一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法及其中间体与流程

一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷的合成方法及其中间体
技术领域
1.本发明涉及一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷的合成方法及其新型中间体，属于有机合成领域。


背景技术：

2.本发明的2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷是一种重要的药物中间体。2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷是水溶性的，并且几乎没有晶体化合物，现有技术大多数均通过柱层析进行提纯，将其纯化为具有高收率的高纯度、白色晶体粉末。
3.cn112500446a公开了一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷的合成方法，包括如下步骤：步骤1)将尿苷、碳酸二苯酯加于二甲基甲酰胺中，升温溶解，溶液澄清后，保持温度条件下加入催化剂碳酸氢钠，第二次升温反应，反应完成后，自然降温至室温，搅拌，过滤，滤饼烘干得化合物2；步骤2)将化合物2、无水氟化钾、催化剂三氟化硼乙醚溶于溶剂中，升温反应，反应完成后过滤浓缩，得化合物3，即2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷。但是该方法羟基转化率较低，2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷是一个极易粘稠的化合物，纯度不高的情况下不能固化纯化，导致该方法后期需要过柱纯化，不能使用工厂连续化放大生产。
4.cn112409420a公开了一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷的纯化方法，包括如下步骤：1)将粗品 2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷溶于乙酸乙酯，加入三乙胺，控温下滴加酰化试剂反应；2)反应完成后加入甲醇，搅拌，降温析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤饼烘干的化合物2；3)化合物2溶解于甲醇中，加入氢氧化钠，反应完全后过滤，滤饼烘干得2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷。该酰化反应步骤使用4
‑
二甲氨基吡啶，收率也仅76.8％。
5.在一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷制备过程中，其中氟化反应前后步骤是关键工艺，现有技术均报道使用三氟甲磺酰化试剂与2’位羟基反应得到三氟甲磺酸酯，随后使用氟化试剂反应得到 2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷中间体化合物。三氟甲磺酰化试剂，例如三氟甲磺酰氟(cf3so2f)、三氟甲磺酰基氯(cf3so2cl)和三氟甲磺酸酐((cf3so2)2o)，其中三氟甲烷磺酰基氟(cf3so2f)一般可用作3’，5
’‑
羟基保护形式的1
‑
β
‑
d
‑
阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶的2’位羟基的三氟甲磺酰化反应中，且温度条件通常是
‑
60℃左右，三氟甲磺酰氯同样反应温度需要在
‑
50℃以下反应，三氟甲磺酰氟或三氟甲磺酰氯在更高的温度条件下，需要使用耐高压反应釜。
6.三氟甲磺酸酐((cf3so2)2o)可作为2
’‑
位羟基的三氟甲磺酰化试剂，但是从原子利用率来说，使用三氟甲磺酸酐((cf3so2)2o)不是高效的。
7.另外文献chem.pharm.bull.，1981，vol.29，no.11，pp.3281
‑
3285报道使用三氟甲磺酰氯 (cf3so2cl)反应，但是在2
’‑
脱氧
‑2’‑
氟鸟苷的合成中，随着反应的进行，作为副产物产生的氯阴离子(cl
‑
)随后在反应体系中会引起与作为产物的2
’‑
三氟甲磺酸酯形式的取代反应，得到一种副产物，在该副产物中氯原子在2’位被取代。由于氯阴离子(cl
‑
)的亲核性比氟阴离子(f
‑
) 的亲核性高许多，它成为重要的副反应。因此，使用三氟甲磺酰氯(cf3so2cl)也受到限制。
8.因此，工业上迫切地需要一种方便制备2
’‑
脱氧
‑2’‑
氟尿苷的方法，本发明克服现有技术的众多缺陷，提供了一种新颖的合成路线，该合成路线操作简便，反应温和，收率高，安全性好，不需要柱层析，得到的产品质量好，非常适合工业化生产。


技术实现要素：

9.本发明提供了一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷的合成方法，该方法为一种全新合成路线且适合工业化生产。
10.本发明的还提供一种新的中间体化合物4，作为一种重要的中间体化合物。
11.本发明提供了2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷，合成路线如下：
[0012][0013]
其中r为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(thp基团)作为羟基保护基；
[0014]
其中r’为本领域羟基常规保护基，优选的，r’为四氢吡喃基(thp)、甲氧基甲基醚(mom)、硅烷基(例如：叔丁基二甲基硅烷基)或酰基(例如：乙酰基)，优选乙酰基。
[0015]
本发明提供技术方案一：一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷化合物的制备方法，该方法包含化合物 3在有机溶剂中，在碱的作用下，与羟基活化试剂(最优选为全氟丁基磺酰氟试剂)反应得到化合物4，然后在包括第二种有机碱和氟化剂条件下得到化合物5，反应式如下：
[0016][0017]
其中r为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(thp基团)作为羟基保护基；
[0018]
化合物5可选择性地脱除保护基后得到化合物6。
[0019]
本发明提供技术方案二：本发明优选技术方案，提供一种2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷化合物的制备方法，该方法包含化合物3在有机溶剂中，在第一种有机碱条件下，与羟基活化试剂(最优选为全氟丁基磺酰氟试剂)反应得到化合物4，不经处理，“一锅法”，在第二种有机碱和氟化剂条件下直接得到化合物5；
[0020][0021]
其中r为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(thp基团)作为羟基保护基；
[0022]
化合物5可选择性地脱除保护基后得到化合物6。
[0023]
本发明提供技术方案一或方案二，所述的化合物3与羟基活化试剂的摩尔投料比为1： (1
‑
5)，优选1：(1
‑
3)；所述的羟基活化试剂选自全氟丁基磺酰氟；本发明提供技术方案一所述的碱选自无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等；所述的有机碱或方案一所述的第二种有机碱或方案二所述的第一种有机碱和第二种有机碱分别可选自二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、三正丁胺、n，n
‑
二甲基月桂胺、二异丙胺、n，n
‑
二甲基苯胺、二甲基苄胺、三乙烯二胺(dabco)、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]壬
‑5‑
烯 (dbn)、1，4
‑
二氮杂双环[2，2，2]辛烷、4
‑
二甲氨基吡啶(dmap)、吡啶、2，5
‑
二甲基吡啶、 2，6
‑
二甲基吡啶、3，4
‑
二甲基吡啶、3，5
‑
二甲基吡啶、2，4，6
‑
三甲基吡啶、咪唑、嘧啶、哒嗪、n
‑
甲基吗啉、四甲基乙二胺和四甲基胍(tmg)一种或其任意组合等等，优选三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，特别更优选三乙胺；
[0024]
本发明提供技术方案一，所述的化合物3与碱用量的摩尔投料比为1:(1
‑
10)，优选1: (1
‑
6)；本发明提供技术方案二，所述的化合物3与第一种有机碱用量的摩尔投料比为1: (1
‑
10)，优选1:(1
‑
6)；
[0025]
本发明提供技术方案一或方案二，所述氟化剂与化合物4的摩尔投料比为1
‑
10:1，优选为2
‑
4:1；所述氟化剂可选自氟氢酸或其盐，所述的第二种有机碱与氟氢酸的摩尔比通常在60： 1
‑
1:60的范围，优选25:1至1:25的范围，更优选15:1至1:15的范围。所述第二种有机碱和氟化剂可以是复合物，优选氟氢酸吡啶，氟氢酸三乙胺，最优选氟氢酸三乙胺；可使用“包含 1mol三乙胺和3mol氢氟酸的复合物(三乙胺三氢氟酸盐)”和“包含约30％(约10mol％)的吡啶和约70％(约90mol％)的氢氟酸的复合物。
[0026]
本发明提供技术方案一或方案二，所述有机溶剂选自二甲亚砜、脂肪烷类、芳香烃类、卤代烃、醚类、酯类、酰胺类或腈类溶剂一种或其组合，其中脂肪烷类例如正己烷，环己烷或正庚烷；芳香族烃例如甲苯等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿或1，2
‑
二氯乙烷；醚例如乙醚，四氢呋喃，甲基叔丁基醚或二氧六环；酯例如乙酸乙酯或乙酸正丁酯；酰胺例如n，n
‑
二甲基甲酰胺，n，n
‑
二甲基乙酰胺或n
‑
甲基吡咯烷酮；腈例如乙腈等。在这些当中，优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜或者上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷、n，n
‑
二甲基甲酰胺和乙腈，最优选乙腈。
[0027]
本发明提供技术方案一或方案二，所述的化合物3制备得到化合物5反应时间以检测反应完成为止，通常反应时间为1
‑
24小时，优选为1
‑
20小时。
[0028]
本发明提供技术方案一或方案二，所述的化合物3制备得到化合物5反应时间各步骤温度条件通常是
‑
100
‑
100℃，优选
‑
80
‑
80℃，进一步优选
‑
60
‑
60℃，最优选15
‑
40℃。
[0029]
本发明提供一种化合物5可选择性地脱除保护基后得到化合物6的方法，包含化合物6 通过化合物5在酸性条件下反应得到，反应式如下：
[0030][0031]
其中r为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(thp基团)作为羟基保护基；
[0032]
所述的酸性试剂选自甲酸，冰乙酸，对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸；
[0033]
所述的化合物5与酸性试剂的摩尔投料比为1:(0.1
‑
5)
[0034]
所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、n,n
‑ꢀ
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜、甲醇或者上述溶剂的任意混合，优选为甲醇；
[0035]
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常反应时间为1
‑
24小时，优选为2
‑
10小时。
[0036]
本发明所述化合物3可以通过以下方法制备，本发明还提供一种优选技术方案，化合物2 不经处理，“一锅法”制备化合物3。
[0037][0038]
或者，通过化合物2在碱性条件下反应得到，反应式如下：
[0039][0040]
其中r为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(thp基团)作为羟基保护基。
[0041]
所述的化合物2与碱性试剂的摩尔投料比为1：(0.1
‑
5)；
[0042]
所述的碱性试剂为二异丙基乙基胺、三乙胺、二异丙胺、三乙烯二胺(dabco)、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]壬
‑5‑
烯(dbn)、4
‑
二甲氨基吡啶 (dmap)、吡啶、n
‑
甲基吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍(tmg)，氢氧化钠，优选为氢氧化钠；
[0043]
所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，甲醇或者上述溶剂的任意混合，优选为n,n
‑ꢀ
二甲基甲酰胺。
[0044]
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常反应时间为1
‑
24小时，优选为2
‑
5小时。
[0045]
所述的反应温度为0
‑
100℃，优选为20
‑
35℃。
[0046]
本发明所述的化合物2可以通过以下方法制备，包含通过化合物1与羟基活化试剂在酸性条件下反应得到，反应式如下：
[0047][0048]
所述的羟基活化试剂可选自3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
吡喃(dhp)，乙酸酐，氯甲酸苄酯，优选3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
吡喃dhp；
[0049]
所述的化合物1与羟基保护基试剂的摩尔投料比为1：(1
‑
5)；
[0050]
所述的酸性试剂可选自甲酸，冰乙酸，对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸；
[0051]
所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜或者上述溶剂的任意混合，优选为n,n
‑
二甲基甲酰胺；
[0052]
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常反应时间为1
‑
24小时；
[0053]
所述的反应温度为0
‑
100℃，优选为20
‑
30℃。
[0054]
本发明还提供一种化合物6可选择性进行纯化处理的方法，包含化合物7通过化合物6与羟基保护基试剂在碱性条件下反应，再脱羟基保护基得到化合物6，化学式如下：
[0055][0056]
其中r’为本领域羟基常规保护基，优选的，r’为四氢吡喃基(thp)、甲氧基甲基醚、硅烷基(例如：叔丁基二甲基硅烷基)或酰基(例如：乙酰基)，优选乙酰基；
[0057]
所述的羟基保护基试剂选自3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
吡喃(dhp)，叔丁基二甲基氯硅烷，氯甲基甲基醚，乙酸酐等；
[0058]
所述的碱可以是碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，或二异丙基乙基胺、三乙胺、二异丙胺、三乙烯二胺(dabco)、1,8
‑ꢀ
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯(dbu)、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]壬
‑5‑
烯(dbn)、4
‑
二甲氨基吡啶 (dmap)、吡啶、n
‑
甲基吗啉、四甲基乙二胺、四甲基胍(tmg)，优选为三乙胺；
[0059]
所述的化合物6与羟基保护基试剂的摩尔投料比为1：(1
‑
5)；
[0060]
所述碱与化合物6的摩尔投料比为(1
‑
10):1，优选为(2
‑
4):1；
[0061]
所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、n,n
‑
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜，或者上述溶剂的任意混合，优选为二氯甲烷；
[0062]
所述的反应时间以检测反应完成为止，通常反应时间为1
‑
24小时，优选为2
‑
5小时。
[0063]
所述的脱羟基保护基的方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件,反应式如下：
[0064][0065]
其中r’为本领域羟基常规保护基，优选的，r’为四氢吡喃基(thp)、硅烷基、酰基、酰基烷基醚，优选乙酰基。
[0066]
所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸钠，所述有机碱选自氨气/氨水、甲胺溶液、乙二胺或三乙胺；所述碱与化合物7的摩尔比为5～40：1；所述的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、n,n
‑ꢀ
二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜或者上述溶剂的任意混合；所述的反应温度为0
‑
100℃。
[0067]
本发明还提供一种新2'
‑
氟
‑
2'
‑
脱氧尿苷中间体化合物4，其结构式如下：
[0068][0069]
其中r为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(thp基团)作为羟基保护基，结构式如下：
[0070][0071]
本发明方法的优点主要在于：
[0072]
1.本发明提供了一条全新的可工业化的路线用于合成2
’‑
氟
‑2’‑
脱氧尿苷；
[0073]
2.该合成路线：路线短，转化率好，收率高，总收率65％，避开三氟甲磺酰氯，无需过柱子处理，产品衍生物纯度高，容易结晶；
[0074]
3.该合成路线：操作简单、环境友好，适合工业生产；
[0075]
4.公开了一种新的合成2'
‑
氟
‑
2'
‑
脱氧尿苷的中间体4，；
[0076]
5.为类似化合物的合成提供方法学参考；
[0077]
6.本发明无需低温反应，也不需要在高压反应釜中反应，生产成本适中，适合工业化生产。
具体实施例
[0078]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
[0079]
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
[0080]
实施例中所述的室温均指20
‑
35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(aldrich)，并且不经处理就可使用。
[0081]
实施例1
[0082][0083]
1l三口瓶中加入化合物1(50.00g)和dmf(500ml)，3,4
‑
二氢
‑
2h
‑
吡喃(55.80g,663.3 mmol)，室温搅拌下加入对甲苯磺酸(1.90g，11.0mmol)。将反应液室温搅拌18小时，点板转化完全，降温至5
‑
10度，滴加氢氧化钠溶液(2n，115ml)，体系温度上升至27度。室温条件下搅拌两小时，加入冰乙酸(39.84g,663.4mmol),搅拌均匀，ph＝7,用ea相(200ml*3) 萃取，合并有机相，减压浓缩，得到固体化合物3
‑
1(82.00g，收率：89.9％，hplc纯度：90％)，直接用于下一步。
[0084]
实施例2
[0085]
ml/150ml)，70℃搅拌3小时，析出大量固体，过滤，收集固体，得到白色固体6(13.65g，收率：93.9％，纯度：99.95％)。