补体途径调节剂及其应用
【专利说明】补体途径调节剂及其应用 发明领域
[0001] 本发明涉及在患有与补体旁路途径活化有关的情况和疾病，如年龄相关性黄斑变 性、糖尿病性视网膜病和相关的眼睛疾病的患者体内抑制补体旁路途径、特别是抑制B因 子。
[0002] 发明背景
[0003] 补体系统是先天性免疫系统的一个重要组成部分，并且包括一组通常以非活性 状态存在的蛋白。这些蛋白被组织在三种活化途径中：经典途径、凝集素途径和旁路 途径（V.M. Holers,临床免疫学：原理和实践（Clinical Immunology:Principles and Practice), R. R. Rich 编辑，Mosby Press ; 1996, 363-391)。来自微生物的分子、抗体或细 胞组分可激活这些途径，从而导致被称为C3-转化酶和C5-转化酶的蛋白酶复合物的形成。 经典途径是一种钙/镁-依赖性级联，其通常被抗原-抗体复合物的形成激活。其还可以 以不依赖抗体的方式，通过复合的C-反应蛋白与配体结合和通过包括革兰氏阴性菌在内 的许多病原体被活化。旁路途径是一种镁-依赖性级联，其通过C3在某些易感表面（例如 酵母菌和细菌的细胞壁多糖，和某些生物高分子材料）上的沉积和活化而激活。
[0004] B因子在人体内的血浆浓度通常为约200 μ g/mL(或约2 μ M)，并且已经表明 其是补体旁路途径活化的关键酶，因此，其可能是一种抑制补体途径的这种扩增的适 宜目标（Ρ· Η. Lesavre 和 Η. J. Miiller-Eberhard. J. Exp. Med.，1978 ; 148:1498-1510 ; J.E. Volanakis 等，New Eng. J. Med.，1985 ;312:395-401)。
[0005] 黄斑变性是一种用于描述特征为与布鲁赫氏膜、脉络膜、视神经网膜和/或视网 膜色素上皮细胞的异常有关的中央视觉逐渐丧失的一族疾病的临床术语。在视网膜的中央 是黄斑，其直径为约1/3至l/2cm。因为视锥细胞密度较高且神经节细胞与感光细胞的比例 高，黄斑提供了精细视觉，特别是中央（小窝）的精细视觉。血管、神经节细胞、内部核层和 细胞、以及网织层都被移置到一侧（而不是停留在感光细胞上面），从而使得光获得了一条 通向视锥细胞的更直接的途径。在视网膜下是脉络膜（葡萄膜的一部分）和视网膜色素上 皮（RPE)(其位于视神经网膜和脉络膜之间）。脉络膜的血管为视网膜及其视细胞提供营 养。
[0006] 年龄相关性黄斑变性（AMD)是黄斑变性最普遍的形式，其与视野中心部分的视敏 度的逐渐丧失、色觉变化和异常的暗适应及敏感度有关。已经将AMD的两种主要临床表现 描述为干性或萎缩性形式和新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑（其 是用于诸如阅读、开车或面部识别之类的活动的精细视觉所需的）的萎缩性细胞死亡有 关。这些AMD患者中的约10-20 %发展为AMD的第二种形式，也被称为新生血管性AMD (也 被称为湿性AMD)。
[0007] 新生血管性AMD的特征为黄斑下血管的异常生长和血管渗出，从而导致视网膜移 位、出血和瘢痕形成。这导致了在数周至数年的时间内视力恶化。新生血管性AMD情况源 自中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占由于AMD而导致的法定失明的85%。由于异常 的血管渗液和血液，在新生血管性AMD中，形成了破坏中央视网膜的瘢痕组织。
[0008] 新生血管性AMD中的新血管通常源于脉络膜，并且被称为脉络膜新生血管（CNV)。 对新脉络膜血管的发病机理知之甚少，但是，认为诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成 因子之类的因素是很重要的。一项发表的研究表明，在小鼠激光模型中，补体激活造成了 CNV(Bora P.S. , J. Immunol. 2005 ；174 ；491-497)〇
[0009] 人类的遗传学证据暗示了在年龄相关性黄斑变性（AMD)的发病机理中涉及补体 系统、特别是旁路途径。已经发现了 AMD和补体因子H(CFH)的多态性（Edwards AO等， 补体因子H多态性和年龄相关性黄斑变性（Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration). Science. 2005 年 4 月 15 日；308(5720):421-4; Hageman GS等，补体调节基因因子H中一种常见的单体型（HF1/CFH)使个体易患年龄 相关性黄斑变性（A common haplotype in the complement regulatory gene factor H(HFl/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration). Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 年 5 月 17 日；102(20):7227-32 ;Haines JL 等，补体因子 H变体增加了年龄相关性黄斑变性的风险（Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration). Science. 2005 年 4 月 15 日； 308(5720) :419-21 ;Klein RJ等，年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性（Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration) · Science. 2005 年 4 月15日；308 (5720) :385-9 ;Lau LI等，补体因子H基因中Y402H多态性和中国患者新 生血管性年龄相关性黄斑变性的关联（Association of the Y402H polymorphism in Complement factor H gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinese patients). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006年8月；47(8):3242-6 ;Simonelli F等，补体因子H蛋白中的多态性p.402Y>H是意大利人群体中年龄相关性黄斑变性的风 险因子（Polymorphism ρ· 402Y>H in the Complement factor H protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italian population). Br J Ophthalmol. 2006 年 9 月；90 (9) :1142-5 ;和 Zareparsi S 等，补体因子 H 中在 lq32 上 的Y402H变体和对年龄相关性黄体变性的易感性之间的密切联系（Strong association of the Y402H variant in Complement factor H at lq32with susceptibility to age-related macular degeneration). Am J Hum Genet. 2005 年 7 月；77(I) :149-53.)、 补体因子B(CFB)和补体因子C2的多态性（Gold B等，B因子（BF)和补体成分2(C2)基 因中的变体和年龄相关性黄斑变性有关（Variation in B factor(BF)and complement component 2 (C2)genes is associated with age-related macular degeneration). Nat Genet. 2006Apr ;38 (4) :458-62 和 Jakobsdottir J 等，年龄相关性黄斑病变中的 C2 和CFB基因以及与CFH和L0C387715基因的联合作用（C2and CFB genes in age-related maculopathy and joint action with CFH and L0C387715genes). PLoS One. 2008 年 5 月 21日；3 (5) : e2199)、以及最近发现的补体C3的多态性（Despriet DD等，补体成分C3和年 龄相关性黄斑变性的风险（Complement component C3and risk of age-related macular degeneration) · Ophthalmology. 2009 年 3 月；116 (3) :474-480. e2 ;Maller JB 等，补体因 子3中的改变和年龄相关性黄斑变性风险有关（Variation in Complement factor 3is associated with risk of age-related macular degeneration). Nat Genet. 2007 年 10月；39 (10) :1200-1和Park KH等，补体成分3 (C3)单体型和晚期年龄相关性黄斑变性 的风险（Complement component 3 (C3) haplotypes and risk of advanced age-related macular degeneration). Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009年 7 月；50 (7):3386-93. Epub 2009年2月21日）之间有重要关系。综合起来考虑，补体旁路途径CFH、CFB和C3中的遗 传改变可以预测近80%病例的临床结果。
[0010]目前还没有验明的干性AMD疗法，并且尽管目前采用抗-VEGF剂如雷珠单抗进行 治疗，仍有许多患有新血管性AMD的患者变成法定失明。因此，希望得到用于治疗或预防补 体介导的疾病、特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明提供了调节、优选抑制补体旁路途径活化的化合物。在某些实施方案中，本 发明提供了调节、优选抑制B因子活性和/或B因子介导的补体途径活化的化合物。该类 B因子调节剂优选是抑制补体B因子如灵长类动物B因子并且特别是人类B因子的催化活 性的高亲和力的B因子抑制剂。
[0013] 本发明化合物抑制或制止了由C3活化（不管最初活化机理如何，包括例如经典、 凝集素或旁路途径的活化）造成的补体系统扩增。
[0014] 本文描述了本发明的各种实施方案。将意识到可将各实施方案中所具体描述的特 征与具体描述的其它特征组合得到另一些实施方案。
[0015] 在某些方面，本发明提供的B因子调节剂是式I的化合物及其盐和互变异构体：
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式（I)或其子公式定 义的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式（I)或其子公式定 义的化合物和一种或多种其它治疗活性剂的组合、特别是药物组合。
[0018] 本发明进一步提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要进 行补体调节治疗的患者和施用式（I)或其子公式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼 科疾病（包括早期或新血管性年龄相关性黄斑变性和地图样萎缩）、自身免疫性疾病（包括 关节炎、风湿性关节炎）、呼吸系统疾病、心血管疾病。
[0019] 在下文对本发明的其它方面进行讨论。
[0020] 发明详细描述
[0021] 如上所示，本发明提供了调节B因子活化和/或B因子-介导的补体系统信号转导 的化合物。该类化合物可用于在体外或体内调节（优选抑制）各种背景中的B因子活性。
[0022] 在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的旁路途径的式I化合物及其 盐和互变异构体。
[0023]
[0024] 其中
【主权项】
1.式（I)的化合物或其盐或互变异构体：
其中 ,/是单键或双键； X是N或CH ; Y是N化)、0或S ; 出现的一个R是氯基并且出现的另一个R是氨或R4; ri是团素、轻基、C i-Cg焼基、C 2-Ce链帰基、C 3-Cg环焼基、C i-Cg焼氧基、团代C i-Cg焼基、 轻基Ci-Ce焼基、氨基C 1-Ce焼基、C 1-Ce焼氧基C 1-Ce焼基、C 1-Ce焼氧基C 1-Ce焼氧基、C 3-Q 环焼基Ci-Ce焼氧基、团代C I-Ce焼氧基、S做pCi-Ce焼基、CH 2N肥做C1-C4焼基或OCH 2C做 护， P是0、1或2 ; R2是C 1-Ce焼基、C 1-Ce焼氧基、轻基C 1-Ce焼基或团素； R3是氨、团素、氯基、C 1-C4焼基、团代C 1-C4焼基、CH2C(0) R7、苯基或具有1、2或3个独立 选自N、0或S的环杂原子的5或6元杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被0、1或2个 C1-C4焼基取代，并且其中的焼基和团代焼基任选地被0或1个轻基取代； R4是0、1或2个每次出现时独立地选自团素和C i-Ce焼基的取代基； R5是氨、C i-Ce焼基、团代C i-Ce焼基、C 3-Ce环焼基、苯基或具有1、2或3个独立地选自 N、0或S的环杂原子的5或6元杂芳基； 或者R3和R 5合在一起形成一种二价-CH 2-邸2-或-CH2-N(H)-基团； R6是氨、轻基、氨基、C i-Ce焼基、C i-Ce焼氧基、C i-Ce焼氧基C i-Ce焼氧基、单-和二-C 1-C4 焼基氨基、氨基Ci-Ce焼基氨基、[CRAsLR7、[CRAsLC做R7、0[CRA2]"R 7、N肥做Ci-Ce焼基、 N服(〇2)Ci-Ce焼基、（邸2)术、〇(邸2)术、C(0)R7、N做[CRA2]nR7、0[CRA2]nC(0)R7、N做[CRA]] "C(0)R 7或四哇基； 或者CR5r6合在一起形成一种二价撰基、二价=CH 2基团或环丙基，该环丙基任选地被 C0