含硅增链剂的制作方法

专利名称：含硅增链剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含硅增链剂及其在制备改进性能的聚氨酯弹性体组合物中的使用。这些聚氨酯弹性体组合物能在许多应用中使用，尤其是制造医疗装置、与活组织或体液接触的制品或植入物。
聚氨酯弹性体是在医用移植物应用中性能最佳的合成聚合物。优良的机械性能与相当好的生物稳定性使其成为许多医用移入物，如心脏起博器、导管、可移植的假体、心脏帮助装置、心脏瓣膜和血管移植物的可供选用的材料。聚氨酯弹性体的优良机械性能归因于由软链段和硬链段的微相分离所形成的两相形态。用于医用移植物的聚氨酯中，通常由聚醚大二醇(polyether macrodiol)，例如聚四氢呋喃(poly(tetramethylen oxide))(PTMO)形成软链段，而硬链段则由二异氰酸酯，如4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)，和二醇增链剂(如1，4-丁二醇)(BDO)形成。
用于键合二异氰酸酯的二醇增链剂是相对较小的双官能分子，其分子量约为60-350。聚氨酯弹性体的物理性能显著归因于增链剂的结构。普遍使用的二醇增链剂是1，4-丁二醇。
尽管聚氨酯弹性体可长期用于诸如心脏起搏器的应用，但是，在某些情况下，聚氨酯的降解会导致表面或深处的裂纹、硬化、侵蚀或机械性能(如挠曲强度1)劣化。高挠性和低肖氏A硬度的弹性体的降解比更硬和刚性的弹性体更快。通常设想降解主要是体内涉及软链段的氧化过程。目前使用的医用聚氨酯是以聚醚为基的，其最易降解的位置是相对于软链段的醚氧原子的α位亚甲基2。用少量聚醚组分制得的聚氨酯一般能显示提高了的抗降解性。然而，这类物质通常具有高的弹性模量，因此难以处理，使它们很少能符合许多移植物应用的要求。最近Pinchuk总结了聚氨酯的生物稳定性3。
近年来在许多专利文献中揭示了非PTMO基的聚氨酯制剂，动物移植试验证明这类制剂明显提高了体内抗降解性。这些包括基于美国专利5133742(Pinchuk)和美国专利5254662(Szycher)揭示的以聚碳酸酯大二醇为基的以及美国专利4875308(Meijs等)揭示的有较少醚键的聚醚大二醇的聚氨酯制剂。前面所述的专利并没有披露提供可与硅橡胶相媲美的挠曲模量、硬度和生物稳定性，又能保持常规聚氨酯弹性体的高拉伸强度、耐磨性和撕裂强度的聚氨酯制剂。尽管美国专利5254662中揭示的组合物提供了具有低弹性模量和高拉伸强度的物质，但是由于那些组合物基于聚碳酸酯大二醇和脂族二异氰酸酯，所以对它们在体内条件下的抗降解性是有争议的。Hergenrother等4通过在动物中的植入试验已经证明，基于脂族二异氰酸酯的聚氨酯比基于芳族二异氰酸酯的聚氨酯降解更基。5254662中也没有提供实施例来证明所揭示的低模量弹性体组合物的生物稳定性。
制备低硬度和模量的聚氨酯的常规方法是通过配方变化使软链段组分的百分数较高。然而，这种方法制得的材料一般机械性能和生物稳定性很差。例如，据报道Pellethane 2363-80A(注册商标)的软链段百分数比较硬级别的Pellethane 2363-55D(注册商标)高，这种材料在生物环境中更易于应力开裂。然而，这些文献并未揭示配制硬度低于80A，同时又保持良好生物降解性和机械性能的聚氨酯的方法。尽管硅橡胶在生物环境中具有良好的生物稳定性，但其在医用移植物领域的使用受到诸如低耐磨性和低拉伸强度和撕裂强度的限制。
尽管前面所述的非PTMO基聚氨酯弹性体提出了生物稳定性问题，但未提供配制具有可和硅橡胶媲美的柔韧性和生物稳定性的聚氨酯的方法。上面专利(除美国专利5254662外)中揭示的制剂一般其硬度超过肖氏硬度80A。
因此，需要研制具有诸如低硬度计硬度、低挠曲模量、良好的加工性和高的抗降解性，没有硅橡胶所具有的诸如差的拉伸强度、耐磨性和撕裂强度等缺点的聚氨酯。这类聚氨酯还宜具有诸如起搏器、血管移植物、心脏瓣膜等应用所需的良好的生物稳定性。
本发明第一方面提供了包括式(I)含硅二醇的增链剂
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，选自任意取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和的烃基；R7是二价连接基团或任意取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基；和n是0或更大，宜为2或更小。
本发明还提供了使用上面定义的式(I)二醇作为增链剂。
本发明进一步提供了当用作增链剂时按上面定义的式(I)的二醇。
作为取代基的烃基R1、R2、R3和R4包括烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基。可以理解，等价基团可用于取代基R5、R6和R7，不同之处是所指的烷基、烯基和炔基可以分别是亚烷基、亚烯基、亚炔基。为了避免重复，仅详细描述烷基、烯基、炔基的定义。
术语“烷基”指直链、支链或单或多环的烷基，优选C1-12的烷基或环烷基。直链和支链的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基、1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基、1-、2-或3-丙基己基、癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-、2-、3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基、1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基、1-、2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基、1-、2-、3-或4-丁基辛基、1，2-戊基庚基等。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。
术语“烯基”指由直链、支链或单环或多环烯形成的基团，包括如上面定义的烯键单不饱和或多不饱和的烷基或环烷基，优选C2-12的烯基。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、1，3，5，7-环辛四烯基等。
术语“炔基”指由直链、支链、或单或多环炔形成的基团，炔基的例子包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、10-十一炔基、4-乙基-1-辛炔-3-基、7-十二炔基、9-十二炔基、10-十二炔基、3-甲基-1-十二炔-3-基、2-十三炔基、11-十三炔基、3-十四炔基、7-十六炔基、3-十八炔基等。
术语“芳基”指芳烃的单核、多核、共轭和稠环残基。芳基的例子包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基、菲基等。
术语“杂环基”指含至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的单、多环的杂环基。合适的杂环基包括含氮的杂环基，例如含1-4个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；含1-4个氮原子的饱和的3-6元杂单环基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；含1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；含一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基，如吡喃基或呋喃基；含1-2个硫原子的不饱和3-6元杂单环基，如噻吩基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元单杂环基，如唑基、异唑基、二唑基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基，如吗啉基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并唑基或苯并二唑基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，如噻唑基或噻二唑基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-6元杂单环基，如噻二唑基；以及含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
本说明书中，“任意取代的”指一个基团可被或不被一个或多个选自氧、氮、硫、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、叠氮基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳酰基、酰氨基、酰氧基、醛基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰氧基(arylsulphonyloxy)、芳基磺酰氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基(carboalkoxy)、芳氧羰基(carboaryloxy)、硫醇基、烷基硫代、芳硫基、酰硫基等的基团进一步取代。
R7的合适二价连接基团包括O、S和NR，其中R是氢或任意取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基。
较好的含硅二醇是1，3-二(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷(式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3和R4是甲基，R5和R6是丁基，R7是O)和1，4-二(3一羟基丙基)四甲基二甲硅烷基乙烯(式(I)的化合物，其中，R1、R2、R3和R4是甲基，R5和R6是丙基，R7是亚乙基)和1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二硅氧烷。
含硅二醇增链剂可通过文献6报道的方法方便地制得。这些化合物中有些如1，3-二(3-羟基丙基)四甲基二硅氧烷(BPTD)和1，3-二(3-羟基丁基)四甲基二硅氧烷(BHTD)市场有售。其它的可通过合适的羟基烯和1，1，3，3-四甲基二硅氧烷的硅氢化反应，使用如Wilkinson催化剂制得。
式(I)二醇中有些本身是新颖的。因此，本发明还提供了按上面定义的式(I)含硅二醇，其中R7是亚乙基。
一个较好的实施方案中，上面定义的式(I)二醇可与生产聚氨酯领域已知的增链剂结合。
本发明第二方面提供了增链剂组合物，该组合物包括上面定义的式(I)的含硅二醇和聚氨酯生产领域已知的增链剂。
本发明还提供了使用上面定义的组合物作为增链剂。
本发明进一步提供了当作为增链剂使用时的上面定义的组合物。
生产聚氨酯领域的已知增链剂优选自1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二烷二醇、1，4-环己烷二甲醇、对二甲苯乙二醇和1，4-二(2-羟基乙氧基)苯。特别优选1，4-丁二醇。
硅增链剂和已知的增链剂可以在一定摩尔比例范围使用，随混合物中硅增链剂百分数的提高，抗张性能下降。硅增链剂的摩尔百分数约为1-50％为宜，约40％更好。
尽管较好的增链剂组合物包含一种已知的增链剂和一种含硅二醇，但是应该理解包含一种以上的已知增链剂和二醇的混合物可以用于增链剂组合物。
本发明的增链剂和增链剂组合物对制备聚氨酯弹性体特别有用。
本发明第三方面提供了聚氨酯弹性体组合物，该组合物包含上面定义的增链剂或增链剂组合物。
本发明的聚氨酯弹性体组合物可通过任何已知的方法制得。较好的方法涉及混合增链剂或增链剂组合物与软链段大二醇，然后使该混合物与二异氰酸酯反应。最初的组分宜在约45-100℃混合，约60-80℃更好。如果需要，最初混合物中可加入约为总组分量的0.001-0.5％(重量)催化剂，如二月桂酸二丁基锡。混合可以在普通设备，或反应性挤出机或连续式反应性注塑机中进行。
或者，通过预聚法制得聚氨酯，这种方法包括使二异氰酸酯与软链段大二醇反应形成有活性二异氰酸酯基团的端基的预聚物。该预聚物然后与增链剂或增链剂组合物反应。
因此，本发明的聚氨酯弹性体组合物还可定义为包含下列物质的反应产物(i)软链段大二醇；(ii)二异氰酸酯；和
(iii)按上面定义的增链剂或增链剂组合物。
软链段可以是聚氨酯生产领域已知的任何合适的类型。其例子有聚醚、聚酯、聚硅氧烷、聚碳酸酯或它们的混合物。软链段宜来自聚硅氧烷大二醇和聚醚大二醇。
合适的聚硅氧烷是聚二甲基硅氧烷(PDMS)。聚硅氧烷大二醇可以购得，如从ShinEtsu按X-22-160AS购得，或根据已知的方法制备7。较好的聚硅氧烷大二醇的分子量在约200-5000的范围，约300-1200更好。
合适的聚醚大二醇包括由式(II)表示的那些物质HO-[(CH2)m-O]n-H (II)其中m是5或更大的整数，较好为5-18；和n是2-50的整数。
尽管可以使用常用的聚醚大二醇，如PTMO，但在Gunatillake等8的文章和美国专利5403912中描述了更好的大二醇及其制备。这些参考文献中所述的聚醚，如PHMO较PTMO其疏水性更强更易与聚硅氧烷大二醇相容。聚醚大二醇的分子量范围宜在约200-5000范围，更好的约为200-1200。
二异氰酸酯较好的选自4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)、亚甲基二(环己基)二异氰酸酯(methylene bis(cyclohexyl)diisocyanate)(H12MDI)、对-亚苯基二异氰酸酯(p-PDI)、反式环己烷-1，4-二异氰酸酯(CHDI)或其顺式和反式异构体的混合物、1，6-亚己基二异氰酸酯(1，6-hexamethylene diisocyanate)(DICH)、2，4-甲苯二异氰酸酯(2，4-TDI)或其异构体或它们的混合物、对四甲基二甲苯二异氰酸酯(p-tetramethylxylenediisocyanate)(p-TMXDI)和间四甲基二甲苯二异氰酸酯(m-tetramethylxylenediisocyanate)(m-TMXDI)。特别好的是MDI。
因此，本发明特别优选的聚氨酯弹性体组合物包括下列组分的反应产物(i)大二醇，包括(a)聚硅氧烷大二醇；和(b)聚醚大二醇；(ii)MDI；和(iii)增链剂组合物，包括1，4-丁二醇和选自1，3-二(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷、1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二甲硅烷基乙烯或1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二硅氧烷的硅增链剂。
硅增链剂存在量宜约为增链剂组合物的40％(摩尔)。
上述的这些方法一般不会引起过早的相分离，制得的聚合物组成均匀、透明，并具有大的分子量。这些方法还具有优点，即不要求使用任何溶剂来保证软链段和硬链段在合成过程中相容。
采用常规的方法，如挤塑、注塑和挤压模塑就能容易地加工聚氨酯，而不需要加入加工蜡。但是，如果需要，可以在制备期间，在聚氨酯中加入普通的聚氨酯加工添加剂，例如，催化剂，抗氧化剂，稳定剂，润滑剂，染料，颜料，无机和/或有机填料以及增强材料。优选在软链段大二醇中加入这些添加剂。
软链段大二醇、二异氰酸酯和增链剂或增链剂组合物可以合适的比例存在。组合物中硬链段(即二异氰酸酯和增链剂)的量约为40-60％(重量)。优选的软链段中聚硅氧烷与聚醚的重量比例在1∶99至99∶1的范围。能提供提高的抗降解性、稳定性和透明度的该比例的最佳值为80∶20。
本发明聚氨酯弹性体组合组合物对制备具有优良机械性能材料，尤其是生物材料特别有用。
本发明第四方面提供了提高了机械性能、透明度、加工性和/或抗降解性的材料，该材料包括含上面定义的增链剂或增链剂组合物的聚氨酯弹性体组合物。
本发明还提供了将上面定义的聚氨酯弹性体组合物用作提高了机械性能、透明度、加工性和/或抗降解性的材料的方法。
本发明进一步提供了用作提高了机械性能、透明度、加工性和/或抗降解性的材料时的上面定义的聚氨酯弹性体组合物。
得到改善的机械性能包括拉伸强度、撕裂强度、耐磨性、硬度计硬度、挠曲模量和相关的挠性或弹性的测定值。
得到改善的抗降解性包括抗自由基、氧化剂、酶和/或水解，以及作为生物材料移植时的降解。
得到改善的加工性包括易于通过如溶剂的流延和通过如挤出和注塑的热手段进行加工，例如挤出后的较低粘性和不易胶凝。
还提供了抗降解材料，该材料包括上面定义的聚氨酯弹性体组合物。
本发明的聚氨酯弹性体组合物具有优良的弹性性能。在生物环境中具有良好的相容性和稳定性，尤其是长期移植于体内时。
本发明第五方面提供了体内抗降解的材料，该材料包括上面定义的聚氨酯弹性体组合物。
聚氨酯弹性体组合物还可用作生物材料。本文中术语“生物材料”广义地指可以和生物或人类的细胞和/或体液接触的情况下使用的材料。
因此，聚氨酯弹性体组合物对制造医疗装置、制品或移植物有用。
因此，本发明还提供了完全或部分由上面定义的聚氨酯弹性体组合物构成的医疗装置、制品或移植物。
医疗设备、制品或移植物包括心脏起搏器或心脏去纤颤器、导管、插管、可移植的假体、心脏帮助装置、心脏瓣膜、血管移植物、体外装置、人工器官、起博器导端、去纤颤器导端、血泵、气囊泵、A-V分流器、生物传感器、细胞包膜、药物传递装置、伤口敷料、人工关节、矫形移植物或软组织替代物。
应理解具有可用于制造各种医疗装置、制品或移植物的最佳性能的聚氨酯弹性体组合物还可以有其它非医用的应用。这样的应用包括用于制造人造皮革、鞋底；电缆护套；清漆和涂料；用于泵、机动车等的结构部分；采矿筛和传送带；层叠复合物，例如在上釉；织物；分离膜；密封剂或作为粘合剂组分中的应用。
因此，本发明扩大了上面定义的聚氨酯弹性体组合物在制造设备和制品中的用途。
本发明还提供完全或部分由上面定义的聚氨酯弹性体组合物构成的设备或制品。
实施例中，参考如下附图

图1a和1b实施例1中的聚氨酯组合物移植三个月后的两张显微照相图；图2a和2b市售Pellethane 2363-55D移植三个月后的两张显微照相图。
实施例1采用一步本体聚合法制备基于PDMS/PHMO混合物、BDO和BHTD混合物以及MDI的聚氨酯组合物α，ω-二(6-羟基乙氧基丙基)聚二甲基硅氧烷(Shin Etsu产品X-22-160AS，MW940.27)(PDMS)，含0.1％(重量)的三(壬基苯基)膦(TNPP)(tris-(nonyltriphenylphosphine))，真空(0.1乇)下于105℃干燥15小时。根据Gunatillake等人8和US 5403912中所述的方法制得的聚(氧杂环庚烷)(PHMO)和0.1％(重量)的TNPP(以PHMO重量为基准)，真空(0.1乇)下于130℃干燥4小时。PHMO的分子量为851.54。BHTD于真空(0.1乇)室温脱气4小时，之后立刻用于除去环类杂质。
将干燥的PDMS(260.0克)、PHMO(65.00克)、1，4-丁二醇(16.14克)、二月桂酸二丁基锡催化剂(0.054克)、Irgawax(0.81克)和Irganox 1010(0.54克)的混合物放入1升烧瓶中，真空(0.2乇)下于80℃脱气2小时。将分开脱气的BHTD(33.256克)加入含有大二醇混合物的烧瓶中。1升聚丙烯烧杯中称入该混合物(370.00克)，使其在氮气中冷却至70℃。在通风橱内，在250毫升聚丙烯烧杯中称入60℃的熔融MDI(164.67克)。然后用不锈钢刮勺剧烈搅拌下迅速加入MDI。该混合物最初为混浊，搅拌约10秒后变透明。将该粘性混合物迅速倒入涂布了聚四氟乙烯的金属盘中，并在100℃的烘箱中，于氮气中固化。4小时后停止加热，并耗用约15小时使聚氨酯片冷却至环境温度。
在真空(0.1乇)下于45℃干燥15小时后，聚合物样品于180℃挤塑为1毫米厚的片材，进行拉伸试验。从该片材上切出哑铃形，用Instron Model 4032 UniversalTesting Machine进行拉伸试验。
通过三个月的绵羊中的植入试验，测定实施例1所述的聚氨酯组合物的抗降解性。
实施例1的聚氨酯、Pellethane 2363-80A(注册商标)和2363-55D挤塑成0.5毫米厚的片材。由该片材切出哑铃形试样，在聚(甲基丙烯酸甲酯)固定架上作拉伸。使其中心部分被拉伸到原来长度的250％。将聚丙烯缝合线牢固地系在每一试样中心的周围。此举使试样局部增加强度。固定在其固定架上的试样用环氧乙烷消毒，植入到杂交成年阉羊的背部胸腰区域的皮下脂肪组织。这种试验方法提供了评价抗环境应力破裂的生物降解的手段。
三个月后取出聚氨酯。仔细割去附着的组织，该试样通过浸在环境温度的0.1M氢氧化钠中2天，随后用去离子水漂洗。然后在空气中干燥，采用扫描电子显微镜(SEM)检测是否有凹点和裂纹的迹象。聚氨酯样品没有显示应力破裂的迹象，而Pellethane80A严重降解。因为Pellethane 80A的降解严重，肉眼能够看到，所以这些样品不进行SEM测定。新颖的聚氨酯组合物和Pellethane 55D的扫描电子显微镜照片分别示于图1和图2。
测定实施例1制得的材料的机械性，结果列于表1，Pellethane2363-80A(注册商标)用于比较。
表1
+市售Pellethane2363-80A样品的试验结果用单螺杆Brabender挤出机将实施例1方法制得的聚氨酯弹性体挤出为薄膜(0.5毫米)来评价其热加工性。挤出前，聚氨酯在真空(0.1乇)下于45℃干燥48小时。该材料易于挤出为透明薄膜，没有缺陷，挤出后粘性降至最小，易于加工。
实施例2采用两步本体聚合法制备基于PDMS/PHMO混合物、BDO和BHTD混合物以及MDI的聚氨酯组合物，没有使用实施例1使用的催化剂或其它常规添加剂。该组合物的异氰酸酯指数([NCO/[OH])为1.03，硬链段的重量百分数为40。
PDMS(Shin Etsu产品X-22-160AS，MW937.83)真空(0.1乇)下于105℃干燥15小时。聚合前，PHMO(MW696.06)在真空(0.1乇)于130℃下干燥4小时。
在配备加料漏斗、氮气进管和机械搅拌器的2升三口圆底烧瓶中称入熔融MDI(195.0)。干燥的多醇混合物(240.0克PDMS和60.0克PHMO)称入加料漏斗，然后搅拌下耗时30分钟加入到烧瓶中的MDI中。加料期间反应温度保持在70℃。搅拌下反应再在80℃持续2小时形成预聚物。然后在2升聚丙烯烧杯中称入预聚物(537.1克)，与增链剂BDO(16.82克)彻底混合2分钟。聚合物倒入涂布了聚四氟乙烯的金属盘中，并在100℃的烘箱中，于氮气中固化4小时。
在真空(0.1乇)下于45℃干燥后，固化后的聚氨酯于180℃挤塑为2毫米厚的片材，用于试验其拉伸性能、挠曲模量，制成直径10.5厘米的2毫米厚圆片用于耐磨生试验。在Instron Model 4032 Universal Testing Machine试验其拉伸性能和弯曲强度，在Taber Model 503Abraser上使用Calibrade H-22砂轮和1000克砂轮负荷试验其耐磨性。拉伸试验样品为10毫米长的哑铃状，其最窄处的宽度为6毫米。试验结果和市售硅橡胶样品的相应性能列于表2。文献5中报道的一些高撕裂强度的硅橡胶性能列于表3用于比较。
在Gardner Hazemeter Model UX10上，用2毫米厚薄膜试验实施例2的聚氨酯组合物以及市售硅橡胶的透明度。
表2
+市售硅橡胶样品的试验结果表3
表4
表2、3和4中的结果清楚地表明本发明的组合物的拉伸强度、撕裂强度和耐磨性以及薄膜透明度均优于硅橡胶。
实施例3通过氢化硅硅烷化法制备1，4-二(3-羟基丙基)-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基乙烯(HTDE)
在配备氮气进管、加料漏斗、干燥管和冷凝器的500毫升圆底烧瓶中加入1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基乙烯(50.0克)和氯化三(三苯膦)铑(Wilkinson催化剂，0.005克)。该烧瓶置于40℃油浴中，费时30分钟在反应混合物中加入烯丙基醇(80.00克)。添加完毕，油浴温度升至80℃，继续反应2小时。通过IR光谱分析反应的样品。Si-H键在2160厘米-1处没有吸收作为反应完全。产物混合物溶解在CH2Cl2中，用活性炭处理，除去催化剂。产物经减压蒸馏提纯，于135-137℃/0.1乇蒸馏出的馏份用于制备聚氨酯。
根据实施例1所述的方法提纯PDMS和PHMO。在100毫升聚丙烯烧杯中称入PDMS(28.00克)、PHMO(7.00克)、BDO(2.433克)、HTDE(2.363克)和二月桂酸二丁基锡(0.006克)，真空(2乇)于80℃脱气2小时。在烧杯内容物中迅速加入熔融MDI(18.57克)并快速搅拌。聚合物在100℃烘箱中，于氮气中固化于烧杯中4小时。
在真空(0.1乇)下于45℃干燥15小时后，聚合物样品于180℃挤塑为1毫米厚的片材，用于拉伸试验。从该片材上切出哑铃形，在Instron Model 4032 UniversalTesting Machine上进行拉伸试验破坏应力17MPa，破坏应变460％，杨氏模量17.6MPa，肖氏硬度79A，撕裂强度51N/mm。
实施例4采用和实施例3所述相同的方法制得1，3-二(5-羟基戊基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(BHPD)和1，3-二(6-羟基己基)-1，1，3，3-四甲基二硅氧烷(BHHD)采用和实施例1相同的一步法制得两种聚氨酯。由PDMS(20.0克)、PHMO(5.0克)、MDI(12.72克)、BDO(1.209克)、BHPD(2.742克)和二月桂酸二丁基锡催化剂(0.004克)制得基于BHPD的聚氨酯。同样，由PDMS(20.0克)、PHMO(5.0克)、MDI(12.57克)、BDO(1.178克)、BHHD(2.914克)和二月桂酸二丁基锡催化剂(0.004克)制得基于BHHD的聚氨酯。
在真空(0.1乇)下于45℃干燥15小时后，两种聚合物的样品于180℃挤塑为1毫米厚的片材，用于拉伸试验。从该片材上切出哑铃形，在Instron Model 4032 UniversalTesting Machine上进行拉伸试验。基于BHPD的聚氨酯显示破坏应力19.5MPa，破坏应变300％，100％伸长时应力7.2MPa，肖氏硬度67A和杨氏模量11.2MPa。同样，基于BHHD的聚氨酯显示破坏应力22.2MPa，破坏应变290％，肖氏硬度60A和杨氏模量12.7MPa。
实施例5按照实施例1所述的方法提纯PDMS和PHMO。
在100毫升聚丙烯烧杯中称入由PDMS(5.00克)、PHMO(20.0克)、BDO(2.04克)、BHTD(4.203克)和二月桂酸二丁基锡催化剂(0.005克)，真空(2乇)下于80℃脱气2小时。在烧杯的内容物中迅速加入氢化MDI(Aldrich，18.76克)并快速搅拌。聚合物在100℃烘箱中，于氮气中固化于烧杯中4小时。
固化后的聚合物无色透明。通过于180℃挤塑制得1毫米厚的聚合物片材。从该片材上切出哑铃形，在Instron Model 4032 Universal Testing Machine上测定其拉伸性能破坏应力18MPa，破坏应变410％，100％伸长时应力2.3MPa，杨氏模量10MPa，肖氏硬度60A。
实施例6此实施例说明采用两步聚合法，用分子量为1913.3的PDMS大二醇合成聚氨酯组合物。
在配备干氮气进管、机械搅拌器和加料漏斗的250毫升三口圆底烧瓶中称入MDI(23.85克)。将该反应烧瓶置于70℃油浴中，通过加料漏斗，费时15分钟向MDI缓慢加入多醇混合物(40.00克，分子量1913.3的PDMS和10.00克的分子量为700.16的PHMO)。加料完毕，油浴温度升至80℃，缓慢氮气流下，通过搅拌持续反应2小时，以完成该反应。然后将预聚物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(440毫升)中制得15％溶液。在该预聚物溶液中加入1，4-丁二醇(3.099克)和1，3-二(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷(6.387克)的增链剂混合物，使其于90℃，搅拌下反应4小时。
由预聚物的DMF溶液在Petrie盘上流延0.5毫米厚薄膜，并在45℃烘箱中干燥48小时除去溶剂。流延薄膜为透明的。由该薄膜冲得试验样品，测定其拉伸性能和撕裂强度。
该聚氨酯显示22MPa破坏应力，440％破坏应变，15MPa杨氏模量，7MPa的100％伸长时的应力。聚氨酯的撕裂强度为60N/mm。
参考文献1.M.Szycher，J.Biomat.Appl.卷3，297-402页(1988)。
2.M.Szycher and W.A.McArthur，Surface Fissuring of Polyurethanes Following InVivo Exposure，In A.C.Fraker and C.D.Griffin，Eds.Corrosion and Degradation ofImplant Materials，Philadelphia，PA，ASTM STP 859，pp 308-321，(1985).
3.L.Pinchuk，J.Biomater.Sci.Edn，卷3(3)，225-267页(1994)。
4.R.W.Hergenrother and S.L.Cooper，Mat.Res.Soc.Symp.Proc.，Vol 252，pp257-263，(1992).
5.K.E.Polmanteer，Advances in Silicon Rubber Technology in Handbook ofElastomers，A.K.Bhowmick and H.L.Stephens，Eds Marcel Dekker，Inc.，pp 551-615，(1988).
6.F.Braun，L.Willner，M.Hess and R.Kosfeld，J.Organomet.Chem.，Vol 332，pp63-68，(1987)。
7.I.Yilgor，J.S.Riffle，W.P.Steckle，Jr.，A.K.Banthia and J.E.McGrath，Polym.Mater.Sci & Eng.，Vol 50，pp 518-522，(1984)。
8.P.A.Gunatillake，G.F.Meijs，R.C.Chatelier，D.M.McIntosh and E.Rizzardo，Poly.Int.，Vol 27，pp 275-283，(1992)。
应该理解，在不偏离本发明的范围和精神下，可以对所述实施方案进行进一步的修改和变动。
权利要求
1.一种包括式(I)的含硅二醇的增链剂
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，选自任意取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和的烃基；R7是二价连接基团或任意取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基；和n是0或更大。
2.如权利要求1所述的增链剂，其特征在于R1、R2、R3和R4可以相同或不同，各自选自烷基、烯基、炔基、芳基或杂环基。
3.如权利要求2所述的增链剂，其特征在于所述烷基包括直链、支链或单或多环烷基。
4.如权利要求3所述的增链剂，其特征在于所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-甲基辛基、1-、2-、3-、4-或5-乙基庚基、1-、2-或3-丙基己基、癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基壬基、1-、2-、3-、4-、5-或6-乙基辛基、1-、2-、3-或4-丙基庚基、十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-甲基癸基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-乙基壬基、1-、2-、3-、4-或5-丙基辛基、1-、2-或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-甲基十一烷基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-乙基癸基、1-、2-、3-、4-、5-或6-丙基壬基、1-、2-、3-或4-丁基辛基、1，2-戊基庚基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
5.如权利要求2-4中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述烯基包括由直链、支链或单环或多环烯形成的基团。
6.如权利要求5所述的增链剂，其特征在于所述烯基包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、1，3，5，7-环辛四烯基。
7.如权利要求2-6中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述炔基包括由直链、支链或单环或多环炔形成的基团。
8.如权利要求7所述的增链剂，其特征在于所述炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、10-十一炔基、4-乙基-1-辛炔-3-基、7-十二炔基、9-十二炔基、10-十二炔基、3-甲基-1-十二炔-3-基、2-十三炔基、11-十三炔基、3-十四炔基、7-十六炔基、3-十八炔基。
9.如权利要求2-8中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述芳基包括芳烃的单核、多核、共轭和稠环残基。
10.如权利要求9所述的增链剂，其特征在于所述芳基包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基和菲基。
11.如权利要求2-10中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述杂环基包括含至少一个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或多环的杂环基团。
12.如权利要求11所述的增链剂，其特征在于所述杂环基包括含氮的杂环基，例如含1-4个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；含1-4个氮原子的饱和的3-6元杂单环基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；含1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；含一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基，如吡喃基或呋喃基；含1-2个硫原子的不饱和3-6元杂单环基，如噻吩基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元单杂环基，如唑基、异唑基、二唑基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基，如吗啉基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并 唑基或苯并二唑基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，如噻唑基或噻二唑基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-6元杂单环基，如噻二唑基；以及含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
13.如权利要求1-12中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述R5、R6和R7彼此可以相同或不同，选自亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基或杂环基。
14.如权利要求13所述的增链剂，其特征在于所述亚烯基是权利要求3或4中所述的烯基的亚烯基等价物。
15.如权利要求13所述的增链剂，其特征在于所述亚烯基是权利要求5或6中所述的烯基的亚烯基等价物。
16.如权利要求13所述的增链剂，其特征在于所述亚炔基是权利要求7或8中所述的炔基的亚炔基等价物。
17.如权利要求13所述的增链剂，其特征在于所述芳基包括芳烃的单核、多核、共轭和稠环芳烃残基。
18.如权利要求17所述的增链剂，其特征在于所述芳烃残基包括苯基、联苯基、三联苯基、四联苯基、苯氧基苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、二氢蒽基、苯并蒽基、二苯并蒽基和菲基。
19.如权利要求13所述的增链剂，其特征在于所述杂环基包括含至少一个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或多环的杂环基团。
20.如权利要求19所述的增链剂，其特征在于所述杂环基包括含氮的杂环基，例如含1-4个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；含1-4个氮原子的饱和的3-6元杂单环基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；含1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；含一个氧原子的不饱和3-6元杂单环基，如吡喃基或呋喃基；含1-2个硫原子的不饱和3-6元杂单环基，如噻吩基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-6元单杂环基，如唑基、异唑基、二唑基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基，如吗啉基；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并唑基或苯并二唑基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-6元杂单环基，如噻唑基或噻二唑基；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-6元杂单环基，如噻二唑基；以及含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
21.如权利要求1-20中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述R7是选自O、S或NR的二价连接基，其中的R是氢或任选取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基。
22.如前述权利要求中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述任意取代的基团可被一个或多个选自氧、氮、硫、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、叠氮基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳酰基、酰氨基、酰氧基、醛基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、硫醇基、烷硫基、芳硫基或酰硫基的基团进一步取代。
23.如前述权利要求中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述含硅二醇是1，3-二(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷或1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二甲硅烷基乙烯和1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二硅氧烷。
24.如前述权利要求中任一权利要求所述的增链剂，其特征在于所述增链剂还包括至少一种其它的增链剂。
25.如权利要求24所述的增链剂，其特征在于至少一种的其它增链剂选自1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇、1，12-十二碳二醇、1，4-环己烷二甲醇、对二甲苯乙二醇或1，4-二(2-羟基乙氧基)苯。
26.如权利要求25或26所述的增链剂，其特征在于含硅二醇在增链剂中的存在量为1-50摩尔％。
27.一种式(I)的含硅二醇
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6彼此可以相同或不同，各自选自任意取代的直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基；R7是亚乙基；和n为0或更大，较好是2或更小。
28.一种聚氨酯弹性体组合物，该组合物包括权利要求1-26中任一权利要求所述的增链剂或增链剂组合物。
29.一种包括下列组分的反应产物的聚氨酯组合物(i)软链段大二醇；(ii)二异氰酸酯；和(iii)如权利要求1-26中任一权利要求所述的增链剂。
30.如权利要求29所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述软链段大二醇选自聚醚、聚酯、聚硅氧烷、聚碳酸酯或它们的混合物。
31.如权利要求30所述的增链剂，其特征在于所述软链段源自聚硅氧烷大二醇和聚醚大二醇。
32.如权利要求30所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述软链段大二醇包括分子量在200-5000范围的聚硅氧烷大二醇。
33.如权利要求31所述的聚氨酯组合物，其特征在于大二醇的分子量在300-1200范围。
34.如权利要求30、32或33所述的聚氨酯组合物，其特征在于软链段大二醇源自聚二甲基硅氧烷。
35.如权利要求30所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述软链段大二醇包括式(II)的聚醚大二醇HO-[(CH2)m-O]n-H (II)其中，m是5或更大的整数；n是2-50的整数。
36.如权利要求35所述的聚氨酯组合物，其特征在于m为5-18。
37.如权利要求35或36所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述聚醚大二醇的分子量约为200-5000。
38.如权利要求37所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述聚醚大二醇分子量约为200-1200。
39.如权利要求29或30所述的聚氨酯组合物，其特征在于二异氰酸酯选自4，4’-二苯甲烷二异氰酸酯(MDI)、亚甲基二(环己基)二异氰酸酯(H12MDI)、对-亚苯基二异氰酸酯(p-PDI)、反式环己烷-1，4-二异氰酸酯(CHDI)或其顺式和反式异构体的混合物、1，6-亚己基二异氰酸酯(DICH)、2，4-甲苯二异氰酸酯(2，4-TDI)或其异构体或它们的混合物、对四甲基二甲苯二异氰酸酯(p-TMXDI)或间四甲基二甲苯二异氰酸酯(m-TMXDI)。
40.一种包括下列组分的反应产物的聚氨酯弹性体组合物(i)大二醇，包括(a)聚硅氧烷大二醇；和(b)聚醚大二醇；(ii)MDI；和(iii)增链剂组合物，包括1，4-丁二醇和选自1，3-二(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷、1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二甲硅烷基乙烯或1，4-二(3-羟基丙基)四甲基二硅氧烷的硅增链剂。
41.如权利要求40所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述硅增链剂的存在量约为增链剂组合物的40摩尔％。
42.如权利要求29-41中任一权利要求所述的聚氨酯组合物，其特征在于二异氰酸酯加上增链剂的重量百分数为该组合物重量的20-60％。
43.如权利要求40所述的聚氨酯组合物，其特征在于聚硅氧烷与聚醚的重量比为1∶99至99∶1。
44.如权利要求43所述的聚氨酯组合物，其特征在于所述聚硅氧烷与聚醚的重量比约为80∶20。
45.一种包括如权利要求29-44中任一权利要求所述的聚氨酯弹性体组合物的生物材料。
46.一种医疗装置、制品或移植物，它们是全部或部分由权利要求29-44中的任一权利要求定义的聚氨酯弹性体组合物构成的。
47如权利要求46所述的医疗装置、制品或移植物，其特征在于所述的医疗装置、制品或移植物选自心脏起搏器、心脏去纤颤器和其它电子医疗装置、导管、插管、可移植的假体、心脏帮助装置、心脏瓣膜、血管移植物、斯坦特固定模、体外装置、人工器官、起博器导端、去纤颤器导端、血泵、气囊泵、A-V分流器、生物传感器、细胞包膜、药物释放装置、伤口敷料、人工关节、矫形移植物或软组织替代物。
全文摘要
一种包括式(Ⅰ)的含硅二醇的增链剂,式中,R
文档编号C08G18/38GK1267304SQ98808257
公开日2000年9月20日 申请日期1998年7月14日 优先权日1997年7月14日
发明者P·A·古纳蒂尔克, G·F·梅希斯, R·阿迪卡里 申请人:心脏临床研究中心有限公司