本发明涉及一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，属医药，化工技术领域。
背景技术：
琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性抑制dpp-4，从而控制血糖水平，是一种超长效二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂。曲格列汀为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类dpp-4抑制剂需要每天口服一次，zafatek的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，大幅改善患者的便利性和依从性。
琥珀酸曲格列汀片剂是由武田制药(takeda)研发制造，商品名
琥珀酸曲格列汀的英文名称：trelagliptinsuccinate
中文化学名称：2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基}甲基)-4-氟苯甲腈，琥珀酸(1:1)(i)
英文化学名称：2-[[6-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrilesuccinate(i)
cas号：1029877-94-8
结构式：
技术实现要素：
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种琥珀酸曲格列汀的精制方法，最终可以得到纯度99.99％的琥珀酸曲格列汀。
本发明所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，以琥珀酸曲格列汀粗品(纯度99.76％)为起始原料，琥珀酸曲格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物琥珀酸曲格列汀固体，经过hplc检测，纯度可以达到99.99％。
上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述精制溶剂乙腈、乙腈-乙醇(1:1)，优选乙腈-乙醇(1:1)。
上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述加热溶解温度为40～70℃，优选50～60℃。
上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述析晶温度为-10～10℃，优选0～10℃。
通过本发明所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，纯度最高可达99.99％，与现有技术相比使用溶剂，毒性较小，母液溶剂可回收利用，对环境污染小；而且操作简单易行，便于工业规模化生产。
具体实施方式
实施例1：
步骤一：制备2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2h)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈
向反应瓶中加入100g3-甲基-6-氯尿嘧啶，140g2-氰基-5-氟溴苄(1.05当量)，800ml甲苯，38.4g氢氧化钾(1.1当量)。在40～50℃搅拌反应，tlc检测，3小时反应完全，直接用于下一步反应。
步骤二：制备曲格列汀
向上述第一步反应瓶中加入113.2g(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(1.05当量)，在40～50℃搅拌反应，tlc检测，2小时反应完全。过滤，将滤液的溶剂蒸干，得到曲格列汀。
步骤三：制备琥珀酸曲格列汀
向上述第二步反应瓶中加入600ml乙醇，73.5g琥珀酸，回流1小时，反应结束。降至室温搅拌1小时，过滤，少量乙醇洗涤。50℃真空干燥，得类白色固体琥珀酸曲格列汀粗品198.4g。三步反应总收率67％，hplc纯度99.76％。
实施例2：
将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈-乙醇(1:1)，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至0～10℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈-乙醇(1:1)洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率95.2％，hplc纯度99.99％。
实施例3：
将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈-乙醇(1:1)，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至-10～0℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈-乙醇(1:1)洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率96.3％，hplc纯度99.97％。
实施例4：
将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至0～10℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率95.8％，hplc纯度99.96％。
实施例5：
将100g琥珀酸曲格列汀粗品加入300ml乙腈，加热50～60℃溶清搅拌半小时，降温至-10～0℃搅拌2h析晶，过滤，少量冷乙腈洗涤固体。50℃鼓风干燥。收率96.7％，hplc纯度99.93％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
1.琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于：以琥珀酸曲格列汀粗品(纯度99.76％)为起始原料，琥珀酸曲格列汀粗品加有机溶剂溶解，降温析晶，得到高纯度的目标产物琥珀酸曲格列汀固体，经过hplc检测，纯度可以达到99.99％。
2.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于：所述精制溶剂乙腈、乙腈-乙醇(1:1)，优选乙腈-乙醇(1:1)。
3.根据权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀的精制方法，其特征在于：加热溶解温度为40～70℃，优选50～60℃。
4.上述琥珀酸曲格列汀的精制方法，所述析晶温度为-10～10℃，优选0～10℃。