一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺

文档序号:26138923发布日期:2021-08-03 14:22阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,该工艺的合成路线为:

(1)将2-x取代-6-甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生heck偶联反应,生成3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺;

(2)将3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中,发生霍夫曼降级反应,生成2-(6-甲氧基萘基-2-)-丙醛,将2-(6-甲氧基萘-2-)-丙醛不经分离,直接加入亚氯酸盐,室温氧化得到消旋萘普生;

其中,所述2-x取代-6-甲氧基萘的结构中,x选自卤素或类卤素,所述类卤素选自

所述非质子性有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二甲苯和四氢呋喃中任意一种或两种以上;

所述巴豆酰胺的结构中,双键的构型为z型或e型,或巴豆酰胺为二种构型的混合物;

所述钯催化剂为pdlnym,l选自芳基膦配体,n为0到4之间的整数;y选自卤素负离子或羧酸根,m为0到4之间的整数;

所述heck偶联反应中的碱选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、乙酸钾和乙酸钠中任意一种或两种以上;

所述霍夫曼降级反应中的碱选自氢氧化钾和/或氢氧化钠。

2.根据权利要求1所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述heck偶联反应,为:将2-溴代-6-甲氧基萘、pdym、配体l、巴豆酰胺和碱溶于非质子性有机溶剂中,氮气吹洗后密闭加热到130℃,搅拌下反应,以获得3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺。

3.根据权利要求2所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述2-溴代-6-甲氧基萘、pdym、配体l、巴豆酰胺和碱的摩尔比为1:0.005:0.01:1.5:2。

4.根据权利要求2所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述碱为三乙胺;所述配体l为三(2-甲基苯基)-膦;所述pdym为pdcl2。

5.根据权利要求2所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述heck偶联反应结束后,滤去不溶物,滤液浓缩,用热水提取浓缩物,弃去水相,残留物用含水的乙醇、甲醇或异丙醇重结晶,得到3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺。

6.根据权利要求5所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述heck偶联反应结束后,采用硅藻土滤去不溶物。

7.根据权利要求1所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述霍夫曼降级反应,为:在含有次氯酸盐和氢氧化物的极性溶剂中,滴入含有3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的非质子性有机溶剂,保持反应温度不超过10℃,待反应结束后,去除反应液中的次氯酸盐,然后调节ph值至中性,加热回流,以获得2-(6-甲氧基萘基-2-)-丙醛;

其中,所述极性溶剂选自水或甲醇水溶液。

8.根据权利要求7所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述次氯酸盐、氢氧化物和3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的摩尔比为1.2:2.4:1;所述次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钾,所述氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。

9.根据权利要求7所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,所述次氯酸盐、亚氯酸盐采用亚硫酸盐水溶液去除。

10.根据权利要求1所述的基于heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,其特征在于,将所述2-(6-甲氧基萘-2-)-丙醛与亚氯酸盐反应结束后,调节溶液至ph小于3,冷却,过滤,滤饼水洗,滤液采用二氯甲烷或二氯乙烷萃取后浓缩,浓缩物与滤饼合并,采用含水的乙醇、甲醇或异丙醇重结晶,得到消旋萘普生。


技术总结
本发明公开了一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺,该工艺包含:(1)将2‑X取代‑6‑甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生Heck偶联反应,生成3‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑巴豆酰胺;(2)将3‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中,发生霍夫曼降级反应,生成2‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑丙醛,将2‑(6‑甲氧基萘‑2‑)‑丙醛不经分离,直接加入亚氯酸盐,室温氧化得到消旋萘普生。本发明的工艺无需制备高度活泼的格利雅试剂,无需严苛的无水条件,转化率较高,产物纯化容易。

技术研发人员:张倩云;周宏伟;任炼军;石磊
受保护的技术使用者:嘉兴学院
技术研发日:2021.04.21
技术公布日:2021.08.03
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