一种氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保护的化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种快速合成氯甲基甲基醚（M0MC1)及其甲氧甲基保护的化合物的 方法。用该方法在连续流反应器中原位产生M0MC1，可以直接在碱性条件下和羟基化合物反 应生成被保护的羟基化合物。
【背景技术】
[0002] 氯甲基甲基醚（M0MC1)是一种在有机合成中比较重要的羟基保护试剂，它可以将 羟基化合物转化为甲氧基甲基（M0M)醚类的化合物。市售的M0MC1中含有致癌性很强的二 (氯甲基）醚，现已经开发出不产生有毒副产物的方法。同时，低沸点的M0MC1被EPA和欧 盟列为极其有毒的物质，因此它的使用和处理受到法规的限制。在中国，2002年以来，M0MC1 已经被禁止作为商品化试剂进行买卖。因此为了使用该试剂必须进行合成。
[0003]早期的文献（1. Summers, L. The a -Haloalkyl Ethers. Chem. Rev. 1955, 55, 301. 2. Pascu, V. D.；Sava, L.；Farcas, I. Gros. M.；Cracium, V. Chem. Abst. 1983,98, 106797d.)使用的是甲醛，干的氯化氢气体以及相应的醇（甲醇）来制备 得到M0MC1，该方法首先是由Henry首先报道的，后来Marvel和Porter (Marvel，C. S.; Porter, P，K. Organic Syntheses. Wiley:New York. 1941，1,377.)也报道了该方法，但是该 方法制备的M0MC1时会产生二（氯甲基）醚有毒的化合物，且操作复杂、后处理繁琐，之后 虽有报道了一些改进（Ens，L. A. Chem. Abst. 1975, 83, 27558p.)，但是还是会有副产物的形 成，纯化比较困难。Amato等发表的一文中使用的方法没有产生二（氯甲基）醚（Amato, J. S.；Karady, S.；Steizlnger, M.；ffeinstock, L. M. A New preparation of Chloromethyl Methyl Ether Free of Bis[chloromethyl]Ether. Synthesis,1979,970.)，但是反应 较难以控制。还有一个不产生二（氯甲基）醚的方法就是Jones等报道的（JoneS，M. Synthesis. 1984, 727.),使用甲氧基乙酸在回流的亚硫酰氯中脱羰基，但是该方法重复性 不好。
[0004] 现在主流合成方法是酰氯和二甲氧基甲烷在酸催化剂的作用下生成M0MC1。 在文献(1. Linderman, R. J.；Jaber, M.；Griedel, B. D. A Simple and Cost Effective Synthesis of Chloromethyl Methyl Ether. J. Org. Chem. 1994, 59, 6499. 2. Chong, J. M.； Shen, L. Preparation of Chloromethyl Methyl Ether Revisited. Synth. Commun. 1998, 2 8,2801. 3. Reggelin, M.；Doerr, S. A Modified Low-cost Preparation of Chloromethyl Methyl Ether(M0M-Cl).Synlett. 2004, 6, 1117-1117.)中，都使用硫酸作为反应的催化剂。 在Linderman等的文章中，使用新蒸的己酰氯和二甲氧基甲烧作为原料，反应时间较长（18 小时），且所制得的产率为97%的M0MC1中还有少量（<7%)的二甲氧基甲烷。Chong 等通过改进，采用癸酰氯和二甲氧基甲烷反应，反应时间虽然大大缩短，但还是需要2-4小 时才可以反应完。在Reggelin等人的研究中，使用苯甲酰氯和二甲氧基甲烷反应，需要64 小时才能反应完全。这些在硫酸的催化下进行的反应都需要比较长的时间，尤其是价格便 宜的苯甲酰氯，活性比脂肪酰氯低，反应时间非常长。也有使用其他酸如H3PW1204(l作为催 化剂的(Kishore, P. S.；Viswanathan, B.；Varadarajan, T. K. Heteropolyacid-catalyzed synthesis of chloromethyl methyl ether. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 429-431.),但反 应还是需要4h才能完成。
[0005] 已经有文献报道通过使用路易斯酸Znfc2为催化剂合成M0MC1 (Berliner, M. A.; Belecki, K. Simple, Rapid Procedure for the Synthesis of Chloromethyl Methyl Ether and Other Chloro Alkyl Ethers. J. Org. Chem. 2005, 70, 23.)。该反应速度非常快，室温15 分钟即可完成反应。但是，ZnBr2极易水解失活，如果反应用的原料未经干燥处理或是反应 过程中不能严格隔绝水汽，反应可能会终止。同时由于ZnBr2固体的存在，可能会堵塞反应 器管道，因此不适合使用连续流反应器。
[0006] 本发明提供的方法是使用酰氯和二甲氧基甲烷在催化量的三氟甲磺酸或高氯酸 的作用下生成M0MC1，该方法的特点是反应速度快，即使是使用活性较低的苯甲酰氯，也可 在30分钟内完成反应。另一个特点是操作简单，由于催化剂不会受水的影响，反应试剂无 需处理，也不需要严格的隔绝水气。同时使用的试剂皆为液体，可以用于连续流反应器。
[0007] 生成的M0MC1可通过蒸馏直接获得纯品，也可与羟基化合物原位进行反应，获得 甲氧甲基保护的产物。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种氯甲基甲基醚（M0MC1)及其甲氧甲基保护的化合物的合成方 法，该发明是一种快速、价廉、操作方便的制备方法。
[0009] 本发明的方法如下：在0-80°C下和催化量的三氟甲基磺酸或高氯酸的催化作用 下，C1-10的酰氯和二甲氧基甲烷反应，快速生成化合物M0MC1。
[0010] 所述的C1-10的酰氯、二甲氧基甲烷和酸的摩尔比为1:1:0. 01-0. 2 ;
[0011] 所述的C1-10的酰氯可以是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯、戊酰氯、己酰氯 或癸酰氯等。
[0012] 本发明的上述方法可以在连续流反应器中反应生成氯甲基甲基醚。
[0013] 本发明还提供了一种使用连续流反应器产生氯甲基甲基醚（M0MC1)后原位进行 甲氧甲基化的方法。即氯甲基甲基醚作为甲氧甲基试剂与C6-30的羟基化合物反应生成甲 氧甲基保护的化合物。所述的方法如下：使用连续流反应器原位产生的M0MC1，在0-KKTC 直接与溶于溶剂的C6-30的羟基化合物（如留体类羟基化合物）和有机碱反应0. 5小时， 或者采用薄层色谱法（TLC)监控反应至完全，生成羟基被M0M保护的产物。
[0014] 所述的C6-30的羟基化合物、M0MC1和碱的摩尔比为1:1-10:1-20;
[0015] 所述的C6-30羟基化合物可以是包括留体在内的C6-30的伯羟基化合物（如 19-羟基雄留-4-烯-3, 17-二酮或苯丙醇）、C6-30的仲羟基化合物（如3 0 -羟基-孕 甾-5, 6-二烯-20-酮或4-苯基-2-丁醇）、C6-30的叔羟基化合物（如2-甲基-4-苯 基-2-丁醇）或C6-30的烯丙醇和C6-30的苄醇类化合物（如20 a -羟基-孕留-4, 16-二 烯-3-酮或1-苯丙醇）。
[0016] 所述的溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯；
[0017] 所述的有机喊是N,N-二异丙基乙胺或二乙胺；
[0018] 本发明的方法可以在连续流反应器中反应生成氯甲基甲基醚，还可以在使用连续 流反应器产生氯甲基甲基醚（M0MC1)后，原位进行甲氧甲基化的方法。
[0019] 本发明优于常规方法的方面包括：
[0020] (1)即使是活性弱的苯甲酰氯为原料，也能保持很快的反应速度；
[0021] (2)催化剂对水稳定，酰氯和二甲氧基甲烷无需纯化处理，反应体系无需保持严格 无水；
[0022] (3)反应试剂均为液体，可用于连续流反应器。
[0023] (4)产生的粗品氯甲基甲基醚可直接原位用于羟基保护。
【具体实施方式】
[0024] 下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0025] 实施例1氯甲基甲基醚（M0MC1) (IV)的合成
【主权项】
1. 一种氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述方法如下：0-80°C下，在催化量的三 氟甲基磺酸或高氯酸的催化作用下，C1-10的酰氯和二甲氧基甲烷反应，快速生成氯甲基甲 基醚； 所述的C1-10的酰氯、二甲氧基甲烷、三氟甲基磺酸或高氯酸的摩尔比为 1:1:0. 01-0.2〇
2. 如权利要求1所述的一种氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述的C1-10的酰氯 是苯甲酰氯、乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯、戊酰氯、己酰氯或癸酰氯。
3. 如权利要求1所述的一种氯甲基甲基醚的合成方法，其特征是所述的反应产物经过 蒸馏的纯化处理。
4. 一种原位产生氯甲基甲基醚的烷氧基烷化的方法，其特征是所述的方法如下：如权 利要求1所述的原位产生的氯甲基甲基醚，在0-KKTC直接与溶于有机溶剂的C6-30羟基化 合物和有机碱反应〇. 5小时，或者薄层色谱法监控反应至完全，生成羟基被甲基甲醚保护 的产物；所述的C6-30的羟基化合物、氯甲基甲基醚和有机碱的摩尔比为1:1-10:1-20。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、 乙醚、苯或甲苯。
6. 如权利要求4所述的方法，其特征是所述的有机碱是N，N-二异丙基乙胺或三乙胺。
7. 如权利要求4所述的方法，其特征是所述的C6-30的羟基化合物的摩尔量mmol与溶 剂的体积mL比为1:1-10。
8.如权利要求4或7所述的方法，其特征是所述的C6-30的羟基化合物是C6-30伯羟 基化合物、C6-30仲羟基化合物、C6-30叔羟基化合物、C6-30烯丙醇或C6-30苄醇类化合 物。
9. 如权利要求4所述的方法，其特征是所述的反应产物经过洗涤、干燥或柱层析的纯 化处理。
10. 如权利要求1或4所述的方法，其特征是所述的方法在连续流反应器中进行。
【专利摘要】本发明提供了一种氯甲基甲基醚及其甲氧甲基保护的化合物的合成方法。氯甲基甲基醚(MOMCl)是一种在有机合成中常用的保护试剂。常用的合成方法操作繁琐，反应时间长。本发明使用三氟甲基磺酸或高氯酸为催化剂，由酰氯和二甲氧基甲烷反应合成氯甲基甲基醚。原位产生的氯甲基甲基醚，可以直接与溶于有机溶剂的羟基化合物和有机碱反应，生成羟基被MOM保护的产物。该方法的特点是反应速度快，反应操作简单。因此可适用于连续流反应器进行生产和使用。
【IPC分类】C07J1-00, C07C41-16, C07C41-22, C07C43-17, C07J75-00, C07J7-00, C07C43-164
【公开号】CN104710286
【申请号】CN201510152153
【发明人】丁凯, 曹伟
【申请人】中国科学院上海有机化学研究所, 华东理工大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年4月1日