利伐沙班一水合物化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班一水合物及其制备方法，本发明还 涉及使用该种化合物的组合物治疗和/或预防血栓类疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 血栓是一种血管内腔狭窄、血液栓塞与循环系统闭塞引发的常见血管性疾病。血 栓形成性并发症是工业世界中主要的死亡原因，该些并发症包括了急性也肌梗死、不稳定 性也绞痛、慢性稳定性也绞痛、短暂性脑缺血、中风、外周血管疾病、深部静脉血栓形成、栓 塞、弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫薇。在一些侵入性操作后也常发生血栓形 成性和再狭窄性并发症，所述侵入性操作例如血管形成输、颈动脉内膜切除术、冠状动脉旁 路移植术手术后、血管移植术、支架放置W及膝关节和髓关节置换手术。
[0003] 与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。每年 仅静脉血栓栓塞症就夺去欧盟地区50万人的生命。
[0004] 静脉血栓栓塞症是深静脉血栓形成和肺栓塞的统称，危险性最大的是已经接受了 全髓关节置换手术或全膝关节置换手术的病人。据估计，50%的全髓关节置换手术病人W及 60%的全膝关节置换手术病人在手术后会发生血栓。
[0005] 抗血栓形成药按其作用机制可W分为；抗血小板药，抗凝血药，溶栓药。现有抗 凝血药物的分类主要有；1.间接的凝血酶抑制剂a.间接的Xa因子抑制剂，包括賴达肝癸 轴；2.直接的凝血酶抑制剂包括水幢素、重组水幢素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群醋等； 3.维生素K枯抗剂，代表为华法林；4.肝素类。
[0006] 传统的药物作用使用最多的包括肝素和华法林，但由于给药途径和出血W及需要 随时监测等原因，使用受到了很大的限制。W利伐沙班为代表的新型口服抗凝药可特异性 阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝的同时显著降低出血风险，而且无需常规 检测凝血功能，服用方便，更便于长期治疗。
[0007] 利伐沙班2008年在欧洲上市，是第一个直接抑制因子Xa的新型口服抗凝药。利 伐沙班能通过抑制因子Xa中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血 栓的形成。
[0008] 2010年8月31日欧洲也脏病学会巧SC) 2010年会上公布了利伐沙班治疗急性 有症状深静脉血栓形成患者的EINSTEIN-DVT III期临床试验，纳入3449例急性近端深静 脉血栓形成值VT)、但无肺栓塞临床证据的患者。试验结果证实利伐沙班没有肝脏毒性作 用，不良事件少见，利伐沙班预防静脉血栓栓塞事件的效益至少不次于标准治疗方案(先给 予依诺肝素，然后过渡到华法林长期维持治疗)，安全性也毫不逊色。
[0009] 利伐沙班在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人 发现，利伐沙班制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。
[0010] 本发明人在大量实验的基础上得到的利伐沙班一水合物晶体，具有的优点：纯度 高，最大杂质小于1%。；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【发明内容】
[0011] 本发明的一个目的，公开了一种利伐沙班一水合物的晶体。
[0012] 本发明的另一个目的，公开了该种利伐沙班一水合物晶体的制备方法。
[0013] 本发明的又一个目的，公开了包含该利伐沙班一水合物晶体的药物组合物。
[0014] 本发明还公开了该利伐沙班一水合物晶体在制备治疗应用。
[0015] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0016] 本发明提供了一种利伐沙班一水合物(式I所示)，
【主权项】
1. 式I所示利伐沙班一水合物的晶体， (I)
所述利伐沙班一水合物晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下 列2 Θ衍射角，晶面间距（d值）和相对强度（I/U，
2 Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 权利要求1所述的利伐沙班一水合物晶体，红外光谱图，溴化钾压片法测定，在 1730011^33400^1处有特征吸收峰。
3. 权利要求1所述利伐沙班一水合物晶体的制备方法，通过将利伐沙班加入5倍(体积 t匕）乙醇水（1:1)溶液中，加热搅拌至完全溶解，冷却到-KTC，保持温度20小时析出结晶， 过滤，干燥得晶体。
4. 一种含有权利要求1所述利伐沙班一水合物与一种或多种药学上可接受的载体组 成的利伐沙班的组合物。
5. 权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6. 权利要求1所述的利伐沙班一水合物在制造用于治疗和/或预防血栓类疾病的应 用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及利伐沙班一水合物晶体及其制备方法，本发明得到的利伐沙班一水合物，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗和/或预防血栓类疾病的应用。
【IPC分类】A61P7-02, A61K31-5377, C07D413-14
【公开号】CN104650058
【申请号】CN201310593347
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月23日