本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗肿瘤药度维尼西的制备方法。
背景技术：
度维尼西(duvelisib)是由verastem公司开发上市的一种磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂。该药于2018年9月获得美国食品药品管理局(fda)批准在美国上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤成年患者的药品。商品名为copitra。度维尼西是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶delta/gamma双靶点抑制剂。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“度维尼西”。
度维尼西的化学名为：(s)-3-[1-(9h-嘌呤-6-基氨基)乙基]-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮。
国际专利wo2011008302a1、wo2011146882a1和wo2012097000a1均报道了度维尼西及其类似物的合成方法。目前的合成思路均是根据目标分子的结构组成，首先合成含有手性胺的母核a，再与含有卤素的侧链发生取代反应制得度维尼西。其合成路线为：
由此看出，手性胺母核a的制备是整个度维尼西合成过程中的核心步骤。已公开的文献尽管单元反应的顺序和反应条件有所不同，但基本思路都是以2-氯-3-甲基苯甲酸或其酯和s-丙氨酸衍生物为起始原料，经过一系列缩合、环化以及保护和脱保护反应来制得其中间体a。即由手性丙氨酸的手性源，提供了目标产物的手性中心。具体合成路线为：
分析上述中间体a的合成方法，较好地解决了手性来源，但仍然存在反应步骤长和反应条件比较苛刻的问题，势必限制了该产品放大生产，也增加了原料及制造成本。
实现高转化率和高手性纯度是度维尼西制备过程的重要技术环节。如何将现代合成的最新技术，结合目标产物的立体化学结构特征，寻找新的可替代的手性引入机制，形成一条经济、环保、绿色和可替代的工艺路线，对于丰富度维尼西的制备技术和该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现要素：
本发明的目的在于采用手性合成技术的发展成果，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的度维尼西(duvelisib,i)的制备方法，可为度维尼西的制备提供一条新的合成途径。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种度维尼西(i)的制备方法，
该方法包括如下步骤：2-氯-6-甲基-n-苯基苯甲酰胺(ii)与溴化钾在过硫酸氢钾作用下发生溴化反应生成2-氯-6-溴代甲基-n-苯基苯甲酰胺(iii)，2-氯-6-溴代甲基-n-苯基苯甲酰胺(iii)与2,4-戊二酮在碳酸钾作用下发生取代反应生成2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-n-苯基苯甲酰胺(iv)，2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-n-苯基苯甲酰胺(iv)在三氟过氧乙酸和五氧化二钒作用下发生氧化反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-n-苯基苯甲酰胺(v)，2-氯-6-(2,3-丁二酮)-n-苯基苯甲酰胺(v)在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vi)，3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vi)与6-氨基-9h-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(n-9h-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vii)，3-(n-9h-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vii)与三甲基氢硅烷在手性催化剂作用下发生还原反应生成度维尼西(i)。
反应路线示意如下：
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述溴化反应的投料比为2-氯-6-甲基-n-苯基苯甲酰胺(ii)(1当量)、溴化钾(1～2当量)和过硫酸氢钾(1～2当量)，优选2-氯-6-甲基-n-苯基苯甲酰胺(ii)(1当量)、溴化钾(1.2当量)和过硫酸氢钾(1.2当量)。
所述溴化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
所述溴化反应的温度为0～100℃，优选25～35℃。
所述取代反应的投料比为2-氯-6-溴代甲基-n-苯基苯甲酰胺(iii)(1当量)、2,4-戊二酮(1～2当量)和碳酸钾(2～3当量)，优选2-氯-6-溴代甲基-n-苯基苯甲酰胺(iii)(1当量)、2,4-戊二酮(1.5当量)和碳酸钾(2.5当量)。
所述取代反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、丙酮或四氢呋喃，优选丙酮。
所述取代反应的温度为0～100℃，优选35～45℃。
所述氧化反应的投料比为2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-n-苯基苯甲酰胺(iv)(1当量)、三氟过氧乙酸(1～2当量)和五氧化二钒(0.05～0.15当量)，优选2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-n-苯基苯甲酰胺(iv)(1当量)、三氟过氧乙酸(1.5当量)和五氧化二钒(0.10当量)。
所述氧化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选甲苯。
所述氧化反应的温度为0～60℃，优选25～35℃。
所述环合反应的投料比为2-氯-6-(2,3-丁二酮)-n-苯基苯甲酰胺(v)(1当量)和氯化氢(2～4当量)，优选2-氯-6-(2,3-丁二酮)-n-苯基苯甲酰胺(v)(1当量)和氯化氢(3当量)。
所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲苯。
所述环合反应的温度为50～150℃，优选95～105℃。
所述亚胺化反应的投料比为3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vi)(1当量)、6-氨基-9h-嘌呤(1～2当量)和对甲苯磺酸(1-3当量)，优选3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vi)(1当量)、6-氨基-9h-嘌呤(1.2当量)和对甲苯磺酸(2当量)。
所述亚胺化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环，优选甲苯。
所述亚胺化反应的温度为50～150℃，优选105～115℃。
所述还原反应的投料比为3-(n-9h-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vii)(1当量)、三氯氢硅烷(2～4当量)和手性催化剂(0.05～0.15当量)，优选3-(n-9h-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vii)(1当量)、三氯氢硅烷(3当量)和手性催化剂(0.10当量)。
所述还原反应的手性催化剂为(2s)-1-叔丁基甲酰基-n-[4-[(1e)-2-苯基偶氮基]苯基]-2-脯氨酸酰胺。
所述还原反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
所述还原反应的温度为-50～0℃，优选-25～-35℃。
有益效果
本发明所涉及的度维尼西的制备方法，通过已知原料，经过常见单元反应和手性催化的还原的方法制备得到目标产物。这种方法的应用，使其制备过程更加简洁，条件温和且安全环保，为度维尼西提供了又一合理和实用的制备途径。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中2-氯-6-甲基-n-苯基苯甲酰胺(ii)的合成可参见wo2011146882a1的合成方法；手性催化剂(2s)-1-叔丁基甲酰基-n-[4-[(1e)-2-苯基偶氮基]苯基]-2-脯氨酸酰胺的合成可参见文献“chemistryselect,4(33),9590-9594；2019”的制备方法。
实施例一：
于反应瓶中加入2-氯-6-甲基-n-苯基苯甲酰胺(ii)(12.3g，50mmol)和二氯甲烷150ml，搅拌溶解后，加入溴化钾(7.1g，60mmol)和过硫酸氢钾(36.9g，60mmol)的150ml水溶液。25～35℃和日光照射下搅拌反应6～8小时。分出水相，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和硫代硫酸钠溶液、食盐水和水洗涤。干燥、浓缩，得黄色油状物2-氯-6-溴代甲基-n-苯基苯甲酰胺(iii)15.8g，收率为97.5％，ei-msm/z:325[m+h]+。
实施例二：
于反应瓶中加入2-氯-6-溴代甲基-n-苯基苯甲酰胺(iii)(13g，40mmol)、2,4-戊二酮(6g，60mmol)、碳酸钾(13.8g，100mmol)和丙酮200ml，室温搅拌15分钟后，升温至35～45℃，反应24小时。冷却至室温，过滤除去固体。减压浓缩至四分之一体积，用稀盐酸调节ph值至中性。加入乙酸乙酯萃取3次。分出有机相，干燥，浓缩，得浅黄色黏稠油状物2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-n-苯基苯甲酰胺(iv)11.5g，收率为83.6％，ei-msm/z:344[m+h]+。
实施例三：
于反应瓶中加入2-氯-6-(2,4-戊二酮-3-基)甲基-n-苯基苯甲酰胺(iv)(10.3g,30mmol)、三氟过氧乙酸(5.85g，45mmol)和甲苯100ml，25～35℃下搅拌反应4～6小时。继续加入五氧化二钒(0.55g,3mmol)，并通入氧气，25～35℃下继续反应24小时。过滤除去不溶物，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水和水洗涤。干燥，浓缩，得淡黄色固体2-氯-6-(2,3-丁二酮)-n-苯基苯甲酰胺(v)7.4g，收率为78.3％，ei-msm/z:316[m+h]+。
实施例四：
于反应瓶中加入2-氯-6-(2,3-丁二酮)-n-苯基苯甲酰胺(v)(6.3g,20mmol)、氯化氢甲醇溶液(10m，60ml)和甲苯(100ml)，升温至95～105℃，搅拌反应1～2小时。减压浓缩，冷却至室温，剩余物用乙酸乙酯打浆结晶，过滤得类白色固体3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vi)5.2g，收率为87.5％，ei-msm/z:298[m+h]+。
实施例五：
于反应瓶中加入3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vi)(3.0g,10mmol)、6-氨基-9h-嘌呤(1.6g，12mmol)、对甲苯磺酸(0.34g,20mmol)和甲苯50ml。搅拌下，升温至105～115℃，回流脱水反应24小时。减压浓缩，剩余物加入二氯甲烷萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，浓缩，所得油状物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体3-(n-9h-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vii)3.4g，收率为82.1％，ei-msm/z:415[m+h]+。
实施例六：
于无水无氧的反应瓶中加入3-(n-9h-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2h)-异喹啉酮(vii)(2.1g,5mmol)、(2s)-1-叔丁基甲酰基-n-[4-[(1e)-2-苯基偶氮基]苯基]-2-脯氨酸酰胺(0.19g，0.5mmol)和二氯甲烷50ml，室温搅拌15分钟后，降温至-25～-35℃，加入三氯氢硅烷(0.47g，15mmol)，搅拌反应48小时。升至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥，浓缩，所得产品用异丙醇重结晶得到白色固体度维尼西1.8g，收率为86.7％，ei-msm/z:417[m+h]+；1hnmr(dmsod6)δ12.95(brs,1h),8.24(m,1h),8.25(s,2h),7.56(m,4h),7.45(m,4h),6.78(s,1h),4.73(dd,j＝5.6,2.8hz,1h),1.39(t,j＝10.8,6.4hz,3h)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。