一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用

技术特征：

1.一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其结构式如下：

其中，r为甲基乙胺，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷，吗啉，甲基哌嗪，吡啶，乙基哌嗪，丙基哌嗪，异丙基哌嗪，羟乙基哌嗪，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪，1-(2-氟乙基)-哌嗪，1-(环丙甲基)哌嗪，环丙基哌嗪，环丁基哌嗪，1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪；r⁰为甲基，甲氧基，三氟甲基，卤素，苯基，硝基，氨基，氨基叔丁氧羰基，炔基，氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。

2.根据权利要求1所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）以化合物1和杂环基苯甲酸类化合物或邻碘/溴苯甲酸类化合物为原料，以2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂，以n-乙基二异丙胺为碱，以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气保护下，室温下反应4~6h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去n,n-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物2；

化合物1的结构式为：；

杂环基苯甲酸类化合物的结构式为：，r为甲基哌嗪、吗啉或吡啶；

邻碘/溴苯甲酸类化合物的结构式为：，其中r¹为碘或溴，r⁰为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；

目标产物的结构式为：，r=甲基哌嗪、吗啉或吡啶，r⁰=h；

化合物2的结构式为，r¹为溴或碘，r⁰为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；

（2）以化合物2和胺类化合物或哌嗪为原料，以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，以铜粉、溴化亚铜为催化剂，以碳酸钾为碱，在氩气保护的条件下，于80~120℃反应2~3h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去n,n-二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到目标产物或化合物3；

目标产物的结构式为，r为甲基乙胺、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、甲基苯胺、二氢吡啶、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢吡咯、哌啶或氮杂环庚烷，r⁰为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点；

化合物3的结构式为，r⁰为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。

3.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：以化合物3和卤代物为原料，以乙腈为溶剂，以碳酸钾为碱，在氩气保护的条件下，于80~120℃反应2~3h，反应完成后，旋蒸旋干，柱层析分离得到目标产物；

目标产物的结构式为，r为乙基哌嗪、丙基哌嗪、异丙基哌嗪、羟乙基哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-(2-氟乙基)-哌嗪、1-(环丙甲基)哌嗪、环丙基哌嗪、环丁基哌嗪、1-(3-氧杂环丁基)哌嗪或1-甲烷磺酰哌嗪，r⁰为甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素、苯基、硝基、氨基、氨基叔丁氧羰基、炔基、氢原子中的一个基团取代在苯环的不同位点。

4.根据权利要求1所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物，其特征在于：含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物与其药学上可接受的酸形成含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的盐；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。

5.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，苯甲酸类化合物的用量为化合物1摩尔量的1~1.2倍；2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯的用量为化合物1摩尔量的1~1.2倍；n-乙基二异丙胺的用量为化合物1摩尔量的1~1.5倍。

6.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，胺类化合物为甲基乙胺，二乙氨，二丙氨，二丁氨，甲基苯胺，二氢吡啶，氮杂环丙烷，氮杂环丁烷，四氢吡咯，哌啶，氮杂环庚烷中的一种；胺类化合物或哌嗪用量为化合物2摩尔量的1~3倍。

7.根据权利要求2所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，铜粉的用量为化合物2摩尔量的0.005~0.02倍；溴化亚铜的用量为化合物2摩尔量的0.005~0.02倍；碳酸钾的用量为化合物2摩尔量的的1~1.2倍。

8.根据权利要求3所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：卤代物为溴乙烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷、2-溴乙醇、2-溴乙基甲基醚、1-溴-2-氟乙烷、溴甲基环丙烷、溴代环丙烷、环丁基溴、3-溴环氧丁烷、甲磺酰溴中的一种；卤代物的用量为化合物3摩尔量的1~2倍。

9.根据权利要求3所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：碳酸钾的用量为化合物3摩尔量的1~1.2倍。

10.根据权利要求1所述一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物在制备抗胃癌药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物及其制备与应用。本发明含叔胺的邻氨基苯甲酰胺类化合物能够抑制胃癌细胞的增殖，迁移和侵袭，诱导凋亡，且具有周期阻滞作用。在细胞水平上具有比5‑氟尿嘧啶更高的活性，在动物水平上具有比卡培他滨更高的活性，口服给药有效，相比卡培他滨毒性更低，更加安全有效。且该化合物具有较好的药代动力学性能，可应用于制备抗胃癌药物。

技术研发人员：王震;石桃;冯益悦;卢莹美;李俊芳;张红花
受保护的技术使用者：南华大学
技术研发日：2021.04.09
技术公布日：2021.08.03