一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法
技术领域
1.本发明涉及化学中间体合成技术领域，具体涉及一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法。
背景技术：
2.4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的合成方法中，专利cn110423222a 乙氧基甲叉丙二酸二乙酯为原料，专利cn106279026a以2
‑
氰基
‑3‑
乙氧基丙烯酸乙酯为起始原料，两专利都经历起始原料与2
‑
羟乙基肼环合，水解、酸化、脱羧、亚硝化、还原和硫酸成盐步骤从而制备最终的目标产物。工艺中使用的原料均反应活性高，易被氧化，不易储存，且水解反应中需要用到高浓度的碱溶液，三废量大，生产成本高。
技术实现要素：
3.针对上述存在的技术不足，本发明的目的是提供一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，使用稳定的氰乙酸甲酯为起始原料，水解反应中使用高效酶催化反应，降低三废的排放，降低生产成本。
4.为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑ꢀ
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，对原料氰乙酸甲酯预处理，预处理产物与2
‑ꢀ
肼基乙醇环合构建吡唑环，环合产物经历水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑ꢀ
羟乙基)吡唑硫酸盐。
5.优选地，原料氰乙酸甲酯预处理的预处理反应温度为
‑
20～100℃，后续步骤中的环合反应温度为50～100℃，水解反应温度为20～100℃，中和反应温度为
‑
10～40℃，脱羧反应温度为150～250℃，重氮化反应温度为
‑
20～30℃，偶氮反应温度为
‑
20～30℃，还原反应温度为30～90℃，与浓硫酸成盐反应温度为 10～25℃。
6.优选地，包括以下步骤：
7.(1)预处理：对原料氰乙酸甲酯的预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温20～50℃，滴加二甲基甲酰胺，滴加时间2～4小时，滴加完毕，控温30～70℃，反应不少于6小时，得中间体a；
8.将中间体a滴加入甲醇钠的甲醇溶液中，控温
‑
20～20℃，滴加时间2～3小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得母液b；
9.将氰乙酸甲酯滴加入母液b中，控温
‑
10～20℃，滴加时间1～3小时，滴加完毕后控温
‑
10～100℃反应至少6小时，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c；
10.(2)环合反应：将中间体c加入反应釜、95％乙醇溶解中间体c，控温
ꢀ‑
10～40℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间2～4小时，控温50～100℃反应4～6小时，得中间体d；
11.(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水混合，氢氧化钠溶液调节ph＝7～10，控温20～100℃，反应2～4 小时，经过滤得中间体e；
12.(4)中和反应：将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至ph＝7～8，控温
‑
10～40
℃反应1～3小时，经离心得中间体f；
13.(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水和乙酸钠搅拌，控温 150～250℃反应2～4小时，得中间体g；
14.(6)重氮化反应：将盐酸和水加入反应釜，控温
‑
20～30℃，滴加苯胺和亚硝酸钠水溶液，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应1～3小时，得中间体 h；
15.(7)偶氮反应：将中间体h和乙酸钠加入反应釜，控温
‑
20～30℃滴加中间体g，滴加时间4～5小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得中间体i；
16.(8)还原反应：将中间体i、甲醇和钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温30～90℃反应4～8小时，得中间体j；
17.(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜，滴加浓硫酸，滴加时间3小时，滴加完毕，搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐。
18.优选地，步骤(1)中，其中，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺的质量比为 1.5
‑
3:0.8
‑
1；中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液的质量比为0.5
‑
0.8：1
‑
1.5，氰乙酸甲酯与母液b的质量比为0.5
‑
1:2
‑
3；步骤(2)中，中间体c、95％乙醇、2
‑
肼基乙醇的质量比为1
‑
1.5：2
‑
4：0.8
‑
1.5；步骤(5)中，中间体f、水、乙酸钠的质量比为1
‑
2：6
‑
10：2
‑
4；步骤(6)中，其中，盐酸、水、苯胺、亚硝酸钠水溶液的质量比为0.8
‑
1.5：0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.8
‑
1.5；步骤(7)中，中间体h、乙酸钠、中间体g的质量比为0.5
‑
1：0.2
‑
0.4：1
‑
2；步骤(8)中，中间体i、甲醇、钯碳催化剂的质量比为0.5
‑
1：6
‑
10：0.02
‑
0.05；步骤(9)中，中间体j与浓硫酸的质量比为10
‑
18：2
‑
4。
19.优选地，步骤(1)中甲醇钠的甲醇溶液质量分数为30～40％，步骤(3) 中氢氧化钠水溶液的质量分数为20～40％，步骤(6)中亚硝酸钠水溶液质量分数为40～50％。
20.优选地，以中间体d计，la酶催化剂添加质量分数为0.2～0.8％。
21.优选地，反应进行时，通入氢气时的压力为3～5mpa。
22.本发明的有益效果在于：1.本发明氰乙酸甲酯为起始原料，原料中不存在双键，化学性质更稳定，不会自聚且不易被空气氧化变质，易储存；2.本发明水解反应中使用生物酶作为催化剂，生物酶为催化量，提高了水解反应的效率； 3.本方案整体降低了废水排放，节约了资源，同时进一步降低了生产成本。
具体实施方式
23.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
24.[实施例1]
[0025]
一种4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0026]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温20～35℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基
甲酰胺含水量会变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.5
‑
2.8:0.8
‑
1，滴加时间2～4小时，滴加完毕后控温35～45℃反应6小时，得中间体a。
[0027]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至 0～20℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，根据甲醇钠在甲醇中的实际溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.5
‑
0.8：1
‑
1.2，滴加完毕反应1～2小时。
[0028]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
1:2
‑
2.7，滴加完毕后从滴加温度0～20℃逐渐升温至20～40℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至50～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，反应活性高。
[0029]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体 c，控温
‑
10～5℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间2～3小时，其中，中间体c、95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1
‑
1.4：2
‑
4：0.8
‑
1.5；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体 c的量变化，控温80～100℃反应4～6小时，得中间体d。
[0030]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温20～40℃反应3.5～4小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0031]
(4)中和反应，将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至ph＝7～8，控温
‑
10～10℃反应2～3小时，经离心得中间体f。
[0032]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温 150～180℃反应3～4小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1
‑
1.9：6
‑
10： 2
‑
3.8，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸和脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0033]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温
‑
20～0℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.9
‑
1.5： 0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.9
‑
1.5，其中，40～50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加时间3小时，滴加完毕保温反应2～3小时，得中间体h。
[0034]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温0～15℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
0.9：0.2
‑
0.4：1
‑
1.8，滴加时间 4～5小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得中间体i。
[0035]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温70～90℃反应5～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
0.9：6
‑
10：0.02
‑
0.04，得中间体j。
[0036]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
17：2
‑
4，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：82.8％，纯
度99％，相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0037]
[实施例2]
[0038]
一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0039]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温20～30℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺含水量有变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.6
‑
3:0.9
‑
1，滴加时间2～4小时，滴加完毕后控温30～40℃反应6小时，得中间体a。
[0040]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至 0～20℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，根据甲醇钠在甲醇中的溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.7
‑
0.8：1.3
‑
1.5，滴加时间2～3小时，滴加完毕反应1～2小时。
[0041]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
0.9:2
‑
2.8，滴加完毕后从滴加温度0～20℃逐渐升温至20～40℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至50～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，反应活性高。
[0042]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体c，控温5～25℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间2～4小时，其中，中间体c、95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1.1
‑
1.5：2
‑
4：0.9
‑
1.5；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体c的量变化，控温70～90℃反应4～6小时，得中间体d。
[0043]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温80～100℃反应2～3小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0044]
(4)中和反应，将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至中性 (ph＝7～8)，控温30～40℃反应1～2小时，经离心得中间体f。
[0045]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温 210～250℃反应2～3小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1.1
‑
2：6
‑
10： 2.2
‑
4，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸和脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0046]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温15～30℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.9
‑
1.5： 0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.9
‑
1.5，其中，40～50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应1～2小时，得中间体h。
[0047]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温0～15℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
0.9：0.2
‑
0.4：1
‑
1.8，滴加时间4～5小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得中间体i。
[0048]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温60～70℃反应7～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
1：6
‑
10：0.02
‑
0.05，得中间体j。
[0049]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
18：2
‑
4，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：82.5％，纯度99％。相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0050]
[实施例3]
[0051]
一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0052]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温30～50℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺含水量有变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.7
‑
3:0.9
‑
1，滴加时间3～4小时，滴加完毕后控温50～70℃反应6小时，得中间体a。
[0053]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至
ꢀ‑
20～0℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温
‑
20～0℃，滴加时间1～2 小时，根据甲醇钠在甲醇中的溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.5
‑
0.7：1
‑
1.3，滴加完毕反应1～2小时。
[0054]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温
‑
10～10℃，滴加时间1～2小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
1:2.1
‑
3，滴加完毕后从滴加温度
‑
10～10℃逐渐升温至40～60℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至60～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，反应活性高。
[0055]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体c，控温25～40℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间3～4小时，其中，中间体c、 95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1
‑
1.5：2
‑
4：0.8
‑
1.3；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体c的量变化，控温50～70℃反应4～6小时，得中间体d。
[0056]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温60～80℃反应2～3小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0057]
(4)中和反应：将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至中性 (ph＝7～8)，控温10～20℃反应2～3小时，经离心得中间体f。
[0058]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温 150～180℃反应3～4小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1
‑
1.6：6
‑
10： 2
‑
3.6，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸，脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0059]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温
‑
20～0℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.8
‑
1.5： 0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.8
‑
1.5，其中，40～50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应2～3小时，得中间体h。
[0060]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温0～15℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
0.9：0.2
‑
0.4：1
‑
1.8，滴加时间 4～5小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得中间体i。
[0061]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温60～70℃反应7～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
1：6
‑
10：0.02
‑
0.05，得中间体j。
[0062]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
18：2
‑
4，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：83.2％，纯度99％。相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0063]
[实施例4]
[0064]
一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0065]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温30～50℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺含水量有变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.5
‑
2.8:0.8
‑
1，滴加时间3～4小时，滴加完毕后控温50～70℃反应6小时，得中间体a。
[0066]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至
ꢀ‑
20～0℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温
‑
20～0℃，滴加时间1～2 小时，根据甲醇钠在甲醇中的溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.5
‑
0.8：1
‑
1.5，滴加完毕反应～2小时。
[0067]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温
‑
10～10℃，滴加时间1～2小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
1:2
‑
3，滴加完毕后从滴加温度
ꢀ‑
10～10℃逐渐升温至40～60℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至60～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，反应活性高。
[0068]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体 c，控温25～40℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间3～4小时，其中，中间体c、 95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1
‑
1.5：2
‑
3.8：0.8
‑
1.5；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体c的量变化，控温50～70℃反应4～6小时，得中间体d。
[0069]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温40～60℃反应3～4小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0070]
(4)中和反应，将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至中性 (ph＝7～8)，控温30～40℃反应1～2小时，经离心得中间体f。
[0071]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温 210～250℃反应2～3小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1
‑
2：6
‑
9：2
‑
4，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸，脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0072]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温
‑
20～0℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.8
‑
1.5： 0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.7：0.8
‑
1.5，其中，40～50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应2～3小时，得中间体h。
[0073]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温
‑
20～0℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
1：0.2
‑
0.4：1
‑
2，滴加时间4 小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得中间体i。
[0074]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温60～70℃反应7～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
1：6
‑
9：0.02
‑
0.05，得中间体j。
[0075]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
18：2
‑
4，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：82.7％，纯度99％。相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0076]
[实施例5]
[0077]
一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0078]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温20～35℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺含水量有变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.5
‑
2.5:0.8
‑
0.9，滴加时间2～4小时，滴加完毕后控温30～40℃反应6小时，得中间体a。
[0079]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至0～20℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，根据甲醇钠在甲醇中的溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.5
‑
0.8：1
‑
1.5，滴加时间2～3小时，滴加完毕反应1～2小时；
[0080]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
1:2
‑
3，滴加完毕后从滴加温度 0～20℃逐渐升温至20～40℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至50～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，反应活性高。
[0081]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体 c，控温25～40℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间3～4小时，其中，中间体c、 95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1
‑
1.5：2
‑
4：0.8
‑
1.5；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体c的量变化，控温50～70℃反应4～6小时，得中间体d。
[0082]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温40～60℃反应3～4小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0083]
(4)中和反应，将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至中性 (ph＝7～8)，控温30～40℃反应1～2小时，经离心得中间体f。
[0084]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温 180～210℃反应3～4小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1
‑
1.5：6
‑
8：2
‑
3，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸，脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0085]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温15～30℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40
‑
50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.8
‑
1.5：0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.8
‑
1.5，其中，40
‑
50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应1～2小时，得中间体h。
[0086]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温
‑
20～0℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
1：0.2
‑
0.4：1
‑
2，滴加时间4 小时，滴加完毕反应1～2小时，经离心得中间体i。
[0087]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通
入氢气，控温60～70℃反应7～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
1：6
‑
10：0.02
‑
0.05，得中间体j。
[0088]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
18：2
‑
4，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：82.9％，纯度99％。相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0089]
[实施例6]
[0090]
一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0091]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温20～35℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺含水量有变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.5
‑
3:0.8
‑
1，滴加时间2～4小时，滴加完毕后控温30～40℃反应6小时，得中间体a。
[0092]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至 0～20℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，根据甲醇钠在甲醇中的溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.5
‑
0.8：1
‑
1.5，滴加时间2～3小时，滴加完毕反应1～2小时。
[0093]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
1:2
‑
3，滴加完毕后从滴加温度 0～20℃逐渐升温至20～40℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至50～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，反应活性高。
[0094]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体 c，控温25～40℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间3～4小时，其中，中间体c、 95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1
‑
1.5：2
‑
4：0.8
‑
1.5；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体c的量变化，控温50～70℃反应4～6小时，得中间体d。
[0095]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温20～40℃反应3.5～4小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0096]
(4)中和反应，将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至中性 (ph＝7～8)，控温30～40℃反应1～2小时，经离心得中间体f。
[0097]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温150～180℃反应3～4小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1
‑
2：6
‑
10：2
‑
4，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸，脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0098]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温
‑
20～0℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.8
‑
1.5： 0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.8
‑
1.5，其中，40～50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应2～3小时，得中间体h。
[0099]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温15～30℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
1：0.2
‑
0.4：1
‑
2，滴加时间4～5 小时，滴加完毕反应4.5～5小时，经离心得中间体i。
[0100]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温30～60℃反应7～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
1：6
‑
10：0.02
‑
0.05，得中间体j。
[0101]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
17：2
‑
3.9，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：82.6％，纯度99％。相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0102]
[实施例7]
[0103]
一种4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐的制备方法，包括以氰乙酸甲酯为原料，对原料氰乙酸甲酯预处理后与2
‑
肼基乙醇环合，再经过水解反应，中和反应，脱羧反应，重氮化反应，偶氮反应，还原反应，最终与浓硫酸成盐制成4，5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐。
[0104]
(1)预处理：将硫酸二甲酯加入反应釜，控温20～35℃，滴加二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺含水量有变化，所以，硫酸二甲酯与二甲基甲酰胺质量比例为1.5
‑
3:0.8
‑
1，滴加时间2～4小时，滴加完毕后控温30～40℃反应6小时，得中间体a。
[0105]
室温下配置30～40％甲醇钠的甲醇溶液，将上一步得到的中间体a冷却至 0～20℃，滴加入30～40％甲醇钠的甲醇溶液中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，根据甲醇钠在甲醇中的溶解度，中间体a与30～40％甲醇钠的甲醇溶液比例为0.5
‑
0.8：1
‑
1.5，滴加时间2～3小时，滴加完毕反应1～2小时。
[0106]
将氰乙酸甲酯滴加入得到的母液b中，控温0～20℃，滴加时间2～3小时，氰乙酸甲酯与上一步得到的母液b质量比为0.5
‑
1:2
‑
3，滴加完毕后从滴加温度 0～20℃逐渐升温至20～40℃反应6小时，过程中用hplc检测原料氰乙酸乙酯的反应进度，根据反应进度，原料有剩余时，将反应温度升温至50～100℃继续反应，原料氰乙酸甲酯剩余0.05％时停止反应，经离心、甲苯萃取、干燥得中间体c。反应中使用氰乙酸甲酯为原料，原料中没有不饱和键，原料储存中不会被氧化，不会自身聚合，反应原料处理完毕即刻投入下一步生产使用，
反应活性高。
[0107]
(2)环合反应：将中间体c、95％乙醇加入反应釜，95％用于溶解中间体 c，控温25～40℃，滴加2
‑
肼基乙醇，滴加时间3～4小时，其中，中间体c、 95％乙醇、2
‑
肼基乙醇质量比例为1
‑
1.5：2
‑
4：0.8
‑
1.5；2
‑
肼基乙醇加入量随中间体c的量变化，控温50～70℃反应4～6小时，得中间体d。
[0108]
(3)水解反应：将中间体d、以中间体d计的质量分数为0.2～0.8％la 酶催化剂、水加入反应釜中，配置20～40％氢氧化钠溶液，调节反应体系 ph＝7～10，控温60～80℃反应2～3小时，经过滤得中间体e。加入la酶催化剂，反应时间缩短，提高了反应的水解反应的效率。
[0109]
(4)中和反应：将中间体e加入反应釜，滴加盐酸调节ph至中性 (ph＝7～8)，控温10～20℃反应2～3小时，经离心得中间体f。
[0110]
(5)脱羧反应：将中间体f加入反应釜，加入水、乙酸钠搅拌，控温 150～180℃反应3～4小时，中间体f、水、乙酸钠的质量比例为1
‑
2：6
‑
10：2
‑
4，乙酸钠的量随上一步反应中调节ph使用的盐酸，脱羧反应中使用的水量的变化而变化，得中间体g。
[0111]
(6)重氮化反应：将盐酸、水加入反应釜，控温15～30℃，滴加苯胺、40～50％亚硝酸钠水溶液，盐酸、水、苯胺、40
‑
50％亚硝酸钠水溶液质量比例为0.8
‑
1.5： 0.8
‑
1.2：0.3
‑
0.8：0.8
‑
1.5，其中，40
‑
50％亚硝酸钠水溶液与盐酸加入质量一致，滴加加时间3小时，滴加完毕保温反应1～2小时，得中间体h。
[0112]
(7)偶氮反应：将中间体h、乙酸钠加入反应釜，控温15～30℃滴加中间体g，中间体h、乙酸钠、中间体g比例为0.5
‑
1：0.2
‑
0.4：1
‑
2，滴加时间4～5 小时，滴加完毕反应4.5～5小时，经离心得中间体i。
[0113]
(8)还原反应：将中间体i加入反应釜，加入甲醇溶解，钯碳催化剂加入反应釜，通入氢气，控温60～70℃反应7～8小时，其中，反应时氢气压力保持在3～5mpa，中间体i、甲醇、金属催化剂的比例为0.5
‑
1：6
‑
10：0.02
‑
0.05，得中间体j。
[0114]
(9)成盐反应：将中间体j加入反应釜,控温10～15℃滴加浓硫酸，中间体j与浓硫酸的比例为10
‑
14：2
‑
3，滴加时间3小时，滴加完毕控温15～25℃搅拌30分钟，静置结晶、过滤得产品4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，以氰乙酸乙酯计算得总产率：83.1％，纯度99％。相比现有的工艺中74％的产率，本方案的产率有提升。使用本方法制得1700吨4,5
‑
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基) 吡唑硫酸盐产品，产生3000吨的废水，而不采用本方案，同样获得1700吨4,5
‑ꢀ
二氨基
‑1‑
(2
‑
羟乙基)吡唑硫酸盐，产生的废水量大于4000吨，使用本方案，降低了生产中废水的量，节约了资源，同时废水的量减少，对废水处理的成本也减少，总体上降低了生产成本。
[0115]
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。