一种恩替卡韦的制备方法与流程

1.本发明涉及制药领域，具体涉及一种恩替卡韦的制备方法。


背景技术：

2.恩替卡韦(entecavir)是一种碳环鸟嘌呤核苷类似物，化学名：[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲环戊基]-6h-嘌啉-6-酮；分子式：c
12
h
15
o3n5，分子量277.3。
[0003]
中国专利申请cn101130542a，公开了一种恩替卡韦的制备方法(路线3，说明书第4-5页)。其中说明书第11页实施例7为苄基保护的恩替卡韦脱去苄基步骤，为了除去三氯化硼等杂质，后处理中加入的甲醇的体积量(ml)为苄基保护的恩替卡韦重量(g)的33倍，真空浓缩除去溶剂后，再加入33倍量的甲醇，再真空浓缩除去溶剂，两次加入甲醇的量为苄基保护的恩替卡韦的66倍，在工业化大生产中，浓缩溶剂的时间长达四五天，杂质量会随着浓缩时间的延长而增大。
[0004]
路线3：
[0005][0006]
因此，需要优化苄基保护的恩替卡韦脱除苄基后的后处理过程来制备高纯度的恩替卡韦。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于提供一种恩替卡韦的制备方法，该方法有利于重复和规模化的工业生产。
[0008]
本发明提供的制备方法包括：
[0009]
a.式ⅰ化合物在二氯甲烷和氮气条件下，-80～-60℃加入三氯化硼后，升高温度至
[0010]-40～-30℃，反应脱除苄基保护基，得到恩替卡韦；
[0011]
b.反应结束后，加入甲醇，析晶，过滤，滤饼溶于纯化水，用二氯甲烷萃取，收集水相后用氢氧化钠中和，升温至90～100℃搅拌至溶清，进行重结晶，得到高纯度恩替卡韦。
[0012][0013]
在一些实施方案中，步骤a中加入三氯化硼温度为-80～-75℃。
[0014]
在一些实施方案中，步骤a中升高温度至-40～-35℃反应。
[0015]
在一些实施方案中，步骤a中升高温度至-35～-30℃反应。
[0016]
在一些实施方案中，步骤b中加入甲醇的体积量(ml)为式ⅰ化合物重量(g)的4.5-7倍。
[0017]
在一些实施方案中，步骤b中加入甲醇的体积量(ml)为式ⅰ化合物重量(g)的5.0-6.4倍。
[0018]
在一些实施方案中，步骤b中用氢氧化钠中和至ph为7～8。
[0019]
在一些实施方案中，步骤b中用氢氧化钠中和至ph为7.6～7.8。
[0020]
在一些实施方案中，步骤b中用氢氧化钠中和至ph为7.0～7.6。
[0021]
在一些实施方案中，步骤b中重结晶的温度为20～30℃。
[0022][0023]
现有技术cn101130542a实施例7加入66倍量的甲醇是为了彻底除去反应中剩余的三氯化硼，生成了硼酸三甲酯，再浓缩除去溶剂是为了将硼酸三甲酯(沸点68-69℃(lit.))除去。本发明尝试减少加入的甲醇的量，减少后续除去溶剂浓缩所需要的时间，同时也能彻底除去三氯化硼，预料不到的是，当加入甲醇的体积量减少到式ⅰ化合物的重量的4.5-7倍时，盐酸恩替卡韦析晶了，过滤后，硼酸三甲酯等杂质留在了滤液中，省去了浓缩步骤，且除去了三氯化硼。再通过后续萃取，氢氧化钠调节至中性，重结晶操作得到恩替卡韦粗品的纯度高达99.7以上％。
具体实施方式
[0024]
实施例1
[0025][0026]
向反应瓶中加入无水二氯甲烷，搅拌下加入10g式ⅰ化合物，搅拌10～15分钟。氮气保护，降温，控制料液温度在-80～-75℃滴加174ml三氯化硼二氯甲烷溶液(1mol/l)。滴毕，料液升温至-40～-35℃，反应4h。反应结束后，降温，控制料液温度在-80～-60℃滴加56ml无水甲醇。滴毕，自然升至25℃左右，搅拌析晶，过滤，滤饼采用正己烷淋洗，溶于100ml纯化水中，用二氯甲烷萃取，收集水相，用6m氢氧化钠调节ph至7.6～7.8，调节结束后，升温，控制料液温度在90～100℃搅拌至溶清。溶清后，加活性炭(0.02倍量)脱色，过滤，料液自然降温至室温析晶36～48小时。过滤，得到恩替卡韦粗品5.3g，纯度99.83％。
[0027]
实施例2
[0028][0029]
向反应瓶中加入无水二氯甲烷，搅拌下加入10g式ⅰ化合物，搅拌10～15分钟。氮气保护，降温，控制料液温度在-80～-75℃滴加174ml三氯化硼二氯甲烷溶液(1mol/l)。滴毕，料液升温至-35～-30℃，反应4h。反应结束后，降温，控制料液温度在-80～-60℃滴加56ml无水甲醇。滴毕，自然升至25℃左右，搅拌析晶，过滤，滤饼采用正己烷淋洗，溶于100ml纯化水中，用二氯甲烷萃取，收集水相，用6m氢氧化钠调节ph至7.6～7.8，调节结束后，升温，控制料液温度在90～100℃搅拌至溶清。溶清后，加活性炭(0.02倍量)脱色，过滤，料液自然降温至室温析晶36～48小时。过滤，得到恩替卡韦粗品5.23g，纯度99.79％。
[0030]
实施例3
[0031][0032]
向反应瓶中加入无水二氯甲烷，搅拌下加入10g式ⅰ化合物，搅拌10～15分钟。氮气保护，降温，控制料液温度在-80～-75℃滴加174ml三氯化硼二氯甲烷溶液(1mol/l)。滴毕，
料液升温至-35～-30℃，反应4h。反应结束后，降温，控制料液温度在-80～-60℃滴加56ml无水甲醇。滴毕，自然升至25℃左右，搅拌析晶，过滤，滤饼采用正己烷淋洗，溶于100ml纯化水中，用二氯甲烷萃取，收集水相，用6m氢氧化钠调节ph至7.0～7.6，调节结束后，升温，控制料液温度在90～100℃搅拌至溶清。溶清后，加活性炭(0.02倍量)脱色，过滤，料液自然降温至室温析晶36～48小时。过滤，得到恩替卡韦粗品5.11g，纯度99.70％。


技术特征：
1.一种恩替卡韦的制备方法，包括：a.式ⅰ化合物在二氯甲烷和氮气条件下，-80～-60℃加入三氯化硼后，升高温度至-40～-30℃，反应脱除苄基保护基，得到恩替卡韦；b.反应结束后，加入甲醇，析晶，过滤，滤饼溶于纯化水，用二氯甲烷萃取，收集水相后用氢氧化钠中和，升温至90～100℃搅拌至溶清，进行重结晶，得到高纯度恩替卡韦，2.权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤a中加入三氯化硼温度为-80～-75℃。3.权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤a中升高温度至-40～-35℃反应。4.权利要求1所述的制备方法，特征在于，步骤a中升高温度至-35～-30℃反应。5.权利要求1-4任一项所述的制备方法，特征在于，步骤b中加入甲醇的体积量(ml)为式ⅰ化合物重量(g)的4.5-7倍。6.权利要求5所述的制备方法，特征在于，步骤b中加入甲醇的体积量(ml)为式ⅰ化合物重量(g)的5.0-6.4倍。7.权利要求1-4任一项所述的制备方法，特征在于，步骤b中用氢氧化钠中和至ph为7～8。8.权利要求7所述的制备方法，特征在于，步骤b中用氢氧化钠中和至ph为7.6～7.8。9.权利要求7所述的制备方法，特征在于，步骤b中用氢氧化钠中和至ph为7.0～7.6。10.权利要求1-4任一项所述的制备方法，特征在于，步骤b中重结晶的温度为20～30℃。

技术总结
本发明涉及一种恩替卡韦的制备方法。现有技术加入的甲醇量非常大，均为浓缩，本发明后处理加入的甲醇量减少，能析晶，该方法有利于重复和规模化的工业生产，能制备高纯度的恩替卡韦。卡韦。


技术研发人员：唐兆成 邹西赢 贺绍杰 张磊 陈德金 翟亚东 涂金荣 邹聪明 高峰
受保护的技术使用者：连云港润众制药有限公司
技术研发日：2020.06.08
技术公布日：2021/12/23