一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的盐、晶型及其制备方法与流程

1.本公开涉及一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的盐、晶型及其制备方法、医药用途，属于制药领域。


背景技术：

2.含src同源2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(src homology domain 2containing tyrosine phosphatase-2，shp2)是由ptpn11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)，主要由两个sh2结构域(n-sh2、c-sh2)和一个ptp催化域组成，广泛表达于人类各个组织，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥了重要作用。shp2与通过ras-有丝分裂原-活化的蛋白激酶、jak-stat或磷酸肌醇3-激酶akt通路的信号有关。ptpn11基因的突变以及随后shp2的突变已经在多种人类疾病中获得识别，例如努南综合征(noonan syndrome)、豹皮综合征(leopard syndrome)、幼年性骨髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌(与claim19相同)。因此，对于治疗各种疾病的新疗法的发展而言，shp2代表可具有高吸引力的靶点。
3.已公开的shp2靶点的相关研究的专利申请有wo2018136264a、wo2015003094a、wo2018160731a、wo2018130928a1、wo2018136265a、wo2018172984a、wo2018081091、wo2016203405、wo2017211303a、wo2018013597a等；目前诺华的shp2抑制剂tno155及jacobio的shp2抑制剂jab-3068均在处于i期临床阶段，尚无已上市的该靶点的产品，因此仍需要继续开发更高效的新的shp2抑制剂，以期为患者提供新的有效的抗癌药物。
4.wo2020108590a公开了一种式(i)所示化合物，为满足药物开发的需要，对其药学上可接受的盐及对应晶型进行研究是必要的，
5.

技术实现要素：

6.本公开提供一种式(i)所示化合物的药学上可接受的盐，所述药学可接受的盐选自醋酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐或盐酸盐，
7.8.可选的实施方案中，所述的式(i)所示化合物的药学上可接受的盐，其中式(i)所示化合物与酸分子的物质的量比选自5:1-1:5。
9.可选的实施方案中，所述的式(i)所示化合物的药学上可接受的盐，其中式(i)所示化合物与酸分子的物质的量比选自2:1。
10.可选的实施方案中，所述的式(i)所示化合物的药学上可接受的盐，其中式(i)所示化合物与酸分子的物质的量比选自1:1。
11.可选的实施方案中，所述的式(i)所示化合物的药学上可接受的盐，其中式(i)所示化合物与酸分子的物质的量比选自2:3。
12.本公开提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐，所述式(i)所示化合物与醋酸分子的物质的量比为2:1。
13.本公开提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐的i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.566、14.359、18.874、19.551、20.153、25.984处有特征峰。
14.本公开提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐的ii晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在4.550、8.881、13.408、13.965、20.007、25.863处有特征峰。
15.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的醋酸盐的ii晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在4.550、8.881、13.408、13.965、19.385、20.007、21.287、23.614、25.863、26.661、27.940处有特征峰。
16.本公开提供一种式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐，所述式(i)所示化合物与对甲苯磺酸分子的物质的量比为1:1。
17.本公开提供一种式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐α晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在7.053、17.238、18.847、22.764处有特征峰。
18.本公开提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐，所述式(i)所示化合物与富马酸分子的物质的量比为1:1。
19.本公开提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐的i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在8.111、11.965、13.499、17.541、20.105、25.809处有特征峰。
20.本公开提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐的ii晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在23.050、26.172、29.116、29.708处有特征峰。
21.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1。
22.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为1:1。
23.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的a晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在4.656、9.438、14.254、19.483、20.187、23.836、25.957处有特征峰。
24.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的琥珀酸盐的a晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在4.656、9.438、14.102、14.254、18.947、19.483、20.187、22.346、23.836、25.957、27.135、27.883、30.426处有特征峰。
25.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的琥珀酸盐的a晶型，所述式
(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在4.656、9.438、14.102、14.254、18.947、19.483、20.187、20.979、22.346、23.836、24.601、25.151、25.957、27.135、27.883、28.840、30.426处有特征峰。
26.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的b晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.365、18.117、20.357、26.132处有特征峰。
27.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的c晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在12.908、14.029、15.125、19.253、25.894处有特征峰。
28.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的琥珀酸盐的c晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在12.908、14.029、15.125、19.253、21.779、23.008、25.894、26.770、27.529、28.578、29.504、30.350处有特征峰。
29.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.177、10.524、14.074、14.745、15.865、16.498处有特征峰。
30.本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的e晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.626、10.099、14.218、19.353、25.840处有特征峰。
31.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的琥珀酸盐的e晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.626、9.982、10.099、11.728、13.153、14.218、19.091、19.353、20.425、22.022、22.659、25.066、25.840处有特征峰。
32.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的琥珀酸盐的e晶型，所述式(i)所示化合物与琥珀酸分子的物质的量比为2:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.626、9.982、10.099、11.728、13.153、14.218、16.993、19.091、19.353、20.425、22.022、22.659、23.313、23.741、24.404、25.066、25.840、27.075、29.031、32.540处有特征峰。
33.本公开提供一种式(i)所示化合物的磷酸盐，所述式(i)所示化合物与磷酸分子的物质的量比为1:1。
34.本公开提供一种式(i)所示化合物的磷酸盐的α晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在8.876、13.885、18.016、19.625、20.883、23.061、26.057处有特征峰。
35.本公开提供一种式(i)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.019、10.034、11.263、14.114、19.535、23.754、27.229处有特征峰。
36.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.019、10.034、11.263、14.114、17.595、19.535、21.883、23.754、26.623、27.229、28.053处有特征峰。
37.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的硫酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.019、10.034、11.263、11.990、14.114、15.564、17.595、19.535、20.492、20.981、21.883、23.754、24.991、26.623、27.229、28.053、29.444
处有特征峰。
38.本公开提供一种式(i)所示化合物的柠檬酸盐，所述式(i)所示化合物与柠檬酸分子的物质的量比为1:1。
39.本公开提供一种式(i)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.033、13.368、15.215、19.276、20.063、25.973处有特征峰。
40.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.033、11.516、13.368、15.215、18.413、19.276、20.063、21.008、21.674、23.943、25.973、26.672处有特征峰。
41.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.033、11.516、13.368、15.215、18.413、19.276、20.063、21.008、21.674、23.163、23.943、25.973、26.672、28.728、30.288处有特征峰。
42.本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐，所述式(i)所示化合物与氢溴酸分子的物质的量比为1:1。
43.本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐，所述式(i)所示化合物与氢溴酸分子的物质的量比为2:1-1:1。
44.本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐α晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.738、12.805、15.948、18.032、23.879、24.478处有特征峰。
45.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的氢溴酸盐α晶型，所述式(i)所示化合物与氢溴酸分子的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.738、12.805、13.960、15.948、16.431、18.032、21.909、23.879、24.478、25.376、29.784处有特征峰。
46.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的氢溴酸盐α晶型，所述式(i)所示化合物与氢溴酸分子的物质的量比为1:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在9.738、12.805、13.960、15.948、16.431、18.032、18.599、19.748、20.616、21.909、22.937、23.879、24.478、25.376、26.018、26.665、27.997、29.784、31.916、37.052处有特征峰。
47.本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐β晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在14.449、21.025、26.511、30.323处有特征峰。
48.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的氢溴酸盐β晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.194、14.449、21.025、22.883、26.198、26.511、28.504、30.323处有特征峰。
49.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的氢溴酸盐β晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.194、14.449、19.476、21.025、22.883、25.152、26.198、26.511、28.504、29.068、30.323、31.400、32.002、37.908处有特征峰。
50.本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐γ晶型，所述式(i)所示化合物与溴离子的物质的量比为2:1-1:1，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在12.141、14.210、15.037、19.476、23.050、26.172处有特征峰。
51.本公开提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐，所述式(i)所示化合物与氯离子的物质的量比为2:1。
52.本公开提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐i晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.025、14.199、19.314、20.943、25.944处有特征峰。
53.本公开提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐ii晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.824、9.771、12.856、17.927、21.637、23.965处有特征峰。
54.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的盐酸盐ii晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.824、9.771、12.856、17.927、21.207、21.637、23.965、24.549、25.198处有特征峰。
55.可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的盐酸盐ii晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在5.824、9.771、11.577、12.856、13.915、16.036、17.927、19.843、21.207、21.637、23.965、24.549、25.198、27.825、29.727、32.074处有特征峰。
56.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、醋酸及成盐溶剂混合的步骤。
57.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐的制备方法，所述式(i)所示化合物与醋酸分子的物质的量比为2:1，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、醋酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与醋酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
58.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐i晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、醋酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与醋酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
59.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的醋酸盐ii晶型的制备方法，所述式(i)所示化合物与醋酸分子的物质的量比为2:1，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、醋酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与醋酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
60.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、对甲苯磺酸及成盐溶剂混合的步骤。
61.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐的制备方法，所述式(i)所示化合物与对甲苯磺酸分子的物质的量比为1:1，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、对甲苯磺酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与对甲苯磺酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
62.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐的α晶型的制备方法，所述式(i)所示化合物与对甲苯磺酸分子的物质的量比为1:1，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、对甲苯磺酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与对甲苯磺酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
63.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、富马酸及成盐溶剂混合的步骤。
64.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、富马酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与富马酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
65.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐i晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、富马酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与富马酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
66.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的富马酸盐ii晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、富马酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与富马酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为甲基叔丁基醚。
67.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤。
68.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与琥珀酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯、乙醇、水-异丙醇混合溶剂。
69.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐a晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与琥珀酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙醇。
70.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐b晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与琥珀酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
71.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐c晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与琥珀酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
72.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐d晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与琥珀酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙醇。
73.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的琥珀酸盐e晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、琥珀酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与琥珀酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案
中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
74.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的磷酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、磷酸及成盐溶剂混合的步骤。
75.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的磷酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、磷酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与磷酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙醇。
76.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的磷酸盐α晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、磷酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与磷酸的投料比(以下所述投料比均为物质的量比)选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙醇。
77.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的硫酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、硫酸及成盐溶剂混合的步骤。
78.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的硫酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、硫酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与硫酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
79.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的硫酸盐a晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、硫酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与硫酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
80.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的柠檬酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、柠檬酸及成盐溶剂混合的步骤。
81.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的柠檬酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、柠檬酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与柠檬酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
82.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的柠檬酸盐a晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、柠檬酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与柠檬酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为乙酸乙酯。
83.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、氢溴酸及成盐溶剂混合的步骤。
84.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、氢溴酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与氢溴酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
85.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐α晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、氢溴酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化
合物与氢溴酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
86.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐β晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、氢溴酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与氢溴酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
87.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的氢溴酸盐γ晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、氢溴酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与氢溴酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
88.本公开另一方面提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐的制备方法，包括将式(i)所示化合物、盐酸盐及成盐溶剂混合的步骤。
89.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、盐酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与盐酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
90.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐i晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、盐酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与盐酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
91.可选的实施方案中，本公开提供一种式(i)所示化合物的盐酸盐ii晶型的制备方法，包含以下步骤：将式(i)所示化合物、盐酸及成盐溶剂混合的步骤，其中式(i)所示化合物与盐酸的投料比选自可选10:1-1:15，可选5:1-1:10，可选2:1-1:5。
92.可选的实施方案中，成盐溶剂为水-异丙醇混合溶剂。
93.可选的实施方案中，本公开所述式(i)所示化合物的药学上可接受的盐、晶型的制备方法，任选包含式(i)所示化合物的药学上可接受的盐、晶型与成盐溶剂分离的步骤。
94.本公开中所述的成盐溶剂选自1)低级醇，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；2)醚类溶剂，所述醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、环氧丙烷、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚；3)酮类溶剂，所述酮类溶剂选自丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮或n-甲基吡咯烷酮；4)酰胺类溶剂，酰胺类溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺；5)卤化烃类溶剂，所述卤化烃类溶剂选自氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷；6)酯类溶剂，所述酯类溶剂选自醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯；7)腈类溶剂，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；8)水，或其混合物。
95.本公开还提供了一种药物组合物，包含以下组分：
96.i)前述式(i)所示化合物的药学上可接受的盐或其晶型，或其混合，和
97.ii)任选自药学上可接受的赋形剂。
98.本公开还提供了由前述式(i)所示化合物的药学上可接受的盐或其晶型，或其混合物，制备得到的药物组合物。
99.本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括以下步骤：前述式(i)所示化合
物的药学上可接受的盐或其晶型，或其混合物与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
100.本公开还提供了前述式(i)所示化合物的药学上可接受的盐或其晶型，或其混合或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗与shp2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。
101.本公开还提供了前述式(i)所示化合物的药学上可接受的盐或其晶型，或其混合或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
102.本公开还提供了前述式(i)所示化合物的药学上可接受的盐或其晶型，或其混合或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备预防或者治疗努南综合征、豹皮综合征、幼年性骨髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病、乳腺癌、食管癌、肺癌、结肠癌、头癌、胰腺癌、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、肝癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤药物中的用途。
103.本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为
°
或度；每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.20，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
104.本公开所述的“结晶析出”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶和挥发结晶。
105.本公开中所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
106.本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
107.本公开中数值为仪器测量值，存在一定程度的误差，一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。当然需要考虑该数值所用之处的上下文，例如，化合物与酸分子的摩尔比，该数值为测量后误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
108.本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
附图说明
109.图1.式(i)所示化合物的醋酸盐的i晶型xrpd谱图。
110.图2.式(i)所示化合物的醋酸盐的ii晶型xrpd谱图。
111.图3.式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐的α晶型xrpd谱图。
112.图4.式(i)所示化合物的富马酸盐的i晶型xrpd谱图。
113.图5.式(i)所示化合物的富马酸盐的ii晶型xrpd谱图。
114.图6.式(i)所示化合物的琥珀酸盐的a晶型xrpd谱图。
115.图7.式(i)所示化合物的琥珀酸盐的b晶型xrpd谱图。
116.图8.式(i)所示化合物的琥珀酸盐的c晶型xrpd谱图。
117.图9.式(i)所示化合物的琥珀酸盐的d晶型xrpd谱图。
118.图10.式(i)所示化合物的琥珀酸盐的e晶型xrpd谱图。
119.图11.式(i)所示化合物的磷酸盐的α晶型xrpd谱图。
120.图12.式(i)所示化合物的硫酸盐的a晶型xrpd谱图。
121.图13.式(i)所示化合物的柠檬酸盐的a晶型xrpd谱图。
122.图14.式(i)所示化合物的氢溴酸盐α晶型xrpd谱图。
123.图15.式(i)所示化合物的氢溴酸盐β晶型xrpd谱图。
124.图16.式(i)所示化合物的氢溴酸盐γ晶型xrpd谱图。
125.图17.式(i)所示化合物的盐酸盐i晶型xrpd谱图。
126.图18.式(i)所示化合物的盐酸盐ii晶型xrpd谱图。
具体实施方式
127.通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
128.实验所用仪器的测试条件：
129.化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
130.ms的测定用finnigan lcqad(esi)质谱仪(生产商：thermo，型号：finnigan lcq advantage max)。
131.hplc的测定使用安捷伦1260dad高压液相色谱仪(sunfire c18 150
×
4.6mm色谱柱)和thermo u3000高压液相色谱仪(gimini c18 150
×
4.6mm色谱柱)。
132.xrpd为x射线粉末衍射检测：测定使用bruker d8型x射线衍射仪进行，具体采集信息：cu阳极(40kv，40ma)，cu-kα1射线kα2射线kβ射线扫描方式：：θ/2θ，扫描范围：5-48
°
。dsc为差示扫描量热：测定采用mettler toledo dsc3+，升温速率10℃/min，25-350℃，氮气吹扫速度50ml/min。
133.tga为热重分析：检测采用mettler toledo tga2，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度50ml/min。
134.dvs为动态水分吸附：采用surface measurement systems intrisic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dm/dt小于0.002％，tmax≤360min，循环两圈。
135.实施例1、式(i)所示化合物的醋酸盐i晶型的制备
136.称取3.55mg醋酸加入0.3ml乙酸乙酯，混匀后再加入10mg式(i)所示化合物，室温打浆4天后，离心，得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图1，其特征峰位置如表1所示，将其定义为i晶型；tga谱图显示醋酸盐i晶型25-220℃之间失重6.30％；dsc谱图显示醋酸盐i晶型具有两个吸热峰，峰值分别为198.42℃、240.84℃。
137.表1.醋酸盐i晶型特征峰
[0138][0139][0140]
实施例2、式(i)所示化合物的醋酸盐ii晶型的制备
[0141]
称取80mg式(i)所示化合物和27.9mg醋酸，加入1ml的乙酸乙酯，室温打浆3天后，离心得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图2，其特征峰位置如表2所示，将该固体定义为ii晶型；tga谱图显示醋酸盐ii晶型25-220℃之间失重6.50％；dsc谱图显示醋酸盐ii晶型具有三个吸热峰，峰值分别为113.16℃、139.49℃、240.67℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与醋酸的物质的量比为1:0.6。
[0142]
表2.醋酸盐ii晶型特征峰
[0143][0144]
实施例3、式(i)所示化合物的对甲苯磺酸盐α晶型的制备
[0145]
称取3.75mg对甲苯磺酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml 10％水-异丙醇，室温打浆4天后，离心得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图3，其特征峰位置如表3所示，将其定义为α晶型；tga谱图显示对甲苯磺酸盐α晶型30-240℃之间失重1.90％；dsc谱图显示对甲苯磺酸盐α晶型具有两个吸热峰，峰值分别为64.13℃、211.76℃。核磁共振数据显示：式(i)所示化合物与对甲苯磺酸的物质的量比为1:1.0。
[0146]
表3.对甲苯磺酸盐α晶型特征峰
[0147][0148]
实施例4、式(i)所示化合物的富马酸盐i晶型的制备
[0149]
称取2.29mg富马酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml乙酸乙酯，室温打浆4天后，离心，得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图4，其特征峰位置如表4所示，将其定义为i晶型；tga谱图显示富马酸盐i晶型25-160℃之间失重0.70％；dsc谱图显示富马酸盐i晶型具有一个吸热峰，峰值为179.49℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与富马酸的物质的量比为1:1.0。
[0150]
表4.富马酸盐i晶型特征峰
[0151][0152]
实施例5、式(i)所示化合物的富马酸盐ii晶型的制备
[0153]
称取6.87mg琥珀酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml甲基叔丁基醚，室温打浆4天后，离心，得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图5，其特征峰位置如表5所示，将其定义为ii晶型；tga谱图显示富马酸盐ii晶型25-160℃之间失重2.91％；dsc谱图显示富马酸盐ii晶型具有一个吸热峰，峰值为154.08℃。核磁共振数据显示：式(i)所示化合物与富马酸的物质的量比为1:1.0。
[0154]
表5.富马酸盐ii晶型特征峰
[0155][0156]
实施例6、式(i)所示化合物的琥珀酸盐晶型a的制备
[0157]
称取2.33mg琥珀酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml乙醇，室温打浆4天后，离心，得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图6，其特征峰位置如表6所示，将其定义为a晶型；tga谱图显示琥珀酸盐晶型a 25-210℃之间失重4.25％；dsc谱图显示琥珀酸盐晶型a具有一个吸热峰，峰值为211.12℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与琥珀酸的物质的量比为1:0.5。
[0158]
表6.琥珀酸盐a晶型特征峰
[0159]
[0160][0161]
实施例7、式(i)所示化合物的琥珀酸盐晶型b的制备
[0162]
称取2.33mg琥珀酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml乙酸乙酯，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图7，其特征峰位置如表7所示，将其定义为b晶型；tga谱图显示琥珀酸盐晶型b25-110℃之间失重1.05％，110-240℃之间失重6.05％；dsc谱图显示琥珀酸盐晶型b具有四个吸热峰，峰值分别为55.46℃、105.46℃、147.45℃、187.24℃。核磁共振数据显示：式(i)所示化合物与琥珀酸的物质的量比为1:1.0。
[0163]
表7.琥珀酸盐b晶型特征峰
[0164][0165]
实施例8、式(i)所示化合物的琥珀酸盐晶型c的制备
[0166]
称取2.33mg琥珀酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml 10％水-异丙醇，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图8，其特征峰位置如表8所示，将其定义为c晶型；tga谱图显示琥珀酸盐晶型c 25-210℃之间失重3.97％；dsc谱图显示琥珀酸盐晶型c具有一个吸热峰，峰值为213.17℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与琥珀酸的物质的量比为1:1.0。
[0167]
表8.琥珀酸盐c晶型特征峰
[0168]
[0169][0170]
实施例9、式(i)所示化合物的琥珀酸盐晶型d的制备
[0171]
称取2.33mg琥珀酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml乙醇，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图9，其特征峰位置如表9所示，将其定义为d晶型。
[0172]
表9.琥珀酸盐d晶型特征峰
[0173][0174]
实施例10、式(i)所示化合物的琥珀酸盐晶型e的制备
[0175]
称取304.3mg式(i)所示化合物和70.6mg琥珀酸，加入2ml的10％水-异丙醇，室温打浆3天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图10，其特征峰位置如表10所示，将其定义为e晶型；tga谱图显示琥珀酸盐晶型e 25-160℃之间失重8.20％；dsc谱图显示琥珀酸盐晶型e具有三个吸热峰，峰值分别为76.72℃、122.95℃、195.94℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与琥珀酸的物质的量比为1:0.5。
[0176]
表10.琥珀酸盐e晶型特征峰
[0177]
[0178][0179]
实施例11、式(i)所示化合物的磷酸盐晶型α的制备
[0180]
称取2.27mg磷酸，加入0.3ml乙醇，混匀后再加入10mg式(i)所示化合物，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图11，其特征峰位置如表11所示，将其定义为α晶型；tga谱图显示磷酸盐晶型α25-250℃之间失重7.28％；dsc谱图显示α晶型具有两个吸热峰，峰值分别为192.13℃、227.79℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与磷酸的物质的量比为1:1.0。
[0181]
表11.磷酸盐晶型α特征峰
[0182][0183]
实施例12、式(i)所示化合物的硫酸盐晶型a的制备
[0184]
称取3.94mg硫酸，加入0.3ml 10％水-异丙醇，混匀后再加入10mg式(i)所示化合物，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图12，其特征峰位置如表12所示，将其定义为a晶型；tga谱图显示硫酸盐晶型a 30-180℃之间失重7.64％；dsc谱图显示硫酸盐晶型a具有两个吸热峰，峰值分别为102.84℃、215.55℃。
[0185]
表12.硫酸盐晶型a特征峰
[0186][0187]
实施例13、式(i)所示化合物的柠檬酸盐晶型a的制备
[0188]
称取11.37mg琥珀酸和10mg式(i)所示化合物，加入0.3ml乙酸乙酯，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图13，其特征峰位置如表13所示，将其定义为a晶型；tga谱图显示柠檬酸盐晶型a25-150℃之间失重3.12％；dsc谱图显示柠檬酸盐晶型a具有两个吸热峰，峰值分别为156.59℃、160.57℃。核磁共振数据显示：式(i)所示化合物与柠檬酸的物质的量比为1:1.1。
[0189]
表13.柠檬酸盐晶型a特征峰
[0190]
[0191][0192]
实施例14、式(i)所示化合物的氢溴酸盐晶型α的制备
[0193]
称取4.00mg氢溴酸，加入0.3ml 10％水-异丙醇，混匀后再加入10mg式(i)所示化合物，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图14，其特征峰位置如表14所示，将其定义为α晶型；tga谱图显示氢溴酸盐晶型α25-70℃之间失重5.74％,70-180℃之间失重2.15％；dsc谱图显示氢溴酸盐晶型α具有三个吸热峰，峰值分别为82.76℃、124.27℃、211.79℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与氢溴酸的物质的量比为1:1.1。
[0194]
表14.氢溴酸盐晶型α特征峰
[0195][0196]
实施例15、式(i)所示化合物的氢溴酸盐晶型β的制备
[0197]
称取12.00mg氢溴酸，加入0.3ml 10％水-异丙醇，混匀后再加入10mg式(i)所示化合物，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图15，其特征峰位置如表15所示，将该固体定义为β晶型；tga谱图显示氢溴酸盐晶型β25-220℃之间失重5.50％；dsc谱图显示氢溴酸盐晶型β具有两个吸热峰，峰值分别为196.98℃、242.94℃。
[0198]
表15.氢溴酸盐晶型β特征峰
[0199][0200]
实施例16、式(i)所示化合物的氢溴酸盐晶型γ的制备
[0201]
称取79mg式(i)所示化合物和33.6mg氢溴酸，加入2ml的10％水-异丙醇，室温打浆3天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图16，其特征峰位置如表16所示，将其定义为γ晶型；tga谱图显示氢溴酸盐晶型γ25-150℃之间失重4.1379％，150-220℃之间失重3.16％；dsc谱图显示氢溴酸盐晶型γ具有两个吸热峰，峰值分别为118.88℃、224.34℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与氢溴酸的物质的量比为1:1.5。
[0202]
表16.氢溴酸盐晶型γ特征峰
[0203][0204]
实施例17、式(i)所示化合物的盐酸盐晶型i的制备
[0205]
称取2.10mg盐酸，加入0.3ml10％水-异丙醇，混匀后再加入10mg式(i)所示化合物，室温打浆4天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图17，其特征峰位置如表17所示，将其定义为i晶型；tga谱图显示盐酸盐晶型i 25-160℃之间失重3.15％；dsc谱图显示盐酸盐晶型i具有三个吸热峰，峰值分别为73.10℃、127.94℃、200.11℃。离子色谱数据显示：式(i)所示化合物与盐酸的物质的量比为1:0.6。
[0206]
表17.盐酸盐晶型i特征峰
[0207][0208]
实施例18、式(i)所示化合物的盐酸盐晶型ii的制备
[0209]
称取4.2mg盐酸，加入1ml的10％水-异丙醇，混匀后加入21.7mg式(i)所示化合物，室温打浆3天后，离心，分离得固体，经x-射线粉末衍射检测，谱图见附图18，其特征峰位置如表18所示，将其定义为ii晶型；tga谱图显示盐酸盐晶型ii 30-75℃之间失重2.08％，75-170℃之间失重2.75％；dsc谱图显示盐酸盐晶型ii具有三个吸热峰，峰值分别为75.59℃、124.14℃、195.81℃。
[0210]
表18.盐酸盐晶型ii特征峰
[0211][0212]
实施例19、醋酸盐晶型ii、琥珀酸盐晶型a和c、氢溴酸盐晶型α和γ的引湿性研究
[0213]
采用surface measurement systems intrinsic dvs，在25℃，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dm/dt小于0.002％，tmax小于360min，循环两圈。
[0214]
表19.引湿性研究
[0215][0216]
实施例20、晶型稳定性研究
[0217]
将盐的晶型敞口平摊放置，分别考察在光照(4500lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(rh 75％、rh 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
[0218]
表20.琥珀酸盐a晶型稳定性
[0219][0220]
表21.琥珀酸盐c晶型稳定性
[0221][0222]
表22.琥珀酸盐e晶型稳定性
[0223][0224]
表23.醋酸盐ii晶型稳定性
[0225][0226]
表24.富马酸盐i晶型稳定性
[0227][0228][0229]
表25.氢溴酸盐α晶型稳定性
[0230][0231]
表26.氢溴酸盐γ晶型稳定性
[0232][0233]
结论：影响因素实验表明：氢溴酸盐α除光照条件下，在高温、高湿条件下物理和化学稳定性良好；琥珀酸盐a晶型、富马酸盐i晶型和氢溴酸盐γ晶型除光照外，其他条件下化学稳定性良好，物理稳定性除在高湿92.5％条件下转晶外，其他条件下晶型稳定；醋酸盐ii晶型、琥珀酸盐c晶型和e晶型物理和化学稳定性略差。
[0234]
实施例21、长期/加速稳定性
[0235]
对琥珀酸盐a晶型、琥珀酸盐c型、琥珀酸盐e晶型、醋酸盐ii晶型、富马酸盐i晶型、氢溴酸盐α晶型、氢溴酸盐γ晶型分别放置4℃、25℃，60％rh和40℃，75％rh条件考察其稳
定性。
[0236]
表27.琥珀酸盐a晶型长期/加速稳定性
[0237][0238]
表28.琥珀酸盐c晶型长期/加速稳定性
[0239][0240]
表29.琥珀酸盐e晶型长期/加速稳定性
[0241][0242]
表30.醋酸盐ii晶型长期加速稳定性
[0243][0244][0245]
表31.富马酸盐i晶型长期加速稳定性
[0246][0247]
表32.氢溴酸盐α晶型长期加速稳定性
[0248][0249]
表33.氢溴酸盐γ晶型长期加速稳定性
[0250][0251]
长期/加速稳定性实验显示：氢溴酸盐α晶型、氢溴酸盐γ晶型长期加速稳定性条件下放置6个月的化学稳定性好，其余盐型2个月化学稳定性略差，氢溴酸盐γ晶型40℃75％rh条件下转晶，其余盐型未转晶。