可硬化的抗微生物组合物的制作方法
【专利说明】可硬化的抗微生物组合物
【背景技术】
[0001] 病原生物体在生物体液和组织中的存在一直受到关注，该是因为此类生物体有可 能向医疗制品的表面转移并从医疗制品的表面转移。该种转移在医院或其他护理机构可尤 其成问题，因为某些医疗制品可暴露于多个个体或长期保留在原位而未充分清洗。即使严 格遵循特定医疗人员卫生方案，该些装置的暴露表面仍然可通过连续或半连续接近携带病 原体的个体或基底而吸引病原生物体。由于至少该些原因，用于使病原体从医疗制品表面 向人类组织的传输最小化的方法是非常重要的。
[0002] 已尝试通过组合物或通过使用抗微生物药物递送体系而提供固有抗微生物的医 疗制品表面。由于如下至少四个可能原因，该些表面可能不足W有效减少转移；1)当用作 递送体系时，抗微生物剂或活性剂可能在医疗制品的使用寿命结束之前完全耗尽；2)由于 死细胞、高有机物负载和其他吸附的碎片掩盖该表面的抗微生物性质，因此表面抗微生物 性质最终受损；3)在材料中或在外部涂层中的抗微生物剂不能充分洗提；4)抗微生物剂对 于人类组织接触不安全；W及5)抗微生物杀灭可能需要过长时间才能显现。
[0003] 聚团帰姪（包括聚氯己帰聚合物）已证实特别可用于构造许多医疗制品，包括听 诊器。已尝试用抗微生物剂或生物杀灭剂灌输聚团帰姪塑料溶胶。为了赋予抗微生物剂的 受控释放，通常在形成所述医疗制品之前将抗微生物剂诸如H氯生与聚合物树脂混合。
【发明内容】
[0004] 最近的研究表明，H氯生可引起体内的内分泌干扰，使得其用作持续活性抗微生 物剂对于许多皮肤接触应用而言是有问题的。干扰性较小的抗微生物剂诸如阳离子抗微生 物剂的惨入可导致聚团帰姪聚合物降解。与阳离子抗微生物剂相关的另外问题包括在高处 理温度下它们自身的降解W及伴随的降低的抗微生物功效。此外，某些阳离子材料通常预 计与有机聚合物基体高度不相容。例如，本发明人发现，如果将阳离子抗微生物剂诸如苯扎 氯馈和氯化十六烷基化巧;ft加入市售PVC塑料溶胶中，则所得的固化PVC制品被严重降 解，且外观颜色非常暗或在一些情形下为黑色。因此，需要的是该样的聚合物组合物，其在 基本上整个处理表面上硬化时能赋予延长的抗微生物活性并且可在不造成聚团帰姪聚合 物和/或惨入其中的抗微生物剂显著降解的情况下固化。在本发明的某些实施方式中，可 能有利的是添加抗微生物剂基本上不影响或改变所需固化制品的其他物理特性（例如，表 面光洁度）。
[0005] 本发明提供包含聚团帰姪聚合物、阳离子抗微生物剂和非挥发性媒介物的抗微生 物组合物。所述媒介物包含至少一种增塑剂和至少一种热稳定剂。本发明的抗微生物组合 物是可固化的，因为一旦所需制品（例如，听诊器管材）或涂层由组合物形成，则允许它们 硬化（例如，固化）W形成稳定的固体抗微生物组合物。令人惊讶的是，阳离子抗微生物剂 可至少部分地溶于本文所公开的媒介物组合物中，因此在硬化时组合物保持延长的活性杀 灭。在某些实施方式中，硬化的组合物基本上不含挥发性组分（即，将在环境条件下挥发的 组分）。通常，该些媒介物在环境压力下具有超过300 T W及甚至超过390 T的沸点。
[0006] 本发明的硬化的抗微生物组合物可例如为涂层、自支承膜或成形制品的形式。其 可形成如下的一部分：例如接触全部或部分面部接触区域的外科面罩、呼吸器或其他呼吸 设备、外科薄膜、牙科用具或其他牙科设备；化妆品涂抹器、海绵、接触镜片、接触镜片盒、导 管（例如，IV导管、厮动脉导管、导尿管）、气管内管、静脉注射（IV)袋和管材、血液袋和输 注管材、血液与流体加温电路、肠内营养供给袋、鼻胃管、腹膜透析袋和管材、用于各种医疗 程序（例如，也肺转流（CPB)程序、体外膜氧合巧CM0)和血液透析）的管材W及外科手套。 在特别合适的例子中，硬化的聚合物组合物形成听诊器或气管内管的至少一部分。
[0007] 在某些实施例中，当通过下述抗微生物功效测试评价时，抗微生物组合物在2小 时内实现祀微生物的至少1个对数减少。在更期望的实施例中，组合物实现2个对数减 少。在甚至更期望的实施例中，组合物实现3个对数减少。在某些实施例中，祀生物体包括 绿賊杆菌（Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌（Staphylococ州S aureus)、大肠 杆菌巧-coli)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococ州S aureus)。在某些实施例中，向由硬化的组合物形成的任何表面提供残余的抗微生物功效。 在某些实施例中，硬化的组合物在制品使用寿命期间提供延长时间段的活性杀灭。
[0008] 在一些实施例中，可通过控制抗微生物剂在组合物中的溶解度来调整杀灭的速率 和持续时间。例如，如果抗微生物剂在组合物中的溶解度低于特定阔值，则最初在表面处可 有更多抗微生物剂可用，且随时间推移，聚合物基体中的可用度逐渐减少。该对于较短使用 寿命的制品可能是期望的特征。在其他情况下，若例如毒性是问题所化则可使用浓度较低 但溶解度较高的抗微生物剂。
[0009] 在一些有利的实施方式中，本发明的组合物在硬化期间基本上不降解，因为在 175C下固化10分钟之后它们显示很少乃至没有抗微生物剂或聚合物降解的迹象（例如， 基本沉淀和/或基本黄化或变黑）。虽然某些具体体现的组合物在处理时间期间可变得略 微浑浊或黄化，但基本颜色变化和/或沉淀的不存在意味着可认为该些样品已避免基体或 抗微生物剂的基本降解。本发明的其他组合物显示在固化时无可见变化，即，无颜色或透明 度变化。
[0010] 在一个方面，本发明提供了一种可硬化的聚团帰姪组合物，该组合物包含；聚氯己 帰聚合物；阳离子抗微生物剂；包含增塑剂的媒介物；和热稳定剂，其中阳离子抗微生物剂 可至少部分地溶于媒介物中。
[0011] 在另一方面，本发明提供了一种制品，该制品包括；至少部分地由硬化的抗微生 物组合物形成的暴露表面，该组合物包含聚团帰姪聚合物W及惨入整个聚合物中的热稳定 剂、增塑剂和阳离子抗微生物剂。
[0012] 在又一方面，本发明提供了一种创造抗微生物组合物的方法，该方法包括；提供包 含增塑剂和热稳定剂的媒介物；提供阳离子抗微生物剂；提供聚团帰姪聚合物分散体；将 媒介物、阳离子抗微生物剂和聚合物惨合W创造可硬化的组合物，阳离子抗微生物剂可溶 于媒介物中达到至少0. 1重量％的浓度。
[0013] 如本文所用，"活性杀灭"意指通过杀灭（例如，细菌和真菌）或W其他方式使之 失活（例如，病毒）而使微生物失效并且可与干扰微生物粘附或仅仅抑菌活性区分开。通 常，使用本文所述的抗微生物功效测试时，活性杀灭导致至少0. 5个对数减少，并且期望的 是至少1个对数减少、更优选至少2个对数减少、甚至更优选至少3个对数减少。应当理解， 在本文所述的组合物中组分的浓度或含量（当分别考虑时）不杀灭达到可接受的水平，或 者可能不杀灭不期望的微生物的谱型那样广泛，或可能不那么快地杀灭；然而，当一起使用 时，上述组分提供增强的（优选增效的）抗微生物活性（如与在相同条件下单独使用的相 同成分相比）。
[0014] 如本文所用，"惯常使用"是指包含本发明的硬化的聚合物组合物的制品的典型使 用。例如，包括涂布有本发明的抗微生物组合物或由本发明的抗微生物组合物制成的管材 的听诊器的惯常使用包括将管材紧贴皮肤或衣服放置延长的时间W及用醇饱和的布/擦 拭物或水性擦拭物在室温下周期性地擦拭听诊器。
[0015] 术语"微生物"通常用于指任何原核或真核微观生物体，包括但不限于细菌（例 如运动型细菌或植物性细菌、革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌）、细菌抱子或内生抱子、 藻类、真菌（例如酵母、丝状真菌、真菌抱子）、支原体、病毒和原生动物中的一种或多种， W及它们的组合。在一些情况下，特别要关注的微生物是病原性微生物，术语"病原体"用 于指任何病原性微生物。病原体的例子可包括但不限于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、 真菌和病毒（包括肠杆菌科的成员，或微球菌的成员，或葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌 属、肠球菌属、沙口氏菌属、军团杆菌属、志贺氏杆菌属、耶尔森氏菌属、肠杆菌属、埃希杆菌 属、芽抱杆菌属、李斯特氏菌属、弯曲菌属、不动杆菌属、弧菌属、梭状芽抱杆菌属、克雷白 氏杆菌属、变形杆菌属和棒状杆菌属）。病原体的特定例子可包括但不限于大肠杆菌（包 括肠出血性大肠杆菌，例如血清型0157:H7,0129:H11);绿賊杆菌；蜡状芽抱杆菌；炭痘芽 抱杆菌炬acillus ant虹acis);肠炎沙口氏菌（Salmonella enteritidis);肠道沙口氏 菌鼠伤寒血清型（Salmonella entericaserotype Typhimurium);单核细胞增多性李斯 特菌（Xisteria mono巧togenes);肉毒梭状芽抱杆菌（Clostridium botulinum);产气 芙膜梭状芽抱杆菌（Clostridium perfringens);金黄色酿賊葡萄球菌（Staphylococ州S aureus);耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；空肠弯曲菌（Campylobacter je化ni);小肠结肠炎 耶尔森菌（Yersinia enterocolitica);创伤弧菌（Vibrio vulnificus);艰难梭状芽抱杆 菌（Clostridium difficile);耐万古霉素肠球菌；克雷白氏杆菌；奇异变形杆菌（Proteus 111；[1'油；[1113)和肠杆菌[阪崎肠杆菌]巧]化61'〇63(3161'[化0]1〇63(3161']331^3231^；[；0。
[0016] 如本文所用，"部分可溶"意指溶解或分散于媒介物中的阳离子抗微生物剂的浓度 基于媒介物的总重量计为至少0. 1重量％。
[0017] 如本文所用，"硬化的聚团帰姪组合物"是该样的组合物，其已固化（通过例如加 热）形成稳定的固体制品并且包含至少一种聚团帰姪聚合物、至少一种增塑剂、至少一种 热稳定剂和至少一种阳离子抗微生物剂。"硬化的聚合物"可通过加热使液体聚合物或聚合 物分散体固化而实现。其他方法包括通过挤出或模塑聚合物等使可硬化聚合物交联或W其 他方式固化，使得其不溶。该不一定意指聚合物是坚硬且非柔性的；相反，其意指含有聚合 物的组合物是固化的或W其他方式呈固体。实际上，在某些应用诸如柔性或可变形基底上 的涂层中，柔性"硬化的"聚合物组合物可为优选的。