专利名称：氨基酸苯氧基醚的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗免疫性疾病、炎症、肥胖症、高脂血症、高血压、神经性疾病和糖尿病的新型氨基酸苯基醚。
背景技术：
免疫系统的主要元素为巨噬细胞或抗原呈递细胞、T细胞和B细胞。其它免疫细胞例如NK细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和树突细胞的作用已为人所知，但它们在原发性免疫性疾病中的作用仍不确定。巨噬细胞既是炎症的重要介质，又是提供刺激和增殖T细胞所需“辅助”的重要介质。最重要的是巨噬细胞可产生IL 1、IL 12和TNF-α，所有这些都是有效的促炎分子，也为T细胞提供辅助。此外，巨噬细胞的激活可导致酶，例如环加氧酶II(COX-2)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等的诱导，并且可导致能够损伤正常细胞的自由基的产生。许多因子可激活巨噬细胞，包括细菌产物、超抗原和干扰素γ(IFNγ)。一般认为磷酸酪氨酸激酶(PTK)和其它未确定的细胞激酶参与激活过程。
细胞因子是免疫细胞分泌的分子，在介导免疫应答中很重要。细胞因子的产生可导致其它细胞因子的分泌、细胞功能的改变、细胞分裂或分化。炎症是对损伤或感染的正常反应。然而，在例如类风湿性关节炎等炎性疾病中，病理性炎症过程会导致发病和死亡。细胞因子中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在炎症反应中发挥重要作用，并在炎性疾病中作为介入点目标。TNF-α是活化巨噬细胞和其它细胞释放的多肽激素。在低浓度下，TNF-α通过激活白细胞以及促使它们迁移到炎症的血管外围，参与保护性炎症反应(Moser等，J ClinInvest，83444-55，1989)。在较高浓度下，TNF-α可作为有效致热原并诱导其它促炎细胞因子的产生(Haworth等，Eur J Immunol，212575-79，1991；Brennan等，Lancet，2244-7，1989)。TNF-α也可刺激急性期蛋白的合成。在一种影响大约1％的美国成年人群的慢性和进行性炎性疾病即类风湿性关节炎中，TNF-α介导引起关节损伤和破坏的细胞因子级联反应(Arend等，Arthritis Rheum，38151-60，1995)。TNF-α的抑制剂，包括可溶性TNF受体(依那西普)(Goldenberg，ClinTher，2175-87，1999)和抗TNF-α抗体(英夫利昔单抗)(Luong等，AnnPharmacother，34743-60，2000)，最近被美国食品及药品管理局(FDA)批准为治疗类风湿性关节炎的药物。
TNF-α水平的升高还会引起许多其它疾病和病症，包括恶病质、败血性休克综合征、骨关节炎、例如节段性回肠炎(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎等炎性肠病。
IL-6的过量产生还会引起几种疾病状态，因而迫切需要开发抑制IL-6分泌的化合物。
细胞因子IL-1β也参与炎症反应。它刺激胸腺细胞的增殖、增强成纤维细胞生长因子的活性并增加滑膜细胞中前列腺素的释放。
细胞因子IL-1β水平的升高或者不受控制，与多种炎性疾病和其它疾病状态有关，包括但不限于成人呼吸窘迫综合征、变态反应、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)等。
由于IL-1β的过量产生与多种病症有关，因此需要开发抑制IL-1β产生或活性的化合物。
值得一提的是前人的研究，因为其先前所做的大量研究工作提供了用于抑制例如TNF-α、IL-1、IL-6、COX-2或其它成分的化合物，这些成分被认为是引起免疫反应、炎症或例如关节炎等炎性疾病的原因，寻找新型或改进的有效治疗或抑制这类疾病的化合物的需求依然存在。
TNF-α似乎与脂肪形成(肥胖症)和其它代谢疾病例如糖尿病有关。尽管在过去20年中，全球经诊断患有糖尿病的人数激剧增加[Amos A.，McCarty，D.，Zimmet，P.(1997)Diabetic Med.14，S1-S85；King，H.，Aubert，R.，Herman，W.(1998)Diabetes Care，21，1414-1431]，但糖尿病及其相关病症新的治疗方法则相对少有进展[Moller，D.E.(2001)Nature 414，821-827]。糖尿病有两种类型胰岛素依赖I型和非胰岛素依赖(胰岛素抵抗)II型。II型胰岛素抵抗糖尿病占所有糖尿病的90-95％。这一症候群代谢障碍现时影响全球超过1.5亿的人口，并且预计到2005年将陡增至3亿[Amos，A.，McCarty，D.，Zimmet，P.(1997)Diabetic Med.14，S1-S85；Kopelman，P.G.Hitaman，G.A.(1998)Lancet，352，SIV5]。促使II型糖尿病发病增加的主要动力是肥胖症的增加，肥胖症是II型糖尿病发病机理的一种最重要的因素[Kopelman，P.G.，Hitaman，G.A.(1998)Lancet，352，SIV5]。
目前，II型糖尿病的治疗主要依靠旨在降低高血糖本身的几种疗法。它们是磺酰脲和已知的从胰腺β细胞释放更多胰岛素的有关胰岛素促分泌素；二甲双胍，其作用为减少肝内葡萄糖的产生；提高胰岛素作用的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂；减缓肠内葡萄糖吸收的a-葡糖苷酶抑制剂；以及抑制葡萄糖产生并增加葡萄糖利用的胰岛素本身(汇总于下表1中)。所有这些疗法都具有限的功效、有限的耐受性和显著的机理性副作用。特别值得关注的是大多的治疗方法有增加体重的趋势。II型糖尿病的几种现行治疗方法与低血糖症的发作有关，而且，现有治疗方法中很少充分强调潜在的缺点，例如肥胖症以及被称作胰岛素抵抗的现象。在这些口服药物中，磺酰脲代表最老最广泛运用的治疗形式。随着时间的推移，最初对磺酰脲有反应的许多患者对治疗变得不应(继发性失败(secondary failure))。除了葡萄糖水平和肥胖之外，II型糖尿病现在还与甘油三酯和胆固醇的高水平有关。因此，需要寻找新种类的药物以解决下述代谢缺陷(越来越多地被称为X综合征(Syndrome-X))的问题，例如肥胖症、高血糖症和高脂血症以解决II型糖尿病及其相关病症。
表1II型糖尿病常用的治疗药
发明概述本发明涉及以下式(I)的新型氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中----表示任选的双键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基、烷氧基；A表示化学键或者取代或未取代的芳基、杂环或杂芳环；X表示通过其α侧链与A或Y键合的α-氨基羧酸或其衍生物。
本发明还涉及前述新型化合物、其类似物、其衍生物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂合物、新型中间体以及包含它们的药物组合物的制备方法。互变异构体为可根据任一形式进行反应而以平衡状态存在的同分异构体。立体异构体包括构型异构体，例如顺式和反式双键，以及其原子具有不同的空间排列的旋光异构体。多晶型物为可以两种或两种以上晶型结晶的分子。溶剂合物为溶剂的分子或离子与溶质的分子或离子的分子络合物或离子络合物。α-氨基羧酸包括但不限于天然存在的氨基酸。α侧链为一个包括氢的基团，可与α-氨基羧酸的α碳共价结合。类似物包括那些在氧、硫、氮或碳原子的位置上因被氧、硫、氮或碳原子取代而不同的化合物。类似物也包括周期表中的同族原子，例如F、Cl、Br、I、As。衍生物包括由原子常规官能化形成的化合物，例如，分别通过羧化或酯化对氨基或羧基进行保护所形成的衍生物。
本发明的化合物对降低血液葡萄糖、血清胰岛素、游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酯水平是有效的，因而可用于治疗和/或预防糖尿病。本发明的化合物在治疗肥胖症、炎症、自身免疫病例如多发性硬化和类风湿性关节炎是有效的。出乎意料的是，这些化合物增加瘦蛋白水平并且没有肝脏毒性。
此外，本发明的化合物可用于治疗与胰岛素抵抗相关的疾病，例如多囊性卵巢综合征，以及高脂血症、冠状动脉疾病和外周血管疾病，并且可用于治疗炎症和免疫性疾病，特别是那些被例如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β等细胞因子以及例如COX-2等环加氧酶介导的炎症和免疫性疾病。
附图简述
图1显示实施例1中的化合物降低人巨噬细胞中的促炎细胞因子。
图2显示实施例1中的化合物2在炎症动物模型中的功效。
图3显示实施例1中的化合物1和化合物2在自身免疫动物模型中的功效。
图4表示不同细胞因子及其在控制多种炎症和自身免疫病的作用的示意图。
图5为TNF-α如何与除其炎性和自身免疫特性外的不同代谢疾病相关联的示意图。
图6显示实施例1中的化合物对ob/ob小鼠和db/db小鼠的血液葡萄糖的降低作用。
图7显示实施例1中的化合物1和化合物2对肥胖动物模型的体重增加的降低作用。
图8显示实施例1中的化合物2对胰岛素致敏和降脂活性的作用。
图9显示与罗格列酮相比，用不同剂量的本发明化合物进行治疗对人前脂细胞脂质积累的作用。
发明详述在本发明的一个实施方案中，由R1、R2、R3和R4表示的基团选自氢，卤素，例如氟、氯、溴或碘；羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链或支链、取代或未取代的(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基等；取代或未取代的(C1-C12)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
在本发明的一个实施方案中，由A表示的基团选自芳基，例如苯基、萘基等；杂芳环，例如吡啶基、吡咯基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、呋喃基等；杂环，例如哌嗪、吗啉、哌啶、吡咯烷等。基团A可以被单取代、二取代或三取代，并且取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基等。
在本发明的一个实施方案中，由X、X-A或X-A-Y表示的氨基酸和侧链选自丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸等，其中氨基酸可被取代或不被取代；以及所述氨基酸的衍生物，例如羧酸酯和羧酸酰胺。优选取代基选自卤素、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基等。
氨基酸X-A-Y优选表示取代或未取代的精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及它们的衍生物。基团X-A还优选表示丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸以及它们的衍生物。在另一个实施方案中，A表示取代或未取代的烷基、杂环或杂芳环。
在另一个实施方案中，Z为硫，Y为氧。优选R1至R4为氢。
构成本发明组成部分的药物可接受的盐包括碱加成盐，例如碱金属盐(如锂盐、钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、有机碱(如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等)的盐、铵盐或取代铵盐。盐可包括酸加成盐，其中有硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药物可接受的溶剂合物可为水合物或者包含结晶的其它溶剂，例如乙醇。
优选本发明涉及以下式(I)的新型氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中----表示任选的双键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的芳基；X表示通过其α侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物。
更优选本发明涉及以下式(I)的新型氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中----表示任选的双键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的苯基；X表示通过其α-甲基与A键合的丙氨酸或其衍生物。
根据本发明，特别有用的化合物包括1)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；2)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；3)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；4)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；5)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；6)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；7)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；8)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；9)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；10)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；11)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；12)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；13)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；14)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；15)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；16)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；17)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
18)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；19)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；20)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；21)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；22)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；23)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；24)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；25)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；26)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；27)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；28)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；29)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；30)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；31)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
32)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；33)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；34)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；35)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；36)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；37)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；38)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；39)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；40)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；41)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；42)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；43)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；44)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；45)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；
46)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；47)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；48)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；49)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；50)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；51)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；52)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；53)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；54)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；55)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；56)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；57)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；58)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；59)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
60)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；61)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；62)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；63)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；64)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；65)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；66)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；67)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；68)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；69)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；70)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；71)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；72)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；73)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
74)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；75)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；76)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；77)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；78)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐79)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；80)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；81)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；82)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；83)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；84)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；85)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；86)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；87)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
88)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；89)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；90)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；91)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；92)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；93)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；94)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；95)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；96)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；97)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；98)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；99)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；100)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；101)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
102)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；103)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；104)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；105)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；106)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；107)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；108)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；109)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；110)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；111)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；112)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；113)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；114)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；115)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
116)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；117)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；118)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；119)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；120)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；121)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；122)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；123)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；124)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；125)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；126)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；127)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；128)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；129)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
130)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；131)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；132)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；133)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；134)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；135)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；136)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；137)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；138)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；139)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；140)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；141)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；142)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；143)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；
144)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；145)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；146)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；147)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；148)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；149)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；150)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；151)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；152)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；153)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；154)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；155)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；156)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；157)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；
158)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；159)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；和160)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐。
上表中化合物的盐优选为盐酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐或镁盐。
根据本发明的另一个特征，提供了制备以下式(I)化合物的方法，其中----表示化学键，所有其它符号的定义同上，如方案-I所示。
方案-I在例如THF、DMF、DMSO、DME等溶剂存在下，或者可以使用溶剂混合物，可以使式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物反应，得到式(IIIc)化合物，其中式(IIIa)中的X1表示被保护的α氨基羧酸基团，所有其它符号的定义同上；式(IIIb)中L表示亲核芳族取代离去基团，所有其它符号的定义同上。该反应可在惰性气氛下进行，惰性气氛可通过使用例如N2、Ar或He等惰性气体来维持。可在碱例如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物存在下完成该反应。反应温度范围可以为20℃至150℃，优选温度范围为30℃至100℃。反应持续时间的范围可以为1-24小时，优选2-6小时。
常用的保护基是那些易被除去的基团，并且选自t-Boc、CBz、F-moc等。
在乙酸钠存在下，或者在溶剂例如苯、甲苯、甲氧基乙醇或其混合物存在下，可以使通式(IIIc)化合物与2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁唑烷二酮在无溶剂下进行反应，得到式(IIId)化合物。当在净乙酸钠存在下进行反应时，反应温度范围可以为80℃至180℃。还可以使用合适的催化剂，例如乙酸哌啶鎓或苯甲酸哌啶鎓、乙酸钠或催化剂混合物。乙酸钠可在溶剂存在下使用，但优选使用净乙酸钠。反应中产生的水可被除去，例如使用迪安斯达克(Dean Stark)脱水器，或者使用如分子筛等吸水剂。
在-10℃至50℃的温度范围内，在溶剂例如DCM、乙酸乙酯、水等或其混合物存在下，使用例如HCl、硫酸、乙酸等酸，可使式(IIId)中的氨基酸基团脱保护，得到式(I)化合物。
在本发明的另一个实施方案中，可以制备Z表示硫且----表示无化学键的通式(I)化合物，其制备方法包括使以下式(IIIe)化合物与硫脲反应，然后用酸处理， 其中J为卤原子，如氯、溴或碘，R5为低级烷基。
可在甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、2-甲氧基丁醇等醇溶剂或者DMSO或环丁砜存在下，进行通式(IIIe)化合物与硫脲的反应。可在20℃和所用溶剂的回流温度的温度范围内进行该反应。可以使用例如NaOAc、KOAc、NaOMe、NaOEt等碱。
在本发明的又一个实施方案中，也可以制备----表示化学键且所有其它符号的定义同上的通式(I)化合物，其制备方法包括使以下式(IIIf)化合物与式(IIIg)化合物反应而制得 其中L为亲核离去基团，例如卤原子，如氯、溴或碘；甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根等。
通式(IIIf)化合物与通式(IIIg)化合物反应生成通式(I)化合物可在溶剂例如THF、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。该反应可在惰性气氛下进行，惰性气氛可通过使用例如N2、Ar或He等惰性气体来维持。可以在碱存在下完成该反应，所述碱例如氢氧化钠或氢氧化钾等碱；例如碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐；例如氢化钠等氢化碱金属；例如正丁基锂等有机金属碱；例如氨基钠等碱金属酰胺；或它们的混合物。可以使用多种溶剂和多种碱。碱的量范围为1-5当量，优选1-3当量。反应温度范围可以为0℃至120℃，优选温度范围为20℃至100℃。反应持续时间的范围可以为0.5-24小时，优选0.5-6小时。
在本发明的又一个实施方案中，也可以制备----表示化学键且所有其它符号的定义同上的通式(I)化合物，其制备方法包括使以下式(IIIh)化合物与式(IIIg)化合物反应而制得 其中A和X的定义同上。
通式(IIIh)化合物与通式(IIIg)化合物反应生成通式(I)化合物可在溶剂例如THE、DMF、DMSO、DME等或其混合物存在下进行。该反应可在惰性气氛下进行，惰性气氛可通过使用例如N2、Ar或He等惰性气体来维持。可以在碱存在下完成该反应，所述碱例如氢氧化钠或氢氧化钾等碱；例如碳酸钠或碳酸钾等碱金属碳酸盐；例如氢化钠等氢化碱金属；例如正丁基锂等有机金属碱；例如氨基钠等碱金属酰胺；或它们的混合物。可以使用多种溶剂和多种碱。碱的量范围为1-5当量，优选1-3当量。反应温度范围可以为0℃至120℃，优选温度范围为20℃至100℃。反应持续时间的范围可以为0.5-24小时，优选0.5-6小时。
在本发明的另一个实施方案中，提供通过还原----表示化学键的式(I)化合物而制备----表示无化学键的式(I)化合物的方法，其中所有其它符号的定义同上。可在气态氢和例如Pd/C、Rh/C、Pt/C、阮内镍等催化剂存在下进行该还原反应。也可以使用催化剂的混合物。可在例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等溶剂存在下进行该反应。也可以使用溶剂混合物。可以使用常压至100psi的压力。催化剂可为5-10％Pd/C，催化剂的用量范围可为50-300％(重量/重量)。还可通过使用金属溶剂还原进行该反应，例如甲醇中的镁或者甲醇中的钠汞齐。也可用例如LiBH4、NaBH4、KBH4等碱金属氢硼化物在钴盐例如CoCl2及配位体、优选二齿配位体，如2，2′-二吡啶基、1，10-菲咯啉、bisoximes等存在下进行该反应。
在本发明的又一个实施方案中，提供以下式(IIIc)的中间体、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代芳基；X表示通过其α侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物。
在本发明的又一个实施方案中，提供以下式(IIIe)的中间体、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代芳基；X表示通过其α侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物；J表示卤原子，R5表示低级烷基。
出乎意料地发现，与其它噻唑烷化合物(TZD分子)不同，本发明的化合物不表现脂肪细胞分化的活性。还出乎意料地发现，给药减少体重的增加。最后，本发明的化合物似乎对PPAR-g没有亲和性。所述化合物的这三个特征与已知的TZD分子不同，TZD分子具有典型的脂肪细胞分化活性、增加体重以及是PPAR-g激动剂。此外，本发明的化合物具有抗炎症特性。例如，所述化合物抑制TNFα、IL-6和IL1β。
根据本发明的化合物可以与生理可接受的赋形剂混合制成药物组合物。特别优选的组合物形式为口服胶囊，或者为将所述化合物溶于水、盐水或磷酸缓冲液中而得到的溶液，或者为还包含各种填充剂和粘合剂的片剂或胶囊剂形式的冻干粉。组合物中化合物的有效剂量将由本领域普通技术人员选定，并且可以凭经验确定。
本发明的化合物用于治疗炎症、自身免疫病例如多发性硬化、IBD、肥胖症、神经性疾病、高血压以及例如以血液葡萄糖水平升高为特征的糖尿病等疾病，即高血糖症例如糖尿病，包括I型和II型两种糖尿病以及其它高血糖相关的疾病，例如高脂血症、肾相关疾病等。
“治疗”是指给予所述化合物至少可减轻炎症、高血压、肥胖症、血脂水平、血液葡萄糖水平，或者减轻患者所患的与自身免疫病或神经性疾病有关疾病的症状。给予所述化合物足够的量以降低例如血液葡萄糖水平到可接受的范围，其中可接受的范围指受治疗者正常平均血液葡萄糖水平的+/-10％，通常+/-8％，更通常+/-5％。各种受治疗者例如家畜、名贵珍稀动物、宠物以及人类也可以使用所述化合物进行治疗。可以使用方便的给药技术给予受治疗者所述的化合物，所述给药技术包括静脉内、真皮内、肌内、皮下、口服给药等。然而，特别优选口服给药途径。给予宿主的剂量必然取决于所述化合物的给药途径，但一般范围为5-500mg/70kg人体重。
本发明通过下述实施例进行详细说明，实施例仅为举例说明，因此不得解释为对本发明范围的限制。
实施例15-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的制备 步骤(i)2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3[-(4-甲酰基苯氧基)苯基]丙酸甲酯的制备在氮气氛下，向新配制的氢化钠(0.813g，33.9mmol)的无水DMF(20ml)悬浮液中缓慢加入2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(10g，33.9mmol)的DMF(20ml)溶液。将混合物搅拌15分钟。加入4-氟苯甲醛(4.20g，33.9mmol)，将混合物加热至80℃。反应完成后，通过高真空除去溶剂，加入饱和氯化铵水溶液猝灭混合物。混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，产物用快速柱纯化，洗脱液为己烷/乙醚(12/30至12/22)，得到油状标题化合物(产量11.5g，85.0％)。
1H NMR(CDCl3，360MHz，)δ9.92(s，1H)，7.83(d，2H)，7.19(d，2H)，7.05(d，2H)，7.03(d，2H)，4.60(t，1H)，3.72(s，3H)，3.09(d，2H)，1.42(s，9H)。其结构通过质谱分析确证。计算值(M+1)400.4；实测值400.3。
步骤(ii)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备向上述步骤(i)获得的2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[-(4-甲酰基苯氧基)苯基]丙酸甲酯的无水甲苯(10g，25mmol)溶液中加入2，4-噻唑烷二酮(3.53g，30mmol)，之后加入苯甲酸(0.46g，3.75mmol)和哌啶(0.28g，3.25mmol)。该溶液在145-155℃下加热至回流达5小时，同时用迪安-斯达克装置持续除去水分。将溶液冷却至室温，使黄色固体沉淀，得到标题化合物(产量11.9g，96％，HPLC纯度96.5％，mp160-164℃)。
1H NMR(CDCl3，360MHz，)7.82(s，1H)，7.47(d，2H)；7.05(d，2H)，7.00(d，2H)；6.75(d，2H)，5.18(m，1H)，4.54(m，1H)，3.71(s，3H)；3.02(m，2H)，3.00(m，2H)，1.42(s，9H)。其结构通过质谱分析确证。计算值(M+1)498.5；实测值498.5。
步骤(iii)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备在0℃，向5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2g，4.0mmol)的DCM(100ml)溶液中通入HCl气体。搅拌1小时后，将黄色沉淀过滤，收集到1.7g(3.9mmol)的HCl-Tyr(C6H4-CH＝TDZ)-OMe，产量97.5％，mp187-190℃。产物的HPLC纯度为94.5％。此为化合物1。
1H NMR(D2O，360MHz，)7.46(s，NH，1H)；7.24(d，2H)；7.16(d，2H)；6.94(d，2H)；6.78(d，2H)；4.80(s，NH3，3H)；4.40(m，Cα-H，1H)；3.80(s，OMe)。其结构通过质谱分析确证。计算值(M+1)501.5；实测值501.5。
步骤(iv)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的制备向5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮(0.7g，1.6mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入无水Pd/C(0.15g)。在60psi和40℃下氢化过夜后，溶液经硅藻土(Celite)过滤并减压蒸发，得到定量的标题化合物。该化合物在DSC中不显示熔化，但在毛细管中变为黑色，并在97-133℃下收缩。此为化合物2。
药物可接受的盐可以如下制备在例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、己醇等溶剂中，使式(I)化合物与1-4当量的碱进行反应，所述碱例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等。也可以使用溶剂混合物。还可以使用例如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其衍生物等有机碱。另一方面，制备酸加成盐，其制备方法为在例如乙酸乙酯、乙醚、乙醇、丙酮、THF、二噁烷等溶剂中，通过使用下述酸进行处理盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等。也可以使用溶剂的混合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含一种或多种如上定义的通式(I)化合物、其互变异构体、其衍生物、其类似物、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物以及常规药用载体、稀释剂等。
所述药物组合物可以呈常用形式，例如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等，并且可在合适的固体载体或液体载体或稀释剂中包含矫味剂、甜味剂等，或者可在合适的无菌介质中形成注射用溶液剂或混悬剂。这样的组合物通常含有1-25％(重量)，优选1-15％(重量)的活性化合物，所述组合物的其余成分为药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂。
合适的药物可接受的载体包括固体填充剂或稀释剂，以及无菌水溶液或有机溶液。所述药物组合物中存在的活性化合物的量足以提供如上所述范围的所需剂量。因此，对于口服给药，所述化合物可与合适的固体或液体载体或稀释剂混合制成胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂等。如果需要，所述药物组合物可包含例如矫味剂、甜味剂、赋形剂等附加成分。对于胃肠外给药，所述化合物可与无菌水性介质或有机介质混合制成注射用溶液剂或混悬剂。例如，可以使用芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液等，还可以使用所述化合物的水溶性药物可接受的酸加成盐或碱金属盐或碱土金属盐的水溶液。然后可以将按此方法制备的注射液静脉内、腹膜内、皮下或肌内给药，对人体优选肌内给药。
本发明的药物组合物对降低II型糖尿病动物模型中的血液葡萄糖、血清胰岛素和甘油三酯水平特别有效。本发明的药物组合物对治疗肥胖症、炎症、自身免疫病也同样有效。此外，本发明的药物组合物可用于治疗与胰岛素抵抗有关的疾病，例如多囊性卵巢综合征，以及高脂血症、冠状动脉疾病和外周血管疾病，并且可用于治疗炎症和免疫性疾病，特别是那些由例如TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子和例如COX-2等环加氧酶介导的炎症和免疫性疾病。
生物学实验方案已对本发明的化合物在降低炎性细胞因子水平、化学诱导的炎症、肥胖症和血液葡萄糖，及在不同模型中的生物学活性进行了试验。附图1-9显示代表性化合物的活性特征。
图1.实施例1中的化合物1和化合物2抑制人单核细胞内的主要促炎细胞因子培养人THP-1单核细胞并将其与不同浓度的实施例1的两种化合物一起进行孵育。然后，细胞用浓度为1微克/ml的脂多糖(LPS)攻击24小时。然后，通过抗体定向的酶联免疫测定法，分析细胞上清液中TNFα、IL1β和IL-6等细胞因子的含量。如图1所示，该实施例的化合物以剂量依赖性方式抑制这三种主要促炎细胞因子的产生。将细胞在最高浓度的所述化合物存在下孵育，没有观察到细胞存活率的显著变化。这些结果都强有力地说明，实施例1的化合物对减少促炎细胞因子的产生非常有效。
图2.实施例1中的化合物2可降低大鼠角叉菜胶诱导的炎症将平均体重为250g(6-7周龄)的Spegue-Dowley大鼠随机分成三组，并且给予50mg/kg口服剂量的实施例1的化合物。30分钟后，在右后爪跖下(sub-planter)区给予角叉菜胶。对照组接受同等体积的不含任何化合物的水。2小时及3小时后测量爪的体积。在本实验中，用浓度为5mg/kg的地基米松作为阳性对照。如图2所示，实施例1的化合物可显著降低角叉菜胶诱导的炎症。在第3小时，实施例1的化合物与地塞米松(一种已知的以不同机理途径起效的抗炎药)同样有效。
图3.实施例1中的化合物1和化合物2防止小鼠的EAE(多发性硬化模型)多发性硬化(MS)是一种自身免疫病，并受细胞因子水平的调节。为了测试实施例1的化合物在MS模型中的效果，在SJL/J小鼠中诱发实验性变应性脑脊髓炎(EAE)。EAE是中枢神经系统(CNS)的一种自身免疫炎性疾病。该病同人类MS有许多相似性，因此被作为测试适用于MS新药潜在功效的一种模型。通过给经实施例的化合物治疗的动物注射脊索匀浆物来诱发EAE。通过麻痹的临床评分确定EAE的严重程度。如图3所示，新化合物治疗组显示对EAE有完全预防作用。这些结果说明，所述实施例化合物在治疗MS和其它神经性病症中的效用。
图4.细胞因子调节和免疫性疾病的示意图经促分裂原和其它未知因子刺激后，巨噬细胞会产生各种细胞因子。已知这些关键细胞因子当中的少数几个参与各种免疫性疾病，包括许多自身免疫病。
图5.代谢疾病中TNFα的直接关联和间接关联已经十分确定，TNFα在炎性疾病和自身免疫病中扮演重要角色，因而可用抗TNFα抗体治疗类风湿性关节炎。另外，近年多项研究曾经预测了TNFα在脂肪生物学，以及例如糖尿病、肥胖症、高脂血症和血管并发症等代谢疾病中可能的作用。示意图反映出TNFα如何调节可对多种代谢疾病的影响，这为治疗这些疾病开辟了不同的途径。
图6.实施例1中的化合物2显著改善糖尿病小鼠的高血糖症在糖尿病的两种自发动物模型(ob/ob小鼠和db/db小鼠)中，对所述化合物的低血糖作用进行了研究。ob/ob小鼠缺乏瘦蛋白基因，而且还被视为肥胖症的典型模型。db/db小鼠具有缺陷型瘦蛋白受体，并且表现高血糖并伴有明显的重量增加。在15-21天的时间内，将所述化合物以5mg/kg、10mg/kg和50mg/kg体重的剂量口服给予这些动物。ob/ob和db/db两种糖尿病动物的治疗结果表明高血糖症状得到显著改善。化合物1的结果基本上相同。
图7.实施例1中的化合物1和化合物2减缓肥胖动物模型体重的增加瘦蛋白基因敲除小鼠(ob/ob)被视为除糖尿病外的肥胖症的合适模型。为了测试这些化合物对肥胖症的功效，用化合物对ob/ob小鼠治疗了21天。如图7所示，每天用单剂化合物治疗ob/ob小鼠，可导致体重增加有35％的改善，说明这些化合物对治疗肥胖症的效用。这一发现与使用其它噻唑烷类(其通常会增加体重)的结果相反。
图8.实施例1中的化合物2可改善胰岛素抵抗和脂质稳态瘦蛋白基因敲除ob/ob小鼠也被视为胰岛素抵抗的良好模型。用化合物2治疗这些动物所降低的血清胰岛素浓度＞70％。同样，在15天治疗的研究中观察到，甘油三酯水平减少48％，血清胆固醇浓度的减少＞50％。这些结果说明所述化合物有很强的抗脂血特性，并能改进胰岛素的敏感性。
在一个独立的研究中，还出乎意料的观察到，与其它已知的噻唑烷二酮相反，这些化合物为非脂肪形成剂，而且对过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)呈极微弱亲和性或者无亲和性。所有的这些生物学发现都提示所述化合物具有许多崭新的特性，并以与PPAR-γ结合十分不同的作用机理发挥作用。
图9.已知PPAR-g激动剂罗格列酮为脂肪形成剂，而化合物2不是脂肪形成剂将人体皮下前脂细胞在溶媒或者不同剂量(0.01微摩尔、0.1微摩尔、1.0微摩尔和10微摩尔)的罗格列酮(BRL)或者化合物2(BLX)存在下在96孔板中培养13天。每隔72小时将培养基更换为新配制的化合物。由于TNF抑制脂肪形成过程，因此被作为本实验的阴性对照，其中与仅有罗格列酮孵育相比，与罗格列酮的共孵育显示脂肪形成的显著减少。在第13天，将细胞固定，并通过用油红O染色对脂质(甘油三酯)积累进行测量，并在显微镜下拍摄照片。为了获得更多的定量数据，油红O通过加入异丙醇进行萃取，并在540nM下用分光光度法进行测量(如柱状图所示)。可以观察到，无论剂量如何，化合物2都不会引起脂质积累。罗格列酮则显示脂质形成随剂量而增加，但其脂质形成可通过加入TNFα而被抑制。
权利要求
1.一种以下式(I)化合物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中----表示任选的双键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化学键或者取代或未取代的芳基、杂环或杂芳环；X表示通过其α侧链与A或Y键合的α-氨基羧酸或α-氨基羧酸衍生物。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中X-A-Y-表示选自以下的氨基酸取代或未取代的精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及它们的衍生物。
3.权利要求1的化合物，其中A表示取代或未取代的烷基、杂环或杂芳环。
4.权利要求1的化合物，其中X-A-表示选自以下的氨基酸丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸和亮氨酸以及它们的衍生物。
5.权利要求1的化合物，其中A表示化学键。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中Z为硫，Y为氧。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1至R4为氢。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述---双键存在。
9.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述---双键不存在。
10.权利要求2的化合物，其中X-A-Y-包含酪氨酸。
11.权利要求2的化合物，其中X-A-Y包含酪氨酸衍生物。
12.权利要求11的化合物，其中所述衍生物包含酪氨酸的烷基酯。
13.权利要求12的化合物，其中所述酯为甲酯。
14.权利要求10或11的化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢，Z为硫。
15.权利要求14的化合物，其中所述---双键存在。
16.权利要求14的化合物，其中所述---双键不存在。
17.权利要求1的化合物，所述化合物选自1)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；2)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；3)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；4)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；5)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；6)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；7)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；8)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；9)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；10)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；11)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；12)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；13)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；14)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；15)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；16)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，6-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；17)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；18)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；19)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；20)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；21)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；22)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；23)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；24)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2，3-二氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；25)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；26)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；27)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；28)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；29)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；30)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；31)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；32)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；33)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；34)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；35)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；36)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；37)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；38)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；39)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；40)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-硝基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；41)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；42)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；43)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；44)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；45)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；46)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；47)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；48)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氨基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；49)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；50)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；51)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；52)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；53)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；54)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；55)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；56)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；57)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；58)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；59)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；60)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；61)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；62)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；63)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；64)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-氟苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；65)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；66)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；67)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；68)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；69)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；70)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；71)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；72)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-2-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；73)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；74)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；75)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；76)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；77)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；78)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；79)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；80)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)-3-三氟甲基苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；81)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；82)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；83)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；84)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；85)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；86)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；87)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；88)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；89)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；90)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；91)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；92)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；93)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；94)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；95)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；96)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2，3-二氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；97)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；98)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；99)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；100)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；101)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；102)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；103)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；104)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；105)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；106)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；107)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；108)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；109)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；110)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；111)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；112)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-硝基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；113)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；114)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；115)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；116)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；117)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；118)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；119)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；120)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氨基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；121)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；122)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；123)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；124)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；125)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；126)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；127)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；128)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；129)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；130)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；131)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；132)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；133)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；134)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；135)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；136)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-氟苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；137)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；138)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；139)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；140)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；141)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；142)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；143)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；144)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；145)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；146)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；147)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；148)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；149)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；150)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；151)5-[4-(4-(2-氨基-2-羧乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；152)5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧羰基乙基)-3-三氟甲基苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；153)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；154)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；155)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；156)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧羰基乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；157)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；158)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其盐；159)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)亚苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐；和160)5-[4-(4-(2-叔丁氧羰基氨基-2-羧乙基)苯氧基)苄基]噁唑烷-2，4-二酮或其盐。
18.一种制备以下式(I)的氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物的方法 其中----表示化学键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化学键或者取代或未取代的芳基、杂环或杂芳环；X表示通过其α侧链与A或Y键合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括i).使式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物反应，得到式(IIIc)化合物； 其中式(IIIa)化合物表示被保护的氨基酸，所有其它符号的定义同上，式(IIIb)化合物中，L表示亲核芳族取代离去基团，R1、R2和R3的定义同上；ii).使式(IIIc)化合物与2，4-噻唑烷二酮或2，4-噁唑烷二酮反应，得到式(IIId)化合物； iii).使式(IIId)的氨基酸基团脱保护，得到式(I)化合物。
19.一种制备以下式(I)的氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物的方法 其中----表示无化学键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化学键或者取代或未取代的芳基、杂环或杂芳环；X表示通过其α侧链与A或Y键合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括使以下式(IIIe)化合物与硫脲反应，然后用酸处理， 其中J为卤原子，R为低级烷基。
20.一种制备以下式(I)的氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物的方法 其中----表示化学键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化学键或者取代或未取代的芳基、杂环或杂芳环；X表示通过其α侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括使以下式(IIIf)化合物与式(IIIg)化合物反应 其中L为亲核离去基团。
21.一种制备以下式(I)的氨基酸苯基醚、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物的方法 其中----表示化学键；Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；Z表示氧或硫；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示化学键或者取代或未取代的芳基、杂环或杂芳环；X表示通过其α侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物，所述方法包括使以下式(IIIh)化合物与式(IIIg)化合物反应 其中A和X的定义同上。
22.一种制备以下“---”表示无化学键的式(I)化合物的方法 所述方法包括使“---”表示化学键的式(I)化合物还原，其中所有其它符号同权利要求1中的定义。
23.一种药物组合物，所述组合物包含药用有效量的权利要求1中定义的式(I)的氨基酸苯基醚和药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂合物
24.一种用于降低血浆中的葡萄糖的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
25.一种用于降低血浆中的游离脂肪酸的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
26.一种用于降低血浆中的胆固醇的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
27.一种用于降低血浆中的甘油三酯水平的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
28.一种用于治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
29.一种用于治疗自身免疫病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
30.一种用于治疗炎症的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
31.一种用于治疗免疫性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
32.权利要求29的方法，其中所述自身免疫病为多发性硬化。
33.权利要求29的方法，其中所述自身免疫病为类风湿性关节炎。
34.权利要求30的方法，其中所述炎症是由环加氧酶介导的。
35.权利要求31的方法，其中所述免疫性疾病是由细胞因子介导的。
36.一种用于治疗与胰岛素抵抗有关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物。
37.一种以下式(IIIc)的中间体、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的芳基；X表示通过其α-氨基侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物。
38.一种以下式(IIIe)的中间体、其衍生物、其类似物、其互变异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物可接受的盐、其药物可接受的溶剂合物 其中Y表示氧、硫或NR，其中R表示氢或烷基；R1、R2、R3和R4可以相同或者不同，并且独立表示氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、烷基或烷氧基；A表示取代或未取代的芳基；X表示通过其α-氨基侧链与A键合的α-氨基羧酸或其衍生物；J表示卤原子，R5表示低级烷基。
39.权利要求1的化合物，其中所述药物可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐或镁盐。
全文摘要
提供了新型氨基酸苯基醚，其在治疗免疫性疾病、炎症、肥胖症、高脂血症、高血压、神经性疾病和糖尿病中具有活性。
文档编号C07D263/04GK1758907SQ200480006737
公开日2006年4月12日 申请日期2004年1月13日 优先权日2003年1月17日
发明者B·纳格, A·纳格, D·戴, S·K·阿加瓦尔 申请人:贝克塞尔药品公司