一种3-芳基-4,5-二氢-1H-吡唑-5胺及其制备方法

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺及其制备方法。

背景技术：

3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑衍生物是一类重要的结构单元，可以进一步转化为其他含氮杂环化合物(j.heterocyclic.chem.1979,16,311-320；synth.commun.1989,1989(4):320-321)。baohe,t等人在2009年报道了一种由苯乙酮合成3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑的方法(bioorg.med.chem.lett.19(2009)2162–2167，scheme1)。这种合成路线在步骤a中需要在强酸的条件下进行反应，反应的条件较为严苛，不易操作：

如果在吡唑环的5位引入nh，化合物配体就能与蛋白质受体形成结合力较强的氢键作用，从而提高配体化合物与受体蛋白质之间的作用力，进而提高化合物的生物活性，但5位上有胺基取代的3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺衍生物的合成还未见报道。

技术实现要素：

本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺及其制备方法，本发明方法操作简单、条件温和、产率高方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺，该3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺具有以下所示结构：

其中：ar为苯基、取代苯基、吡啶基、萘基或噻吩基；

r为磺酰基或酰基。

进一步地，ar为苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-苯基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-萘基或3-噻吩基。

进一步地，r为苯磺酰基、4-硝基-苯磺酰基、4-甲氧基-苯磺酰基、4-氟-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基、4-甲基-苯磺酰基、甲磺酰基。

一种3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺的制备方法，制备方法包括如下步骤：

(1)将芳基取代的炔丙醇、酸催化剂和胺类化合物在溶剂中加热回流，芳基取代的炔丙醇完全消失后得到含化合物1的反应液；

(2)然后向反应液中加入n-卤代丁二酰亚胺，得含化合物2的反应液；

(3)接着将反应液冷却至室温，并向反应液中加入适量的水合肼，得含3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺3的反应液；

(4)最后，将反应液用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸发、浓缩，柱分离后即可得到纯度大于98％的3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺衍生物3；

步骤(1)所述的芳基取代的炔丙醇具有如下所示结构：

步骤(1)所述的胺类化合物具有如下所示结构：rnh2；

步骤(1)所述的化合物1具有如下所示结构：

步骤(2)所述的化合物2具有如下所示结构：

步骤(3)所述的化合物3具有如下所示结构：

进一步地，步骤(1)加热回流反应温度为95～100℃，时间为1～8h，过程施加搅拌，搅拌转速为280～290rpm，通过tlc监测反应进程，当反应液中芳基取代的炔丙醇完全反应完时，进行下一步骤；

酸催化剂为路易斯酸，溶剂为二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃或甲醇，芳基取代的炔丙醇和溶剂的比例为1:5～10mol/l。

进一步地，步骤(2)反应温度为95～100℃，时间为2～9h，过程施加搅拌，搅拌转速为280～290rpm，通过tlc监测反应进程，当反应液中化合物1完全转化时，进行下一步骤。

进一步地，步骤(3)反应时间为6～20h，过程施加搅拌，搅拌转速为280～290rpm，通过tlc监测反应进程，当反应液中反应液中化合物2完全转化时时，向反应液内加水淬灭反应，然后萃取、分液、洗涤、干燥、浓缩、柱分离得到3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺，其化学反应式如下所示：

进一步地，步骤(2)中，所述的n-卤代丁二酰亚胺为nbs、ncs、nis。

进一步地，步骤(1)中，所述的芳基丙炔醇的摩尔数和溶剂体积数的比例为1：5～10mol/l。

进一步地，所述的芳基丙炔醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸和水合肼的摩尔比为1：(1.00～3.00)：(1.00～2.00)：(0.05～0.40)：(1.00～3.00)。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1、在吡唑环的5位引入nh，化合物配体就能与蛋白质受体形成结合力较强的氢键作用，从而提高配体化合物与受体蛋白质之间的作用力，进而提高化合物的生物活性。

2、本发明通过串联的meyer-schuster重排反应/分子间加成/α-卤代反应/亲核加成环化得3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺。本发明为3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺的合成提供了一种全新的一锅法合成方法。本方法具有原料简单易得，实验操作方便易行，反应条件温和、产率高等优点。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物的¹hnmr谱；

图2为实施例1制备的化合物的¹³cnmr谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例中所用到的各原料均为市售产品，因此不需要提供其他内容。

本发明各实施例中所用的催化剂、二氧六环、二氯乙烷、三氟甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、石油醚和无水硫酸钠等均为国药试剂。

本发明各实施例中所用的设备及生产厂家的信息如下：

搅拌器为：上海梅颖浦mypii-2恒温磁力搅拌器；

循环水泵为：上海豫康循环多用真空泵shb-iiia；

旋转蒸发仪为：上海豫康旋转蒸发仪w.s206b；

油泵为：上海豫康2xz-2型旋片式真空泵；

实施例中，芳基取代的炔丙醇的制备：取一个适当大小的圆底烧瓶，向瓶内加入芳基碘(纯度为99.8％，25g每瓶)，pdcl2(pph3)2、cui；然后将反应瓶抽真空并用氮气保护，接着将反应瓶置于冰水浴中，缓慢的向瓶中滴加过量的丙炔醇(纯度为99.9％，规格为500g每瓶)，滴加的速度大约5秒每滴，所需滴加时间约为五分钟；待滴加完后将反应瓶置于室温下，待其温度恢复至室温后再将其置于油浴锅内，在55-60℃进行反应。用tlc监测反应，待芳基碘反应完全后，停止反应；用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，蒸发、浓缩，柱分离后即可得到纯度达到98％以上的芳基取代的炔丙醇化合物。

通用的3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺的制备方法，具体包括如下步骤：在一个10ml封管中依次加入芳基取代的丙炔醇(0.10mmol)，溶剂(0.50～1.00ml)，酸(0.005～0.04mmol)和n保护的胺(0.10～0.30mmol)，n-卤代丁二酰亚胺(0.1～0.2mmol)，水合肼(0.10～0.30mmol)，在先回流后室温下反应，通过tlc监测反应。

反应结束后向加入水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取有机相，所得的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后于旋转蒸发仪上浓缩，得到的浓缩液经过柱层析纯化得3-芳基-4,5-二氢-1h-吡唑-5胺。

实施例1

4-甲基-n-(3-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铋(0.02mmol)，1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：68％.hrmscalculatedforc16h18n3o2s([m+h]⁺):316.1120；found:316.1121.

¹hnmr(500mhz,dmso-d)δ8.24(d,j＝9.5hz,1h),7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.62-7.60(m,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.34-7.32(m,3h),5.08-5.03(m,1h),3.19-3.15(m,1h),2.91-2.78(m,1h),2.42(s,3h).¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ151.12,143.73,139.03,131.82,130.48,129.26,129.13,127.39,126.66,57.43,52.92,21.76.ir(kbr,cm^-1):3385,3168,3045,2809,2537,1629,1450,1330,1293,1159,1117,1093,1066,818,783,686,556.

图1为实施例1制备的化合物的¹hnmr谱，图2为化合物的¹³cnmr谱。

实施例2

4-甲基-n-(3-(邻甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：2-甲基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.10mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol)，1,2-二氯乙烷(0.50ml)，和水合肼(0.10mmol)。

yield：66％.hrmscalculatedforc17h20n3o2s([m+h]⁺):330.1276；found:330.1276.

实施例3

4-甲基-n-(3-(间甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：3-甲基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.20mmol)，三氟甲磺酸铜(0.02mmol),三氟甲苯(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：62％.hrmscalculatedforc17h20n3o2s([m+h]⁺):330.1276；found:330.1275.

实施例4

4-甲基-n-(3-(对甲苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：4-甲基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.20mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.20mmol),三氟甲磺酸铁(0.04mmol),甲苯(0.50ml)，和水合肼(0.30mmol)。

yield：65％.hrmscalculatedforc17h20n3o2s([m+h]⁺):330.1276；found:330.1276.

实施例5

n-(3-(4-溴苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.30mmol),n-氯代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸银(0.02mmol),苯(0.80ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：58％.hrmscalculatedforc16h17brn3o2s([m+h]⁺):394.0225；found:394.0224.

实施例6

n-(3-(4-氯苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：4-氯苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-碘代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸钪(0.005mmol),四氢呋喃(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：82％.hrmscalculatedforc16h17cln3o2s([m+h]⁺):350.0730；found:350.0731.

实施例7

n-(3-([[1,1'-联苯]-4-基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：4-苯苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸钪(0.04mmol),甲醇(1.00ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：59％.hrmscalculatedforc22h22n3o2s([m+h]⁺):392.1433；found:392.1432.

实施例8

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：4-甲氧基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸银(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：57％.hrmscalculatedforc17h20n3o3s([m+h]⁺):346.1225；found:346.1224.

实施例9

n-(3-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：3-甲氧基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-碘代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：70％.hrmscalculatedforc17h20n3o3s([m+h]⁺):346.1225；found:346.1224.

实施例10

n-(3-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)-4-甲基苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：2-甲氧基苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(1.00ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：82％.hrmscalculatedforc17h20n3o3s([m+h]⁺):346.1225；found:346.1224.

实施例11

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：噻吩丙炔醇(0.10mmol)，对甲基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：56％.hrmscalculatedforc14h16n3o3s2([m+h]⁺):338.0633；found:338.0632.

实施例12

4-硝基-n-(3-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对硝基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：51％.hrmscalculatedforc15h15n4o4s([m+h]⁺):347.0814；found:347.0814.

实施例13

4-甲氧基-n-(3-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对甲氧基苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：82％.hrmscalculatedforc16h18n3o3s([m+h]⁺):332.1069；found:332.1069.

实施例14

4-氟-n-(3-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对氟苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：42％.hrmscalculatedforc15h15fn3o2s([m+h]⁺):320.0869；found:320.0868.

实施例15

4-氯-n-(3-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，对氯苯磺酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：45％.hrmscalculatedforc15h15cln3o2s([m+h]⁺):336.0574；found:336.0574.

实施例16

n-(3-苯基-4,5-二氢-1h-吡唑-5-基)苯甲酰胺

芳基取代的炔丙醇、n保护的胺、n-卤代丁二酰亚胺、酸、溶剂、水合肼种类及其用量分别为：苯丙炔醇(0.10mmol)，苯甲酰胺(0.12mmol),n-溴代丁二酰亚胺(0.15mmol),三氟甲磺酸铋(0.02mmol),1,4-二氧六环(0.50ml)，和水合肼(0.20mmol)。

yield：7％.hrmscalculatedforc16h16n3o([m+h]⁺):266.1293；found:266.1293.

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。