和29.9g正丁胺，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加42.1g(e)-1，3-二氯丙烯(ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃，保温反应10h，tlc检测原料ⅱ反应完全，得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(ⅳ)反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)将步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，加入29.9g正丁胺和1.72g复合催化剂(氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量分别为0.12g、1.2g、0.4g)，之后向体系中滴加28.8g3,3-二甲基-1-丁炔(ⅴ)，滴加完毕后，升温至60-65℃反应20h，tlc检测原料ⅳ反应完全，减压浓缩至155.8g，之后将所得浓缩液降温至20-25℃，加入200ml水和10ml质量分数为23％的浓氨水络合洗涤1h，静置分层，分出上层油状物，得到(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(vi)油状物；
(3)步骤(2)得到的(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物加入1000ml水和30ml质量分数为37％的浓盐酸，升温至85-90℃成盐0.5h，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，得到盐酸特比萘芬粗品湿品114.5g；
(4)向步骤(3)得到的盐酸特比萘芬粗品湿品中加入916ml水，升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，滤饼烘干得到盐酸特比萘芬79.1g。
本实施例制备得到的盐酸特比萘芬的纯度为99.6％，总摩尔收率82.6％。
对比例1
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入50gn-甲基-1-萘甲胺(ⅱ)、25.7g正丁胺和200ml乙腈，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加35.7g(e)-1，3-二氯丙烯(ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃，保温反应12h，tlc检测原料ⅱ反应完全，得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(ⅳ)的乙腈溶液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)将步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，加入25.7g正丁胺和1.72g复合催化剂(氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量分别为0.12g、1.2g、0.4g)，之后向体系中滴加28.8g3，3-二甲基-1-丁炔(ⅴ)，滴加完毕后，升温至60-65℃反应25h，tlc检测原料ⅳ反应剩余较多，继续反应至28h无明显变化，减压浓缩至155.5g，之后将所得浓缩液降温至20-25℃，加入150ml水和10ml质量分数为23％的浓氨水络合洗涤1h，静置分层，分出上层油状物，得到(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物；
(3)向步骤(2)得到的(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)的油状物中加入900ml水和30ml质量分数为37％的浓盐酸，升温至85-90℃成盐0.5h，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，得到盐酸特比萘芬粗品湿品73.6g；
(4)向步骤(3)得到的盐酸特比萘芬粗品湿品中加入589ml水，升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，滤饼烘干得到盐酸特比萘芬58.0g。
本对比例制备得到的盐酸特比萘芬的纯度为93.2％，总摩尔收率60.6％。
对比例2
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入50gn-甲基-1-萘甲胺(ⅱ)、25.7g正丁胺和200ml乙腈，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加35.7g(e)-1，3-二氯丙烯(ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃，保温反应12h，tlc检测原料ⅱ反应完全，反应液减压浓缩至115.6g，得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(ⅳ)；
(2)将步骤(1)得到的浓缩物降温至20-25℃，加入200ml四氢呋喃、25.7g正丁胺和1.72g复合催化剂(氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量分别为0.12g、1.2g、0.4g)，之后向体系中滴加28.8g3,3-二甲基-1-丁炔(ⅴ)，滴加完毕后，升温至60-65℃反应25h，tlc检测原料ⅳ反应完全，减压浓缩至156.2g，之后将所得浓缩液降温至20-25℃，加入200ml二氯甲烷、150ml水和10ml质量分数为23％的浓氨水络合洗涤1h，静置分层，分出下层有机相，得到(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)的二氯甲烷溶液；
(3)向步骤(2)得到的(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)的二氯甲烷溶液中加入150ml水和30ml质量分数为37％的浓盐酸，控温20-25℃成盐0.5h，静置分层，下层有机相减压浓缩，得到盐酸特比萘芬粗品浓缩物103.5g；
(4)向步骤(3)得到的盐酸特比萘芬粗品浓缩物中加入828ml水，升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，滤饼烘干得到盐酸特比萘芬73.2g。
本对比例制备得到的盐酸特比萘芬的纯度为99.0％，总摩尔收率76.5％。
对比例3
一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括步骤：
(1)向反应瓶中加入50gn-甲基-1-萘甲胺(ⅱ)和25.7g正丁胺，搅拌均匀，控温10-20℃向体系中滴加35.7g(e)-1，3-二氯丙烯(ⅲ)，滴加完毕后升温至50-55℃，保温反应12h，tlc检测原料ⅱ反应完全，得到n-(3-氯烯丙基-1)-甲基-1-萘甲胺(ⅳ)反应液；反应液不经处理，直接进行下一步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液降温至20-25℃，加入25.7g正丁胺和1.72g复合催化剂(氯化钯、碘化亚铜、三苯基膦的质量分别为0.12g、1.2g、0.4g)，之后向体系中滴加28.8g3,3-二甲基-1-丁炔(ⅴ)，滴加完毕后，升温至60-65℃反应20h，tlc检测原料ⅳ反应完全，减压浓缩至154.8g，之后将所得浓缩液降温至20-25℃，加入150ml水和10ml质量分数为23％的浓氨水络合洗涤1h，静置分层，分出上层油状物，得到(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物；
(3)向步骤(2)得到的(e)-n-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-n-甲基-1-萘甲胺(ⅵ)油状物中加入900ml水和30ml质量分数为37％的浓盐酸，升温至75-80℃成盐0.5h，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，得到盐酸特比萘芬粗品湿品106.3g；
(4)步骤(3)得到的盐酸特比萘芬粗品湿品中加入850ml水，升温至85-90℃重结晶，降温至0-5℃，抽滤，用50ml水洗涤滤饼，滤饼烘干得到盐酸特比萘芬73.7g。
本对比例降低了成盐温度，所制备得到的盐酸特比萘芬的纯度为99.4％，总摩尔收率77.0％，与本发明相比，收率比较低。