专利名称：从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法
技术领域：
本发明涉及半合成抗生素萘夫西林钠，具体涉及萘夫西林钠中间体萘夫西 林酸的合成方法，尤其是从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法。
背景技术：
萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素ni，化学名称(2S，5R)-3,3-二甲 基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸钠 盐一水合物，分子式C21H2105N2SNa.H20,分子量454.49，商品名Unipen，由美国 Wyeth公司首先研发，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细 菌感染，如败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。
迄今为止，有关萘夫西林钠及其中间体萘夫西林酸的化学合成方法报道较 少，现在釆用的方法是将2-乙氧基-l-萘甲酸、氯化亚砜和二甲基甲酰胺在二氯 甲垸中进行酰氯化反应，反应结東后再与6-APA在低温下进行缩合反应，制得 萘夫西林酸，然后通过溶煤法制备萘夫西林钠。
萘夫西林酸是萘夫西林钠的主要中间体，合成高质量的萘夫西林钠，首先 需要合成高纯度的萘夫西林酸，从萘夫西林钠的水溶液中析出萘夫西林酸结晶 时，工艺方法直接决定萘夫西林酸的晶型及纯度，因此，提供一种生产过程简 单、质量优、稳定性好的萘夫西林酸的结晶方法是萘夫西林钠合成的关键。
S. SIDNEY (J. Pharm. Sci. 1963， 52 (8): 763)报道了 一种从萘夫西林钠水溶液
中析出萘夫西林酸结晶的方法，是向萘夫西林钠的水溶液中加入甲基异丁基甲 酮，以1N硫酸酸化得到胶粘的沉淀，然后在甲基异丁基甲酮中结晶，经冷甲基 异丁基甲酮、正丁醇和乙醚洗涤，空气干燥得浅黄色产物。该方法的缺点是需 要先加甲基异丁基甲酮得到胶粘沉淀，再经重结晶得成品，室温干燥时间长(24 小时左右)，工序复杂，工作量大，所得成品质量较差，含量在80%左右(髙效 液相色谱法分析)，多种溶媒混和使用，难于回收，成本高，环境污染大。
发明内容
本发明的目的是提供一种从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方 法，该方法生产过程简单、质量优、稳定性好。
本发明从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法包括以下步骤
1) 将醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一种作为萃取剂 加入到萘夫西林钠水溶液中，滴加酸化剂以析出结晶；
2) 洗涤结晶，干燥后得到萘夫西林酸结晶。 上述制备方法中
步骤l)中所述的萃取剂用量为萘夫西林钠水溶液重量的7-9%。 步骤2)中所述的酸化剂为盐酸、硫酸或磷酸中的一种，其体积百分比浓度 为2 ~ 6%。
本发明从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的具体方法为
1) 将醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一种作为萃取剂 加入到萘夫西林钠水溶液中，降温到0 1(TC，搅拌下滴加酸化剂至pH-l. 5~ 2.0,以析出结晶；
2) 分离出结晶，以纯化水洗涤至洗液的pH-4. 0，于45 - 55'C干燥至水分 3%以下，得到萘夫西林酸结晶。
使用本发明提供的萃取剂，析出的萘夫西林酸结晶晶型好，容易过滤，易 于干燥，产品中残留溶媒少，质量优，经高压液相色谱法测定，萘夫西林酸含 量在93%以上。
本发明的结晶方法克服了原有方法的技术缺点，结晶过程简单，无需重结 晶工序，使用的萃取剂单一，易于回收，以纯化水洗涤结晶价廉环保，干燥时 间短(5小时左右)，产品成本低。
具体实施例方式
实施例1在2000L反应罐中加入约1200kg萘夫西林钠水溶液和90kg醋酸乙酯，开 启搅拌，夹层通入盐水降温到0 ~ 10°C ，滴加3%的稀硫酸溶液，酸化至pH = 1. 5 ~ 2. 0 (酸化时间约0.5h左右)，析出结晶，继续搅拌lh,过滤，用纯化水洗涤结 晶至洗液的PH = 4.0，将洗涤后的滤饼抽干，粉碎装盘，放入45 55'C的真空 干燥箱中，干燥至水分2. 4%,即得萘夫西林酸，含量".25%。
实施例2
在2000L反应罐中加入约1200kg萘夫西林钠水溶液和90kg醋酸丁酯，开 启搅拌，夹层中通入盐水，降温到0 1(TC,滴加5%的稀盐酸溶液，酸化至pH =1.5-2.0,析出结晶，继续搅拌2h，过滤，用纯化水洗涤结晶至洗液的PH = 4.0,将洗涤后的滤饼抽干，粉碎装盘，放入45 - 55'C的真空干燥箱中，干燥至 水分2. 1%，即得萘夫西林酸，含量96.54%。
实施例3
在2000L反应罐中加入约1200kg萘夫西林钠水溶液和100kg正丁醇，夹层 中通入盐水，降温到0~10°C，开启搅拌，滴加2%的磷酸溶液，酸化至pH= 1. 5~ 2.0,析出结晶，继续搅拌2h,过滤，用300L纯化水洗涤结晶至洗液的pH:4.0, 将洗涤后的滤饼抽干，粉碎装盘，放入45 55'C的真空干燥箱中，干燥至水分 1.85%,即得萘夫西林酸，含量94. 89%。
实施例4
在2000L反应罐中加入约1200kg萘夫西林钠水溶液和95kg正已烷，夹层 中通入盐水，降温到0-l(TC，开启搅拌，滴加3%的稀硫酸溶液，酸化至pH-1.5-2.0，析出结晶，继续搅拌2h，过滤，用纯化水洗涤结晶至洗液的pH-4. 0, 将洗涤后的滤饼抽干，粉碎装盘，放入45 55'C的真空干燥箱中，干燥至水分 1.78%,即得萘夫西林酸，含量93.84%。
实施例5
在2000L反应罐中加入约1200kg萘夫西林钠水溶液和90kg石油醚，夹层中通入盐水，降温到0 1(TC，开启搅拌，滴加5%的稀盐酸溶液，酸化至pH二 1.5-2.0，析出结晶，继续搅拌2h,过滤，用纯化水洗涤结晶至洗液的pH二4. 0， 将洗涤后的滤饼抽干，粉碎装盘，放入45 55'C的真空干燥箱中，干燥至水分 2.68%,即得萘夫西林酸，含量97. 10%。
权利要求
1、一种从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法，包括以下步骤1)将醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一种作为萃取剂加入到萘夫西林钠水溶液中，滴加酸化剂以析出结晶；2)洗涤结晶，干燥后得到萘夫西林酸结晶。
2、 根据权利要求l所述的从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方 法，包括以下步骤1) 将醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正已烷或石油醚中的一种作为萃取剂 加入到萘夫西林钠水溶液中，降温到0 1(TC，搅拌下滴加酸化剂至pH-1.5-2.0,以析出结晶；2) 分离出结晶，以纯化水洗涤至洗液的pH:4. 0,于45 55。C干燥至水分 3%以下，得到萘夫西林酸结晶。
3、 根据权利要求1或2所述的从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶 的方法，其特征是所述的萃取剂用量为萘夫西林钠水溶液重量的7~9%。
4、 根据权利要求1或2所述的从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶 的方法，其特征是所述的酸化剂为盐酸、硫酸或磷酸中的一种，其体积百分比 浓度为2 ~ 6%。
全文摘要
从萘夫西林钠水溶液中析出萘夫西林酸结晶的方法，是将醋酸乙酯、醋酸丁酯、正丁醇、正己烷或石油醚中的一种作为萃取剂加入到萘夫西林钠水溶液中，滴加酸化剂至pH＝1.5～2.0，以析出结晶；分离出结晶，以纯化水洗涤至洗液的pH＝4.0，于45～55℃干燥至水分3％以下，得到萘夫西林酸结晶。使用本发明提供的萃取剂析出的萘夫西林酸结晶晶型好，容易过滤，易于干燥，产品中残留溶媒少，质量优，萘夫西林酸含量在93％以上。本发明的结晶方法结晶过程简单，萃取剂单一，易于回收。
文档编号C07D499/00GK101456868SQ200810080289
公开日2009年6月17日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者刘秀兰, 周改平, 李建侠, 李忠华, 李祖文, 杨秉一, 郭剑虹, 陆晨阳 申请人:华北制药集团山西博康药业有限公司