本发明的技术方案涉及异噻唑酰胺类化合物，具体涉及一类异噻唑联噻唑酰胺衍生物。
背景技术：
：杂环的化合物在自然界中分布非常广泛，在所有活细胞的新陈代谢中起着至关重要的作用。据目前农药发展的状况，含氮杂环化合物仍是化学农药研究的重点，其中噻唑和异噻唑杂化由于独特的共轭体系，在药物化学中起着至关重要的作用。噻唑和异噻唑属于含氮、含硫具有芳香性的杂环化合物；取代的噻唑类化合物具有如下一些特征：相对较高的稳定性、容易合成、内酯杀菌单元、较高的亲水性和亲脂性、容易代谢。(chawlaa，etal.journalofglobaltrendsinpharmaceuticalsciences，2014，5(2)：1641-1648.)。它们在医药和农药领域得到广泛的应用，比如商品化的杀菌剂异噻菌胺(isotianil)、拌种灵(amicarthiazol)、噻呋酰胺(thifluzamide)、噻唑菌胺(ethaboxam)、苯噻菌胺(benthiavalicarb)及氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)等。病虫害防治是农业生产过程中不可缺少的环节，目前，化学防治是最常用最有效的防治方法，但是由于药物的滥用，出现严重的抗性问题，因此设计出新型高效、低毒、广谱的具有生物活性的农药品种一直的研究重点。根据农药创制的特点，利用活性亚结构拼接原理，将具有诱导抗病活性的异噻唑基团引入具有生物活性的噻唑酰胺结构中，设计合成了一类异噻唑联噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期发现更多高活性、低抗性风险而环境相容性高的绿色农药侯选品种。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是：提供一类异噻唑联噻唑酰胺衍生物，提供这类化合物调控农业、园艺和卫生以及林业植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域中的应用。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业领域杀菌活性的一类异噻唑联噻唑酰胺衍生物的化学结构通式见式iv：其中，n为0、1、2、3、4；r选自：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6卤代烯基、c2-c6炔基、c2-c6卤代炔基、羟基、c3-c6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或c1-c6烷基取代的苯基或c1-c6卤代烷基取代的苯基或c3-c6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或c2-c6烯基取代的苯基、或c2-c6卤代烯基取代的苯基、或c3-c6环烯基取代的苯基、或c2-c6炔基取代的苯基或c2-c6卤代炔基取代的苯基或c3-c6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或c1-c6烷基取代的吡啶基、或c1-c6卤代烷基取代的吡啶基、或c3-c6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或c2-c6烯基取代的吡啶基、或c2-c6卤代烯基取代的吡啶基、或c3-c6环烯基取代的吡啶基、或c2-c6炔基取代的吡啶基或c2-c6卤代炔基取代的吡啶基或c3-c6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或c1-c6烷基取代的嘧啶基、或c1-c6卤代烷基取代的嘧啶基、或c3-c6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或c2-c6烯基取代的嘧啶基、或c2-c6卤代烯基取代的嘧啶基、或c3-c6环烯基取代的嘧啶基、或c2-c6炔基取代的嘧啶基或c2-c6卤代炔基取代的嘧啶基或c3-c6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个n原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个s原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个o原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个n原子和1个s原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个n原子和1个o原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个n原子和1个s原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个n原子和1个o原子的被取代的五元或六元杂芳基；上述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基。在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体，其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基；所述卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自ch2cl、chcl2、ccl3、ch2f、chf2、cf3、cf3ch2、ch3cf2、cf3cf2或ccl3ccl2；所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基。本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物的合成方法如下：其中，n为0、1、2、3、4；r选自：3-甲基苯乙基、2-氯苯乙基、苯丁基、3-溴苯甲基、1-甲基哌啶-4-基、(2-乙基)吗啉-4-基、4-氟苯甲基。本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤：薄层色谱监测薄层色谱监测，产率a.化合物iv的制备：在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物ii，加入溶剂二氯甲烷溶液和3.6毫摩尔缚酸剂三乙胺，最后加入3.6毫摩尔的氨基取代物，室温搅拌3小时；薄层色谱监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物特点不同，其体积比为20∶1-10∶1，得到固体化合物iv，产率为20-90％。化合物iv的相关参数见表1。薄层色谱监测：1，产率薄层色谱监测b.化合物ii的制备：在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物i，溶解于乙醇溶液，加入3.3毫摩尔硫代氨基单乙酯，加热回流3小时。薄层色谱监测反应完全后，先减压浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其体积比为20∶1，得到固体化合物ii，产率为36％。化合物ii制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。c.本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv杀菌活性的测定：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率法测定，具体步骤为：取1.8毫克样品溶解在2滴n，n-二甲基甲酰胺中，然后用含有一定量吐温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升于培养皿内，再分别加入9毫升pda培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到大于2厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属，其代号和名称如下：as：番茄早疫病菌，其拉丁名为：alternariasolani、bc：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：botrytiscinerea、gz：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：gibberellazeae、pi：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：phytophthorainfestans(mont.)debary、pp：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：physalosporapiricola、ps：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：pelliculariasasakii、rc：禾谷丝核菌，其拉丁名为：rhizoctoniacerealis、ss：油菜菌核病菌，其拉丁名为：sclerotiniasclerotiorum。ca：花生褐斑病菌，其拉丁名为：cercosporaarachidicola。本发明的有益效果是：对异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv进行了先导优化，并对异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv进行了抑菌活性的筛选。本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：薄层色谱监测：1，产率薄层色谱监测：1，产率实施例1：化合物iv-1的制备：在100毫升圆底烧瓶中加入3毫摩尔化合物ii，加入30毫升二氯甲烷溶液和3.6毫摩尔缚酸剂三乙胺，最后加入3.6毫摩尔的对氟苯乙胺，室温搅拌3小时；薄层色谱监测反应完全后，先减压浓缩，除去溶剂，用乙酸乙酯稀释，水洗，乙酸乙萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠洗有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去溶剂，残余物经100～200目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，其体积比为15∶1，得到固体化合物iv-b-1，产率为24％。该化合物的1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.40(s，1h)，7.57(s，1h)，7.38(s，2h)，7.08(t，j＝8.0hz，2h)，4.67(d，j＝5.5hz，2h).实施例2：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv的杀菌活性测定结果：本发明测试的常见植物病原真菌代号和名称如下：pi：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：phytophthorainfestans(mont.)debary、ss：油菜菌核病菌，其拉丁名为：sclerotiniasclerotiorum、bc：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：botrytiscinerea、gz：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：gibberellazeae、as：番茄早疫病菌，其拉丁名为：.alternariasolani、rc：禾谷丝核菌，其拉丁名为：rhizoctoniacerealis、pp：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：physalosporapiricola、ps：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：pelliculariasasakii。ca：花生褐斑病菌，其拉丁名为：cercosporaarachidicola。这些菌种代表了农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，本发明的大部分化合物在50微克/毫升时离体条件下对测试的菌体的具有一定的抑菌活性。对马铃薯晚疫病菌的活性测试结果表明，所有化合物的抑菌活性均不高，但是zs-93高于异噻菌胺(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为3％)和噻呋酰胺活性(对马铃薯晚疫病菌的抑制率为20％)。对油菜菌核病菌的活性测试表明，所有化合物都有较高的抑菌活性，其中zs-93、zs-94、zs-95均高于异噻菌胺(对油菜菌核病菌的抑制率为52％)。对黄瓜灰霉病菌的活性测试表明，化合物活性均较好，其中zs-90、zs-92、zs-93的抑菌活性均高于异噻菌胺(对黄瓜灰霉病菌的抑制率为43％)。对小麦赤霉病菌的活性测试表明，化合物zs-94、zs-95的抑菌活性均高于异噻菌胺(对黄瓜灰霉病菌的抑制率为10％)和噻呋酰胺(对黄瓜灰霉病病菌的抑制率为20％)。对番茄早疫病菌的活性结果表明，大部分化合物抑菌活性均高于或者相当于异噻菌胺(对番茄早疫病菌的抑制率为11％)，所有化合物的抑菌活性均低于噻呋酰胺(对番茄早疫病菌的抑制率为69％)。对禾谷丝核菌的活性测试表明，绝大化合物表现抑菌活性较低。对苹果轮纹病菌的活性测试表明，绝大部分化合物的活性均高于异噻菌胺(对苹果轮纹病菌的抑制率为20％)。对水稻纹枯病菌的活性测试表明，所有化合物均表现一定的抑菌活性，zs-93活性高于高于异噻菌胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为11％)和噻呋酰胺(对水稻纹枯病菌的抑制率为17％)。对花生褐斑病菌的活性测试表明，所有化合物的抑菌活性均低于噻呋酰胺(花生褐斑病菌的抑制率为90％)。实施例3：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv在制备农药组合物中的应用：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv可以和其他商品杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂复配制备农药组合物，该组合物包含本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv及其中间体作为活性成分，活性成分与其他商品杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为0.1到99.9％重量，99.9到0.1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。实施例4：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与杀虫剂组合在防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用：本发明的所有异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品杀虫剂中的任意一种或两种组合形成杀虫组合物用于防治农业和林业以及园艺植物虫害；所述商品杀虫剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀虫剂；本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv及其中间体在所述杀虫组合物中的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品杀虫剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀虫组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀虫组合物防治的植物虫害为农田常见的虫害；所述杀虫组合物防治的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。实施例5：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与杀菌剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用：本发明的所有异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品杀菌剂中的任意一种或两种组合形成杀菌组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害，所述商品杀菌剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀菌剂；本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv在所述杀菌组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀菌组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀菌组合物防治的植物病害为农田常见的植物病害；所述杀菌组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。实施例6：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与抗植物病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病害中的应用：本发明的所有异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品抗病毒药剂中的任意一种或两种组合形成抗病毒组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害，所述商品抗病毒药剂为我国农业主管部分允许登记使用的抗病毒药剂；本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv在所述抗病毒组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品抗植物病毒剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述抗病毒组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述抗病毒组合物防治的病毒病害为农田常见的植物病毒病害；所述抗病毒组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。实施例7：本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与杀螨剂组合在防治农业和林业以及园艺植物螨害中的应用：本发明的所有异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与商品杀螨剂中的任意一种或两种组合形成杀螨组合物用于防治农业和林业以及园艺植物螨害，所述商品杀螨剂为我国农业主管部分允许登记使用的杀螨剂；本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv在所述杀螨组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，99％到10％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂，本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv与所述商品杀螨剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀螨组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、微乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂、毒谷、气雾剂、块状毒饵、缓释块、浓毒饵、胶囊粒剂、微胶囊悬浮剂、干拌种粉剂、乳油、静电喷雾剂、油包水乳剂、水包油乳剂、烟雾罐、细粒剂、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、种子处理悬浮剂、烟雾片、烟雾丸、粒状毒饵、热雾剂、药漆、微粒剂、油悬剂、油分散性粉剂、片状毒饵、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、悬浮乳剂、成膜油剂、可溶性粉剂、种子处理水溶性粉剂、超低容量悬浮剂、追踪粉剂、超低容量液剂、湿拌种水分散性粉剂中的任意一种；所述杀螨组合物防治的螨害为农田常见的植物病毒螨害；所述杀螨组合物适用的植物为农业生产常见的粮食作物和经济作物以及园艺作物。表1.本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv的化学结构和理化参数表2.本发明的异噻唑联噻唑酰胺衍生物iv的抑菌活性(50微克/毫升的抑制率/％)序号编号pissbcgzcaasrcppps1zs-88/////////2zs-8952816314262412133zs-905395501461212134zs-9118365191711121235zs-92163155161493722106zs-93296148193634049277zs-94366204829141920148zs-95370223846423839119异噻菌胺3524310211162201110噻呋酰胺209187209069676917as：番茄早疫病菌，其拉丁名为：.alternariasolani、pi：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：phytophthorainfestans(mont.)debary、ss：油菜菌核病菌，其拉丁名为：sclerotiniasclerotiorum、bc：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：botrytiscinerea、gz：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：gibberellazeae、rc：禾谷丝核菌，其拉丁名为：rhizoctoniacerealis、pp：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：physalosporapiricola、ps：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：pelliculariasasakii、ca：花生褐斑病菌，其拉丁名为：cercosporaarachidicola。当前第1页12