一种兰索拉唑原料药中间体H-苯并咪唑的合成方法与流程

一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法
技术领域
1.本发明属于兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑制备领域，具体地说是一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法。


背景技术：

2.兰索拉唑是一种新型胃(h++k+)-atp酶抑制剂(质子泵抑制剂ppi),在酸性条件下转化为活性体结构与质子泵中的巯基结合，抑制该酶的活性，从而抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。
3.兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且由三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对hp的抑菌性能提高为奥美拉唑的四倍。
4.目前文献中报道关于兰索拉唑中间体h-苯并咪唑的合成方法主要包括两种：
5.一种是甲醇做溶剂，金属无机碱条件下反应，反应式如图4所示。
6.首先，在有机溶剂甲醇中加入2-巯基苯并咪唑和吡啶盐酸盐，滴加碱液中和掉吡啶盐酸盐中的盐酸，然后进行缩合反应生成h-苯并咪唑。反应过程大多需要进行升温反应，降温结晶。母液多为醇和水的混合溶剂。由于含水量较大，醇类不易回收，母液多作为危废处理，且反应过程中温度较高，甲醇挥发后形成的voc气体是大气污染物，在环保和经济性上不理想。
7.另一种是甲醇做溶剂，甲醇钠条件下反应，反应式如图5所示。
8.具体方法为：将甲醇钠加入到甲醇中升温回流至甲醇钠完全溶解，然后降温至40℃加入2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，继续升温回流反应2小时，降温析晶，离心得到h-苯并咪唑。该步骤中用到的甲醇为二类溶剂对空气与湿气敏感，遇水迅速分解成甲醇和氢氧化钠，在126.6℃以上的空气中分解。甲醇钠甲醇溶液为无色或微黄色粘稠性液体，对氧气敏感，易燃，易爆。极易吸潮。不溶于苯和甲苯。有较强的刺激性和腐蚀性。反应温度较高，不利于操作。生成的产物含有大量盐分，含量较低。


技术实现要素：

9.本发明提供一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，用以解决现有技术中的缺陷。
10.本发明通过以下技术方案予以实现：
11.一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，包括如下步骤：
12.步骤一：向2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液中在50-70℃的温度下滴加2-巯基苯并咪唑碱性溶液；
13.步骤二：滴加完毕后在50-70℃的温度下继续反应3-7h；
14.步骤三：降温至15-25℃，继续反应2-6h；
15.步骤四：离心，固体湿品干燥，得兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑。
16.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的步骤一中2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与2-巯基苯并咪唑的投料比为1:1.03-1:1.08。
17.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的步骤一中2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液的制备方法为：为2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与溶剂水以质量体积比1:6-1:8的比例混合均匀后获得。
18.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的步骤一中2-巯基苯并咪唑碱性溶液的制备方法为：2-巯基苯并咪唑与无机碱水溶液以质量体积比1:6-1:8的比例混合均匀后获得。
19.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的无机碱水溶液的浓度为5-20％。
20.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的无机碱水溶液中的无机碱为氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化锶其中的任意一种。
21.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的步骤一中2-巯基苯并咪唑碱性溶液的滴加时间为1-2h。
22.如上所述的一种兰索拉唑原料药中间体h-苯并咪唑的合成方法，所述的步骤二中点板监控，当2-巯基苯并咪唑剩余量≤0.1％，结束反应。
23.本发明的优点是：
24.1、本发明的生产过程中，未使用任何有机溶剂，反应溶剂是水，避免了传统工艺出现的有机溶剂无法回收利用、危险废物多，挥发性气体voc多的缺点。
25.2、本发明的反应条件比较温和，不会出现高温回流等操作，比传统工艺更加安全。
26.3、本发明减少溶剂使用和处理成本，降低了生产成本。
27.4、本发明提升了兰索拉唑中间体h-苯并咪唑的质量，得到的产品收率达到95％以上，纯度达到99％以上，完全符合兰索拉唑生产需求的标准。
28.5、本发明的反应过程中没有使用有机溶剂，因此生产过程中出现的废水不含cod，经过简单的蒸馏去除盐分后可以直接排放，蒸馏残渣为氯化钠和少许杂质，对环境污染小，可用于其他用途。
附图说明
29.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
30.图1是本发明的实施例1的纯度图谱；
31.图2是本发明的实施例2的纯度图谱；
32.图3是本发明的实施例3的纯度图谱；
33.图4是现有技术甲醇做溶剂，金属无机碱条件下反应的反应式；
34.图5是现有技术甲醇做溶剂，甲醇钠条件下反应的反应式；
35.图6是本发明反应式；
36.图7是本发明的2-巯基苯并咪唑碱性溶液的制备式；
37.图8是本发明2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液的制备式。
具体实施方式
38.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
39.实施例1
40.试验操作：
41.1.向烧杯中加入23.6g氢氧化钠，100ml纯化水，搅拌至完全溶解，再加入20.6g 2-巯基苯并咪唑，搅拌至完全溶解，倒入滴液漏斗中备用。
42.2.向四口烧瓶中加入20g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，120ml纯化水，搅拌，升温。
43.3.升温至55℃，开始缓慢滴加2-巯基苯并咪唑氢氧化钠水溶液，控制温度在50-70℃滴加，70min滴加完毕。
44.4.继续保温5h，取样点板中控，2-巯基苯并咪唑剩余量≤0.1％。
45.5.开始降温，温度降至20℃，15～25℃继续保温4h。
46.6.保温完毕，抽滤，将湿品放入烘箱干燥，设置温度58℃，烘干10h，得到兰索拉唑中间体h-苯并咪唑26.2g。
47.收率＝26.2*0.7435/20*100％＝97.4％。
48.纯度如图1所示。
49.实施例2
50.试验操作：
51.1.向烧杯中加入23.6g氢氧化钠，100ml纯化水，搅拌至完全溶解，再加入20.6g 2-巯基苯并咪唑，搅拌至完全溶解，倒入滴液漏斗中备用。
52.2.向四口烧瓶中加入20g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，120ml纯化水，搅拌，升温。
53.3.升温至58℃，开始缓慢滴加2-巯基苯并咪唑氢氧化钠水溶液，控制温度在50-70℃滴加，75min滴加完毕。
54.4.继续保温5h，取样点板中控，2-巯基苯并咪唑剩余量≤0.1％。
55.5.开始降温，温度降至20℃，15～25℃继续保温4h。
56.6.保温完毕，抽滤，将湿品放入烘箱干燥，设置温度58℃，烘干10h，得到兰索拉唑中间体h-苯并咪唑26.4g。
57.收率＝26.4*0.7435/20*100％＝98.1％。
58.纯度如图2所示。
59.实施例3
60.试验操作：
61.1.向烧杯中加入23.6g氢氧化钠，100ml纯化水，搅拌至完全溶解，再加入20.6g 2-巯基苯并咪唑，搅拌至完全溶解，倒入滴液漏斗中备用。
62.2.向四口烧瓶中加入20g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，120ml纯化水，搅拌，升温。
63.3.升温至55℃，开始缓慢滴加2-巯基苯并咪唑氢氧化钠水溶液，控制温度在50-70℃滴加，1h滴加完毕。
64.4.继续保温5h，取样点板中控，2-巯基苯并咪唑剩余量≤0.1％。
65.5.开始降温，温度降至20℃，15～25℃继续保温4h。
66.6.保温完毕，抽滤，将湿品放入烘箱干燥，设置温度58℃，烘干10h，得到兰索拉唑中间体h-苯并咪唑26.1g。
67.收率＝26.1*0.7435/20*100％＝97％.
68.纯度如图3所示。
69.由上述实施例可知，本发明的制备方法收率高，且产品纯度高，同时未使用任何有机溶剂，反应溶剂是水，避免了传统工艺出现的有机溶剂无法回收利用、危险废物多，挥发性气体voc多的缺点，便于广泛推广和使用。
70.最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。