本申请涉及一种酒石酸布托啡诺及其中间体的制备方法，属于化学领域。
背景技术：
酒石酸布托啡诺是一种合成的阿片类镇痛剂，主要代谢产物激动k-阿片肽受体，对μ-受体则具激动和拮抗双重作用，临床上主要用于缓解急性及慢性疼痛，结构如式(i)所示：
海蔻公司的专利申请cn109071414a中公开了一种新颖的制备酒石酸布托啡诺的方法，具体如下：
该路线以单一异构体ivc为中间体，进行了n-boc保护，双键环氧化、开环、去保护，后烷基化得到viiia及viiib所示化合物，进一步成环得到ix所示化合物，ix经脱甲基、成盐得到终产品酒石酸布托啡诺。另外该申请中对于在先已经公开的各种布托啡诺及其结构类似的化合物的合成方法进行了全面的总结与评价。
brisotol-myersco的专利us4058531中公开以消旋的1-对甲氧基苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉为起始原料，经过酰化、环氧化、水解、还原、环合、脱甲基共计6步反应得到布托啡诺。
brisotol-myersco的专利us4139534中公开以(r)-1-对甲氧基苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉为起始原料，经过起始原料，经过酰化、环氧化、水解、还原、环合、脱甲基共计6步反应得到布托啡诺，该路线以经过拆分的手性化合物为原料使得产品更易于纯化。
工业生产过程中除了产品可得外，还需要考虑生产的安全性、原子的经济性、操作的简便程度及中间体是否便于储存、运输，质量是否可控等，因此，对于布托啡诺的制备工艺的优化，以期改进上述各种可能存在的问题仍然具有很大的价值。
技术实现要素：
本申请提供一种式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法，包括如下步骤：
1)式(iv)所示化合物或其消旋体与硼烷试剂在第一溶剂中反应，用第二溶剂析出式(iv)所示化合物或其消旋体的硼烷络合物，
2)式(iv)所示化合物或其消旋体的硼烷络合物在酸作用下环合
其中第二溶剂的极性小于第一溶剂。
本申请提供的式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法中，所述第二溶剂，可以选单一溶剂或者为多种溶剂的混合溶剂，具体选自正己烷、环己烷、正庚烷、二甲苯、甲苯、苯、正戊烷、异戊烷、石油醚、乙醚的一种或多种，优选正庚烷。
本申请提供的式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法中，所述硼烷试剂选自硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲硫醚，优选硼烷-二甲硫醚，所述酸选自无水磷酸，无水多磷酸、无水焦磷酸及其混合物，优选无水磷酸。
本申请中式(iv)所示化合物或其消旋体与硼烷试剂形成了1:1的络合物，反应时硼烷试剂的量与式(iv)所示化合物的摩尔比至少为1:1，具体可选1:1.1，1:1.3，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2等。
可选的实施方案中，所述式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法进一步包括将式(iv)所示化合物或其消旋体的硼烷络合物与有机溶剂分离的步骤。
可选的实施方案中，形成硼烷络合物的第一溶剂具体可选四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、叔丁醚、或其混合物，优选四氢呋喃。
本申请提供的式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法，通过用非加热浓缩的方式得到式(iv)所示化合物或其消旋体的硼烷络合物，使得工艺更加温和、安全、可控。
可选的实施方案中，所述式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法包括式(v)所示化合物或其消旋体在还原剂作用下得到式(iv)或其消旋体的步骤，
所述的还原剂为氯化锡、草酸、硼氢化钾、硼氢化钠、四氢铝锂、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠、四氢铝钠、硼烷和二甲基乙基甲硅烷中的至少一种，优选双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠。
本申请提供一种式(v)所示化合物或其消旋体的制备方法，包括将式(vi)所示化合物或其消旋体在无机酸作用下加热反应，
所述加热反应的温度为25～100℃，优选30～60℃，最优选30～45℃。
可选的实施方案中，所述无机酸选自盐酸、高氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、亚硫酸、硝酸的一种或多种等，优选硫酸。
可选的实施方案中，式(v)所示化合物或其消旋体的制备方法中反应溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇、丁酮、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso与水的混合溶剂，优选丙酮与水的混合溶剂。
通过控制反应温度可将式(vi)所示化合物或其消旋体基本上全部转化成trans,trans-异构体，具体的其中trans,cis-异构体的含量小于10％，优选小于5％，特别优选小于3％，最优选的方案中trans,cis-异构体的含量小于0.5％。
可选的实施方案中，式(v)所示化合物或其消旋体的制备方法进一步包括式(vii)所示化合物或其消旋体在氧化剂作用下得到式(vi)所示化合物或其消旋体的步骤，
具体的，所述的氧化剂选自过氧化氢、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、次氯酸钠、过一硫酸氢钾复合盐、过氧化脲、高锰酸盐、间氯过氧苯甲酸、khso5、n-甲基氧化吗啉、单过氧邻苯二甲酸镁盐，二甲基双环氧乙烷或其组合，优选单过氧邻苯二甲酸镁盐。
所述反应溶剂包括：异丙醇、甲醇、乙醇、丁酮、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso与水的混合溶剂，优选乙腈与水的混合溶剂。
可选的实施方案中，式(v)所示化合物或其消旋体的制备方法进一步包括式(viii)所示化合物或其消旋体的游离碱或酸式盐与环丁基甲酸或其酰卤化合物在碱性物质、缩合剂作用下发生反应的步骤，
所述碱性物质选自n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啡啉、二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、吡啶、2，4-二甲基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾的一种或多种，优选三乙胺；所述缩合剂选自羰基二咪唑、1-羟基苯并三氮唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻、苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、1，1-羰基二咪唑、1-丙基磷酸酐、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、n，n-二环己基碳二亚胺、醋酸酐、乙酰氯、草酰氯、六氟磷酸2-(7-氧化苯并三唑)-n，n，n’，n’-四甲基脲鎓、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲六氟磷酸季铵盐中的一种或多种，优选1-丙基磷酸酐；最优选的碱性物质与缩合剂的组合为三乙胺和1-丙基磷酸酐的组合。
式(viii)所示化合物或其消旋体的酸式盐可以是无机酸加成盐或者有机酸加成盐，所述无机酸可选盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、亚硫酸、硝酸、硼酸，优选氢溴酸；有机酸可选乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、乙酰氧基扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。
环丁基甲酸的酰卤化合物可以是环丁基甲酰氯。
可选的实施方案中，式(v)所示化合物或其消旋体的制备方法进一步包含式(viii)所示化合物或其消旋体的游离碱或酸式盐与环丁基甲酸在碱性物质、缩合剂作用下发生反应，所述碱性物质为三乙胺，缩合剂为1-丙基磷酸酐。
可选的实施方案中，本申请提供的式(iii)所示化合物或其消旋体的制备方法任选包含上述式(v)所示化合物或其消旋体的制备步骤。
本申请提供一种布托啡诺或其消旋体的游离碱制备方法，包括上述制备式(iii)所示化合物或其消旋体的步骤和/或上述制备式(v)所示化合物或其消旋体的步骤。
可选的实施方案中，本申请提供的制备布托啡诺或其消旋体的游离碱的方法，包括如下步骤：
1)式(viii-a)所示化合物或其消旋体与环丁基甲酸在三乙胺、1-丙基磷酸酐作用下得到式(vii)所示化合物或其消旋体；
2)式(vii)所示化合物或其消旋体在单过氧邻苯二甲酸镁盐作用下得到式(vi)所示化合物或其消旋体；
3)式(vi)所示化合物或其消旋体在硫酸作用下，30-45℃加热反应得到式(v)所示化合物或其消旋体；
4)式(v)所示化合物或其消旋体在双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠做还原剂的条件下得到式(iv)所示化合物或其消旋体；
5)式(iv)所示化合物或其消旋体与硼烷-二甲硫醚成络合物后，以正庚烷做第二溶剂析出，后在无水磷酸作用下成环、成盐酸盐，得到式(iii-a)所示化合物或其消旋体。
可选的实施方案中个，上述布托啡诺或其消旋体的制备方法，进一步包括式(iii)所示化合物或其消旋体的游离碱或酸式盐在脱保护剂作用下脱除甲基的步骤，
所述的脱保护试剂选自：nasc2h5、溴化氢、三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化锂、盐酸吡啶、连二硫酸钠、连二硫酸钾、连二硫酸钡、三溴化磷或其混合物，优选溴化氢或三溴化硼。
式(iii)所示化合物或其消旋体的酸式盐可以是无机酸加成盐或者有机酸加成盐，所述无机酸可选盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、亚硫酸、硝酸、硼酸，优选盐酸；有机酸可选乙酸、草酸、丙二酸、戊酸、谷氨酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸、水杨酸、香草酸、扁桃酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳糖酸或月桂基磺酸。
本申请提供一种酒石酸布托啡诺的制备方法，包括上述制备式(iii)所示化合物或其消旋体的步骤和/或上述制备式(v)所示化合物或其消旋体的步骤。
可选的实施方案中，酒石酸布托啡诺的制备方法包含上述布托啡诺或其消旋体游离碱的制备步骤。
可选的实施方案中，酒石酸布托啡诺的制备方法包含上述的制备布托啡诺或其消旋体游离碱的步骤，进一步包括布托啡诺或其消旋体游离碱与d-酒石酸成盐的步骤。
具体实施方式
实施例
通过以下实施例进一步阐释本申请，但不应将其解释为以任何方式限制本申请的范围。
1、式(v)(racemic)所示化合物的制备
操作步骤：
向30l反应釜中依次加入viii-a(racemic)(2000g)、二氯甲烷(13200g)，三乙胺(2350g)，环丁基甲酸(715g)，1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(t3p，50％wt，4500g)。搅拌至hplc显示viii-a(racemic)基本反应完全后，滴加盐酸调ph至4-6。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，得vii(racemic)粗品溶液。
vii(racemic)粗品溶液浓缩并用乙腈置换后，加入水、单过氧邻苯二甲酸镁(2180g)，搅拌至hplc显示vii(racemic)基本反应完全。用碳酸氢钠水溶液调中性。加入二氯甲烷，分出有机相为vi(racemic)粗品溶液。
vi(racemic)粗品溶液浓缩并用丙酮置换后，加入稀硫酸，升温至30℃反应，hplc显示vi(racemic)基本反应完后，依次加入二氯甲烷、水，用naoh溶液调ph8-11，分出有机相，依次用水、氯化铵洗涤。分出有机相为v(racemic)粗品溶液。
v(racemic)粗品溶液浓缩并用乙腈置换后，析晶抽滤，真空干燥得白色固体v(racemic)共1183g，纯度99.47％，dr(trans,trans/trans,cis)＝99.55％/0.45％(hplcarea％)。三步收率54％。
2、式(iv)(racemic)所示化合物的制备
操作步骤：
30l反应釜中依次加入v(racemic)(1180g)、二氯甲烷(24000g)、双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠溶液(70％甲苯溶液，3750g)。回流至hplc显示v(racemic)基本反应完全，降至室温，加水淬灭、抽滤。滤液浓缩后，用甲苯/正庚烷混合溶剂析晶。抽滤，干燥得白色固体950g，纯度96.96％，收率84％。
3、式(iii-a)(racemic)所示化合物的制备
操作步骤：
将iv(racemic)(486g)加入到反应釜r1中，加入四氢呋喃(870g)，硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液(2m，910g)。搅拌约1小时。加入正庚烷析晶、抽滤，得到硼烷络合物。
在反应釜r2中依次加入85％磷酸(3150g)、五氧化二磷(1350g)，在60℃，加入上述硼烷络合物，搅拌反应至hplc显示iv(racemic)基本反应完全。降至室温，依次加入水、甲基叔丁基醚，用naoh水溶液调节ph至7-8，分出有机相。
在反应釜r3中依次加入异丙醇(380g)、盐酸异丙醇溶液(4m，340g)，在35℃加入上述有机相。降温后抽滤、真空干燥得白色固体382g，纯度99.8％，收率75％。
4、式(ii)(racemic)所示化合物的制备
操作步骤：
10l反应釜中加入iii-a(racemic)(350g)、水(1700g)、二氯甲烷(2350g)，加入氨水游离分相。分出有机相，加入醋酸(359g)、40％氢溴酸水溶液(1850g)，回流至hplc显示iii-a(racemic)基本反应完全。反应液中加水、降温，抽滤。滤饼转移至反应釜中，加入水、二氯甲烷，加氨水游离后分出有机相，浓缩后，在甲苯/正庚烷混合溶剂中析晶，抽滤、干燥得到白色固体236g，纯度97.84％，收率78％。
5、酒石酸布托啡诺的制备
操作步骤：
5l三口瓶中加入无水乙醇(2080g)、d-酒石酸(100g)、ii(racemic)(220g)，升温搅拌成盐，降温后抽滤。干燥得类白色固体142g，纯度99.36％，右旋异构体1.57％，收率44.3％。