专利名称：硼化金属酞菁类及其制备方法,包含它们的医药组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及金属酞菁类，其带有至少一个共价结合到金属酞菁核边缘位置的含有硼同位素11B或10B的基团；此外，本发明涉及它们的制备方法，包含它们的医药组合物及其用于治疗肿瘤和发育异常病变的用途。
背景技术：
已知由与抗磁金属络合的酞菁类大环产生且带有合适取代基的有机分子一旦被光照活化，能够产生活性氧物质(ROS)。
这些为了治疗目的而研发的化合物最近广泛描述于科学文献和以申请者名义描述于美国专利第5,965,598号、欧洲专利申请案第906 758号和欧洲专利第1 164 135号中，其中根据这些分子对上文提及的靶点的独特选择性，主张它们在微生物感染、肿瘤和增殖性病变的光动力疗法、以及影像诊断学和体外灭菌程序中的用途。
上文所引用的专利和专利申请案中所描述的衍生物结合了高量子产率的单线态氧产生、高度吸收可见光谱的红光区以及在适于局部投药的水介质或调配物中具有最优溶解度。侧链一方面提供光敏化效率所需的物理-化学特征，另一方面保证了产品的生物利用度、衍生物的快速新陈代谢，因而保证对靶点中活性分子最佳位置的最终清除，从而限制它们的毒性。还值得一提的是，初始衍生物与光相互作用之后的光漂白过程所产生的副产品没有毒性，而且可以促进它们在光动力治疗之后的清除，由于潜在的迟发型光毒性导致的皮肤毒性损伤受到限制。
此外，最近描述有用于治疗尤其是侵袭性肿瘤及发育异常病变的疗法，称为硼中子俘获疗法(Boron Neutron Capture Therapy)(下文称为BNCT)，而且所述疗法是基于投用与热中子结合的非放射性同位素10B。按背景技术所报导，(非放射性)10B同位素与热中子相互作用产生高线性能量转移粒子，例如42He(α粒子)和73Li，从而引起亚细胞水平离子化过程中的细胞损伤。由于那些分裂碎片具有与哺乳动物细胞的平均直径近似相等的平均自由通道，因此BNCT疗法在肿瘤或过度增殖性细胞失活中的成功取决于在肿瘤或发育异常组织中硼原子达到足够大细胞内浓度的可能性，细胞内浓度是它们所结合的载体定位的结果。
与具有肿瘤靶向选择性的载体结合的10B同位素衍生物最近有过描述(Stephan B.Kahl等人的《无机化学》(Inorg.Chem.)1996年第35期第3878-3880页；M.G.Vicente等人的《四面体快报》(Tetrahedron Letters)第41期(2000)第7623-7627页；SpryshkovaR等人的《中子俘获疗法前沿》(Frontiers in Neutron Capture Therapy)(2001)第1027-1032页；Bregadze V.I.的《卟啉与酞菁杂志》(Journal Porphyrin andPhthalocyanine)(2001)第5期，第767-781页)；在这些文件中说明了酞菁和卟啉衍生物用于BNCT治疗的有效性。
此外，Fabris C.等人在《光化学与光生物学杂志》(J Photochem.Phobiol.)第64期(2001)第1-7页的文章中描述用单一硼簇(十一氢-笼-十二硼巯基羰基苯氧基)基团单取代的锌酞菁，而且已经发现由于酞菁部分与取代基硼衍生物之间的最佳比例，这种产物的定位作用尤其有效。这种化合物显示出显著的生物特征和光动力效率，然而被运载到肿瘤细胞上的硼量证明是小于使BNCT治疗有效所需的最小硼剂量，即每克组织20微克硼。
根据先前讨论，强烈需要能获得同时具有增强的光动力特性与特异性细胞和亚细胞吸收、并带有具有足够数目硼原子的取代基的产物，以便在肿瘤组织或受其它以细胞过度增殖为特征的病变影响的区域中提供适当硼浓度；所述化合物允许连续应用PDT和BNCT而具有关于这些治疗的选择性和活性的所有优点(Hill J.S.等人，《美国科学院通报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)第92期，第12126-12130页)。为了这个目标，相应11B硼化衍生物的制备方法也极为重要，其具有以下原因1)由于10B中间体相当昂贵且难于找到，合成程序必须对具有丰富自然同位素的产物进行优选；2)可通过预先使用11B硼化衍生物来进行许多生物实验，例如组织内堆积、生物屏障的渗透性、代谢途径测定等等；3)含11B酞菁类本身可用作PDT应用的光敏剂。
发明内容
本申请者现已惊奇地发现，带有高达8个含有硼同位素10B的边缘取代基的新颖硼化金属酞菁类可用作用于BNCT与PDT两种疗法的产物。这些产物能将比BNCT治疗成功进行所需的最小剂量更大量的硼运载到肿瘤细胞中，而仍显示出高光动力效率和在快速增殖细胞中的选择性吸收。这一发现无法从先前所引用的文献和专有技术中预料到，其中发现只有一个硼簇取代基(十一氢-笼-十二硼巯基羰基苯氧基)的酞菁衍生物具有良好的吸收和定位特性以及最优光动力特征。
因此本发明的目标是通式(I)化合物
其中Me选自由Zn、AlOR4和Si(OR4)组成的群组，其中R4选自由H和C1-C15烷基组成的群组，R、R1、R2和R3彼此相同或不同，它们选自H和(G)s-(X)t-(Y-Z)u基团，其中G选自由O、S、SO、CH2和N组成的群组；X选自由苯基、直链或支链C1-C10烷基、C1-C10烯基和C1-C10炔基组成的群组；Y选自由S、(CH2)n、苯基、O-(CH2)n、(CH2)n-O-、(CH2CH2O)n、CONH、NHCO、COO、COS和3-巯基-吡咯烷-2，5-二酮组成的群组；Z选自由11B-(邻，间，对-碳硼烷)、11B-十一氢十二硼巯基、11B-十一氢十二硼酸根、10B-(邻，间，对-碳硼烷)、10B-十一氢十二硼巯基和10B-十一氢十二硼酸根组成的群组；n为1到10之间包含的整数；s为0、1；t为0、1；u为1到3之间包含的整数；其限制条件为，R、R1、R2和R3中至少一个不同于H，而且当R、R1、R2和R3中只有一个不同于H时，u不同于1；及其医药学上可接受的盐。
本发明的另一个目标是下文所报导的通式(II)中间体、上文所报导的式(I)化合物的制备方法、包含它们的医药组合物及其在PDT和/或BNCT疗法中的用途。
在以下描述中将详细说明本发明的特征和优点。
图1用600-700nm光以100mW/cm2照射后，在DMF中用如实例21所述制备的四取代硼化酞菁得到的9，10-二甲基蒽(DMA)的感光氧化动力学。
图2A根据对上文图1所述的实验条件被照射而降解的未取代酞菁锌的吸收光谱和测定。
图2B根据对上文图1所述的实验条件被照射而降解的根据实例21制备的硼化酞菁的吸收光谱和测定。
图3用根据实例21制备的硼化酞菁培育24小时之后，与照射时间呈函数关系的已转化B16F1鼠黑素细胞的存活百分率，所述硼化酞菁为DLα-二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)脂质体制剂(3A)或DOPC脂质体制剂(3B)的形式。如上文针对图1所述进行照射。
图4静脉内投与0.75mg/Kg根据实例21呈DPPC脂质体制剂形式的硼化酞菁后，从患有B16-F1色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠(4A)的血浆和选定组织以及从肿瘤和皮肤(4B)中回收的硼化酞菁(B4Pc)的时间依赖性。
图5静脉注射投与3.0mg/Kg根据实例21呈DOPC脂质体制剂形式的硼化酞菁后，从患有B16-F1色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠(5A)的血浆和选定组织以及从肿瘤和皮肤(5B)中回收的硼化酞菁(B4Pc)的时间依赖性。
图6被静脉内注射6.0mg/kg根据实例21制备的呈DOPC脂质体制剂形式的硼化酞菁、然后由红色可见光(自二极管激光器中发出，波长为670nm)以200mW/cm2的通量率和250J/cm2的总光线剂量照射的患有B16F1移植色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠中与照射后时间呈函数关系的肿瘤生长速率。
图7被静脉内注射6.0mg/kg根据实例23制备的呈DOPC脂质体制剂形式的硼化酞菁、并且在注射24小时后由热中子照射20分钟和30分钟的患有B16F1移植色素性黑素瘤的C57/BL6小鼠中与照射后时间呈函数关系的肿瘤生长速度。将受辐射敏化的色素性黑素瘤的生长曲线与未处理的对照小鼠所得生长曲线相比较。
具体实施例方式
本发明由于上文所述式(I)化合物而使得能够达到上文所提及的要求。
与从分子结构所预期的正好相反，而且考虑到两个侧链数目和/或庞大性可通过降低活体内稳定性、光动力特征和肿瘤定位特性来干扰酞菁类大环的最优性能，本申请者惊奇地发现本发明的目标产物保持与光敏化特征相关联的物理-化学特性，尤其是单线态氧产生的波长、荧光性和量子产率以及摩尔消光系数。这些产物也能够在全身性投药之后有效定位至肿瘤，而且可以有效地使难于治疗的肿瘤(例如色素性黑素瘤)对PDT和BNCT敏化。
在大环的边缘位置上存在带有至少两个或两个以上11B或10B簇的至少一个取代基既不干扰在模型细胞上所估计的细胞定位，也不干扰光漂白过程，却提供最佳特征。
归功于本文所述的产物，对于协同效应而言获得了对治疗靶点特异性毒性的实质性改进，同时节省健康细胞。因此，可以通过与酞菁相关的光动力学机理使细胞失活，并且因为酞菁载体上存在足够大量的硼原子，而且硼化酞菁对实验肿瘤模型有足够高的亲和力，也可能利用BNCT使肿瘤细胞失活。
没有预期到由于PDT/BNCT共同作用而产生与细胞突变和/或转化相关联的抗性；实际上，归因于光动力过程的细胞失活是细胞膜损伤的结果而不涉及核物质；此外，由BNCT促进的失活作用过于有效，以致于不能诱发抗辐射细胞纯系的选择。
根据本发明的优选化合物为式(I)化合物，其中Me为Zn。
本发明式(I)化合物可在酞菁分子的α或β位上、优选为在1(4)、8(11)、15(18)、22(25)或2(3)、9(10)、16(17)、23(24)位上带有1到8个具有11B或10B同位素的基团。
优选情况为本发明化合物(I)，其中R1＝R2＝H且R＝R3不同于H。优选情况为，在本发明化合物(I)中G为O，X为苯基且Y为CH2。
可根据在有机化学中已知的反应流程来制备本发明的化合物，例如利用以下通用程序中的一种a)包含将通式(II)的官能化邻苯二甲腈单独或在苯二腈存在下四聚化的过程 其中T为(G)s-(X)t-(Y-Z)u基团，其中G、X、Y、Z、s、t和u如上文所定义；且r为1、2；该过程可能在适于将金属引入酞菁核中的反应物存在下进行，从而获得式(I)化合物。在以下流程1中说明在Zn(OAc)2存在下，化合物(II)单独或与苯二腈一起进行四聚化。
流程1
b)包含通过背景技术中已知的偶合反应将如上文所定义的硼化链插入到带有1到8个官能团的预先官能化的金属酞菁上的过程。
可根据以下流程2，从市售材料开始制备上文所报导的式(II)邻苯二甲腈类。
流程2 其中T和r如上文所定义，且W选自由NO2、NH2、Cl、Br、I、OH和(G)s-(X)t-(P)u组成的群组，其中G、X、s、t和u如上文所定义，且P选自由Br、Cl、I、C≡CH、CHO、COOH、NH2、OH、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和Y组成的群组，其中Y如上文所定义。
式(III)化合物可以在市场上买到，其中W选自由NO2、NH2、Cl、Br、I和OH组成的群组，然而可利用所属技术领域中已知的程序从这些市售产物开始制备其余式(III)化合物。
下文所报导的流程显示制备本发明几种式(I)硼化酞菁(流程4、6、7和9)和相应中间体(流程3、5和8)的合成途径。报导这些流程说明但不限于适于获得如上文所定义的本发明式(I)和(II)化合物的合成程序实例。
流程3 流程4 流程5 流程6
流程7 流程8 流程9
以下实例作为本发明的非限制性说明进行报导。
实例1合成3-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]邻苯二甲腈将甲基磺酰氯(0.33ml，4.3mmol)添加到根据文献中所述程序制备的3-[4-(羟甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(900mg，3.9mmol)和三乙胺(0.75ml，5.8mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液中，所述溶液在搅拌下保持于0℃，且处于惰性气氛中。将所述混合物在0℃下搅拌1小时，然后用CH2Cl2(50ml)加以稀释，并用l％HCl溶液(60ml)然后用盐水(50ml)洗涤，使有机层经Na2SO4干燥并蒸发掉溶剂。获得1.1g(93％)呈粘性流体的标题化合物，其在静置时结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(1H，dd，J1＝J2＝8.4Hz)，7.53-7.49(3H，m)，7.15-7.11(3H，m)，5.26(2H，s)，3.01(3H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.46，154.98，134.90，131.65，131.43，127.84，121.35，120.79，117.64，115.28，112.80，106.89，70.48，38.52δEI+-MSm/z 328[(C15H10N2O4S)]+，250[(C15H10N2O4S)-CH3SO2]+，233[(C15H10N2O4S)-CH3SO3]+实例2合成4-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]邻苯二甲腈将甲基磺酰氯(0.33ml，4.3mmol)添加到根据文献中所述程序制备的4-[4-(羟甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(1.0g，3.9mmol)和三乙胺(0.80ml，5.8mmol)之无水CH2Cl2(50ml)溶液中，所述溶液在搅拌下保持于0℃，且处于惰性气氛中。将所述混合物在0℃下搅拌1小时，然后用CH2Cl2(50ml)加以稀释，并用1％HCl溶液(60ml)然后用盐水(50ml)洗涤，使有机层经Na2SO4干燥并蒸发掉溶剂。获得1.2g(92％)呈粘性流体的标题化合物，其在静置时结晶。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，5.26(2H，s)，3.03(3H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)161.50，154.66，135.82，131.81，131.52，122.04，121.95，121.17，117.93，115.59，115.16，109.64，70.22，38.46δEI+-MSm/z 250[(C15H10N2O4S)-CH3SO2]+，233[(C15H10N2O4S)-CH3SO3]+实例3合成3-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈将LiBr(0.4g，4.6mmol)添加到根据实例1制备的3-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(1.1g，3.1mmol)的无水THF(15ml)溶液中，所述溶液保持在惰性气氛下。将所得溶液回流1小时，期间形成白色沉淀，然后使其在室温下冷却。滤出白色沉淀并蒸发掉溶剂。通过硅胶过滤(洗脱剂氯仿)从粗混合物中分离出所要产物(900mg，93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.59(1H，dd，J1＝J2＝8.4Hz)，7.49-7.63(3H，m)，7.14-7.06(3H，m)，4.51(2H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.67，154.05，136.07，134.93，131.57，127.68，121.20，120.80，117.50，115.36，112.91，106.52，32.59δEI+-MSm/z 313[C15H10N2OBr]+，233[(C15H10N2OBr)-Br]+m.p.130-132℃C15H10N2OBr元素分析计算值(％)C(57.53)，H(2.90)，N(8.95)；实验值(％)C(57.40)，H(2.92)，N(8.96)实例4合成4-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈将LiBr(0.4g，4.6mmol)添加到根据实例2制备的4-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(1.2g，3.3mmol)的无水THF(15ml)溶液中，所述溶液保持在惰性气氛下。将溶液回流1小时，期间形成白色沉淀，然后使其在室温下冷却。滤出白色沉淀并蒸发掉溶剂。通过硅胶过滤(洗脱剂氯仿)从粗混合物中分离出所要产物(1.0g，95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6)，4.52(2H，s)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)161.63，153.80，136.20，135.73，131.68，121.97，121.88，121.08，117.97，115.54，115.11，109.44，32.39δEI+-MSm/z 233[(C15H10N2OBr)-Br]+m.p.100.8-102.2℃
C15H10N2OBr元素分析计算值(％)C(57.53)，H(2.90)，N(8.95)；实验值(％)C(57.86)，H(2.79)，N(8.65)p.f.100.8-102.2℃实例5合成3-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈将正丁基锂(1.40ml，溶于己烷中1.6M，2.2mmol)逐滴添加到1，2-笼-碳硼烷(366mg，2.0mmol)的无水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在-78℃及惰性气氛下。将溶液在-78℃下搅拌10min，然后在室温下保持40min并再次冷却至-78℃下，并添加根据实例3所制备的3-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(500mg，1.6mmol)。将所得混合物搅拌1小时，同时加热至室温，然后将其以水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。将有机层用盐水(30ml×2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/乙酸乙酯＝3/1)纯化粗产物产生333mg(55％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(1H，dd，J1＝J2＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.22(2H，m)，7.14-7.08(3H，m)，3.54(2H，s)，3.35(1H，bs)，2.94-1.25(10H，bm)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.39，154.40，134.81，132.53，132.24，127.84，121.34，120.82，117.77，115.20，112.67，74.26，59.94，43.10δ(选定的数据)EI+-MSm/z 376[C17H20N2OB10]+，233[(C17H20N2OB10)-C2B10H11]+m.p.182-184℃C17H20N2OB10元素分析计算值(％)C(54.24)，H(5.36)，N(7.44)；实验值(％)C(54.10)，H(5.30)，N(7.18)。
实例6合成4-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈将正丁基锂(1.40ml，溶于己烷中1.6M，2.2mmol)逐滴添加到1，2-笼-碳硼烷(366mg，2.0mmol)的无水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在惰性气氛及-78℃下。将溶液在-78℃下搅拌10min，然后在室温下保持40min并再冷却至-78C下，并添加根据实例4所制备的4-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(500mg，1.6mmol)。将所述混合物搅拌1.5小时，同时加热至室温，然后将其以水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。将有机层用盐水(30ml×2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/乙酸乙酯＝3/1)纯化粗产物产生287mg(48％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.23(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，3.55(2H，s)，3.37(1H，bs)，2.95-1.39(10H，bm)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)161.36，154.05，135.80，132.69，132.40，122.13，121.99，121.16，118.04，115.49，115.08，109.67，74.22，59.92，43.10δEI+-MSm/z 376[C17H20N2OB10]+，233[(C17H20N2OB10)-C2B10H11]+m.p.183.0-185.0℃C17H20N2OB10元素分析计算值(％)C(54.24)，H(5.36)，N(7.44)；实验值(％)C(54.50)，H(5.08)，N(7.70)实例7合成3-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈依照实例5中所述的程序，从1，2-笼-碳硼烷(235mg，1.7mmol)和如实例3所示制备的3-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(500mg，1.6mmol)开始获得300mg(产率＝47％)所要化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(1H，dd，J1＝J2＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.22(2H，m)，7.14-7.08(3H，m)，3.54(2H，s)，3.38(1H，bs)，2.50-1.82(10H，bm)δ13C-NMR(75MHz，CDCl3)160.38，154.37，134.84，132.54，132.24，127.84，121.33，120.84，117.75，115.22，112.71，106.92，74.32，59.98，43.11δESI--MSm/z 367[C17H20N2OB10]-p.f.179-181℃实例8合成3-[3，5-双-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈将N-溴代琥珀酰亚胺(790mg，4.4mmol)溶解于二氯乙烷中，并将混合物加热至回流。添加根据文献中所述程序制备的3-[3，5-双-(甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(500mg，2mmol)和催化量的过氧化苯甲酰，并将混合物回流1.15小时。冷却到室温以后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和溶液和水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂并通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/乙酸乙酯＝4/1)纯化粗产物产生350mg(43％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.63(1H，dd，J1＝J2＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.08(2H，s)，4.45(4H，s)δ实例9合成4-[3.5-双-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈将N-溴代琥珀酰亚胺(394mg，2.2mmol)溶解于二氯乙烷中。将混合物加热至回流，添加根据文献中所述程序制备的4-[3，5-双-(甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(250mg，1mmol)和催化量的过氧化苯甲酰，并将混合物回流1小时。冷却至室温后，将所述反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3饱和溶液和水洗涤，并经Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂并通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/乙酸乙酯＝4/1)纯化粗产物获得150mg(产率＝37％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(1H，d J＝8Hz)，7.35-7.25(3H，m)，7.06(2H，s)，4.45(4H，s)δ实例10合成3-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈将正丁基锂(0.97ml，溶于己烷中1.6M，1.54mmol)逐滴添加到1，2-笼-碳硼烷(200mg，1.4mmol)的无水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在惰性气氛及-78℃下。将溶液在-78℃下搅拌10min，然后在室温下保持40min并再冷却至-78℃下，并添加根据实例8所制备的3-[3，5-双-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(227mg，0.56mmol)。将所得混合物搅拌1小时，同时加热至室温，然后将其以水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。将有机层用盐水(30ml×2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/乙酸乙酯＝4/1至1/2)纯化粗产物获得58mg(产率＝19％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(1H，dd，J1＝J2＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，6.88-6.86(3H，m)，3.52(4H，s)，3.45(2H，bs)，3.00-1.00(10H，bm)δESI+-MSm/z 532[C20H32N2OB20]+实例11合成4-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈将正丁基锂(0.97ml，溶于己烷中1.6M，1.54mmol)逐滴添加到1，2-笼-碳硼烷(200mg，1.4mmol)的无水THF(10ml)溶液中，所述溶液保持在惰性气氛及-78℃下。将该溶液在-78℃下搅拌10min，然后把它保持在室温下40min并再冷却至-78℃下，并添加根据实例9所制备的4-[3，5-双-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈(227mg，0.56mmol)。将所得混合物搅拌1小时，同时加热至室温，然后将其用水中止，并用乙酸乙酯萃取所述混合物。将有机层用盐水(30ml×2)洗涤，然后经Na2SO4干燥，并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/乙酸乙酯＝1/1)纯化粗产物获得82mg(产率＝28％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ.7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.29-7.21(2H，m)，6.87(3H，s)，3.52(4H，s)，3.45(2H，bs)，3.10-1.00(10H，bm)ESI+-MSm/z 532[C20H32N2OB20]+根据上文实例1-11所报导的两中备选程序也获得了以下化合物实例12
3-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.69(1H，dd，J1＝J2＝8.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，6.88-6.86(3H，m)，3.52(4H，s)，3.40(2H，bs)，2.750-1.20(10H，bm)δESI+-MSm/z 516[C20H32N2OB20]+实例134-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.21(2H，m)，6.87(3H，s)，3.52(4H，s)，3.39(2H，bs)，2.97-1.13(10H，bm)δESI+-MSm/z 516[C20H32N2OB20]+实例144-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.07-7.05(3H，m)，3.61，(4H，s)，3.52(2H，s)，3.43(2H，bs)，3.40(1H，bs)，2.84-1.76(30H，bm)δESI+-MSm/z 688[C23H44N2OB30]+实例153-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(1H，dd，J1＝J2＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.64，(4H，s)，3.54(2H，s)，3.41(2H，bs)，3.38(1H，bs)，2.80-1.77(30H，bm)δESI+-MSm/z 688[C23H44N2OB30]+实例164-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.07-7.05(3H，m)，3.61，(4H，s)，3.52(2H，s)，3.40(2H，bs)，3.36(1H，bs)，2.75-1.79(30H，bm)δESI+-MSm/z 664[C23H44N2OB30]+实例173-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.67(1H，dd，J1＝J2＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.64，(4H，s)，3.51(2H，s)，3.36(2H，bs)，3.38(1H，bs)，2.80-1.77(30H，bm)δESI+-MSm/z 664[C23H44N2OB30]+实例184，5-双-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈
1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(2H，s)，7.37-7.24(8H，m)，3.55(4H，s)，3.32(4H，bs)，2.91-1.06(20H，bm)δESI+-MSm/z 624[C26H36N2O2B20]+实例194，5-双-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.61(2H，s)，7.37-7.25(8H，m)，3.55(4H，s)，3.37(4H，bs)，2.98-1.00(20H，bm)δESI+-MSm/z 608[C26H36N2O2B20]+实例204-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.23(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，3.55(2H，s)，3.37(1H，bs)，2.95-1.39(10H，bm)δESI--MSm/z 367[C17H20N2OB10]-实例21合成1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)把根据实例5制备的3-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈(120mg，0.3mmol)与Zn(OAc)2(59mg，0.3mmol)的混合物精细研磨，并在惰性气氛下于200℃下加热5.5小时。然后使所得深色固体冷却至室温，并悬浮于乙酸乙酯中。通过硅藻土过滤该悬浮液并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/THF为3/1至1/1)从粗混合物中分离出标题化合物。获得54mg标题化合物(产率＝43％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.07(d，J＝7.2Hz)，8.90-8.79(m)，8.68-8.56(m)，8.45(d，J＝7.2Hz)，8.11-7.77(m)，7.65(d，J＝7.8Hz)，7.52-7.40(m)，7.43-7.10(m)，5.21-5.17(m)，4.89(bs)，3.68-3.59(m)，3.48(bs)，2.71-1.18(bm)δ13C-NMR(75MHz，d6-DMSO)159.80，159.53，159.40，157.50，157.43，157.13，156.97，154.66，154.48，154.11，153.97，153.55，153.36，153.05，152.82，152.63，151.75，151.60，151.42，151.25，150.42，150.26，141.47，141.41，141.34，141.10，140.93，132.95，132.24，132.13，132.07，132.00，131.65，131.47，131.25，129.93，129.84，129.76，129.10，129.02，128.79，127.64，127.53，127.33，123.79，123.43，123.21，121.03，120.67，120.52，120.21，119.88，119.66，119.37，119.11，118.67，118.09，116.77，116.69，116.55，77.45，77.33，63.59，63.08，42.18，41.94δ(选定的数据)ESI+-MSm/z 1571[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)690(100)，622(16)，329(18)ε690＝230000M-1cm-1实例22
合成2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)把根据实例6制备的4-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈(70mg，0.2mmol)与Zn(OAc)2(34mg，0.2mmol)的混合物精细研磨，并在惰性气氛下于200℃下加热5小时。然后使所得深色固体冷却到室温，并悬浮于乙酸乙酯中。通过硅藻土过滤该悬浮液并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/THF为3/1至1/1)从粗混合物中分离出标题化合物。获得30mg标题化合物(产率＝40％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)8.98-8.91(2H，m)，8.68-8.69(2H，m)，8.45-8.41(2H，m)，8.27-8.23(2H，m)，7.79-7.40(2H，m)，5.31and 5.18(4H，2bs)，3.76和3.68(8H，2bs)，2.90-1.18(40H，bm)δ13C-NMR(75MHz，d6-DMSO)159.70，158.71，158.57，157.34，156.53，156.41，151.80，140.03，139.92，132.99，132.90，132.68，132.11，124.40，121.17，119.98，111.73，77.45，77.26，63.76，63.51，42.15δ(选定的数据)ESI+-MSm/z 1571[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)677(100)，609(17)，357(34)ε677＝240000M-1cm-1实例23合成1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)把根据实例7制备的3-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈(200mg，0.5mmol)与Zn(OAc)2(100mg，0.5mmol)的混合物精细研磨，并在惰性气氛下于210℃下加热4.5小时。然后使所得深色固体冷却到室温，并悬浮于乙酸乙酯中。通过硅藻土过滤该悬浮液并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/THF为3/1至1/1)从粗混合物中分离出标题化合物。83mg(产率＝40％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.13(d，J＝7.2Hz)，9.01-8.98(m)，8.68-8.56(m)，8.75(d，J＝7.2Hz)，8.65(dd，J1＝J2＝7.2Hz)，8.52(d，J＝7.2Hz)，8.15-7.82(m)，7.73(d，J＝7.5Hz)，7.47-7.22(m)，5.24-5.18(m)，4.92(bs)，3.68-3.64(m)，3.50(bs)，2.71-1.18(bm)δ13C-NMR(75MHz，d6-DMSO)159.81，159.51，159.39，157.46，157.39，157.08，154.46，154.09，153.94，153.55，153.07，152.81，150.38，141.46，141.39，136.86，132.95，132.29，132.06，131.86，131.67，131.49，129.95，129.11，128.78，127.62，127.50，127.27，121.07，120.68，120.52，120.19，116.65，116.50，77.50，77.38，63.65，63.14，42.17，41.93δ(选定的数据)ESI+-MSm/z 1540[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)690(100)，622(16)，326(17)ε690＝250000M-1cm-1实例24
合成2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)将根据实例11制备的4-{3，5-双-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈(83mg，0.15mmol)与Zn(OAc)2(28mg，0.15mmol)的混合物精细研磨，并在惰性气氛下于260℃下加热4小时。然后使所得深色固体冷却到室温，并悬浮于乙酸乙酯中。通过硅藻土过滤该悬浮液并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/THF(1/1))从粗混合物中分离出标题化合物，由此获得54mg标题化合物(产率＝43％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)9.11-9.02(4H，m)，8.55-8.48(4H，m)，7.85-7.60(4H，m)，7.36-7.06(12H，m)，5.18和5.12(8H，2bs)，3.73和3.68(16H，2bs)，2.90-1.00(80H，bm)δUV-vis.(DMF)nm(％)677(100)，610(18)，355(30)ESI+-MSm/z 2197[C80H129N8O4B80Zn]+实例25合成1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)把根据实例10制备的3-{3，5-双-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈(53mg，0.1mmol)与Zn(OAc)2(19mg，0.1mmol)的混合物精细研磨，并在惰性气氛下于260℃下加热4小时。然后使所得深色固体冷却到室温，并悬浮于乙酸乙酯中。通过硅藻土过滤该悬浮液并将溶剂蒸发。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/THF为1/1)从粗混合物中分离出标题化合物，由此获得54mg标题化合物(产率＝43％)。
UV-vis.(DMF)nm(％)690(100)，624(15)，332(27)ESI+-MSm/z 2197[C80H129N8O4B80Zn]+根据实例21-25所报导的程序也获得了以下化合物实例261，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 2136[C80H129N8O4B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)691(100)，623(17)，332(21)实例272，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 2136[C80H129N8O4B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)685(100)，611(16)，354(40)实例282，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)
ESI+-MSm/z 2564[C104H144N8O8B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)680(100)，613(16)，361(33)实例292，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 2503[C104H144N8O8B80Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)680(100)，615(15)，360(34)实例302，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1540[C68H80N8O4B40Zn]+UV-vis.(DMF)nm(％)677(100)，609(20)，357(33)实例31合成2-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)将根据实例11制备的4-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈(70mg，0.2mmol)、苯二腈(77mg，0.6mmol)与Zn(OAc)2(34mg，0.2mmol)的混合物精细研磨，并在惰性气氛下200℃下加热5小时。然后使所得深色固体冷却至室温，并悬浮于THF中。通过硅藻土过滤该悬浮液并蒸发掉溶剂。通过快速分离色谱(洗脱剂石油精/THF为5/1至1/1)从粗混合物中分离出标题化合物。获得了15mg标题化合物(产率＝7.6％)。
ESI+-MSm/z 983[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，609(16)，344(24)UV-vis(DMF)nm(％)680(100)，613(16)，361(33)根据实例31所述程序获得了以下化合物实例322-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 968[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(16)，344(25)实例331-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 983[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)677(100)，335(21)，609(15)实例341-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)
ESI+-MSm/z 968[C44H45N8OB20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)678(100)，610(16)，336(23)实例352，3-双-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1074[C50H48N8O2B20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(15)，342(23)实例362，3-双-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1059[C50H48N8O2B20Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)671(100)，608(13)，344(23)实例372-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1140[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(16)，344(24)实例382-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1117[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)672(100)，606(16.0)，344(25.1)实例391-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1117[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)677(100)，336(23)，611(15)实例401-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)ESI+-MSm/z 1117[C47H57N8OB30Zn]+UV-vis(DMF)nm(％)677(100)，608(14)，335(22)光动力效率评估通过从处于受激三线态的酞菁将电子能量转移到分子态氧来产生单线态氧。由于单线态氧具有较高的反应活性及其相对较长的寿命(微秒时间级，从而有可能在衰减之前在相对宽距离内扩散)，其在光敏化过程中代表主要的光毒性中间体。因此，通过测量单线态氧产生的效率来定义这些化合物的光动力效率是特别有用的。已经根据9，10-二甲基蒽(DMA)的光氧化动力学通过分光光度法进行单线态氧的测量；如图1所报导，由实例21所述的硼化酞菁产生单线态氧类似于未取代酞菁产生单线态氧。这就得出结论，即硼化取代基的存在不影响本发明的目标产物中酞菁的光动力效率。
光稳定性评估已知大多数酞菁类在可见光照射下都会受到或多或少的广泛的光漂白。因此，明确这个过程的速率常数是否过快以致于有效成份被高速光降解(这可能会负面干扰细胞或其它基质的光敏化作用)非常重要。已通过分光光度法表现了如实例21所述制备的四取代硼化酞菁的光稳定性，且结果显示在图2B中。在图2A中报导由未取代酞菁获得的结果作为参照。比较图2A和2B所示曲线可得出以下结论1-根据本发明制备的被硼取代的分子是能够与未取代分子一样吸收红色可见光的有用光敏剂；2-当通过引入硼化基团来改性所述酞菁结构时，光漂白动力学仅出现有限变化。实际上，与未硼化的化合物所代表的对照物相比，被硼化的化合物中所发现的更广泛光漂白明显具有促使过量药物更易于排除的优点，由此避免发生延迟光敏化作用。
生物基质活性评估将如实例21所述制备的四取代硼化酞菁用于得自鼠色素性黑素瘤B16-F1的黑色素细胞的光敏化作用。用DPCC或DOPC脂质体酞菁制剂(7microM)培育黑素细胞(24hr)。培育之后，将所述细胞用PBS洗涤，并用红色可见光(600-750nm，50mW/cm2)照射。进行光处理(18-24hr)之后，由台盼兰(Trypan Blue)排除测试测定存活率。被运送的酞菁结果概括于图3A(DPPC脂质体)和图3B(DOPC脂质体)中。可总结出只需照射10分钟时间即可达到几乎完全的细胞死亡率。
通过对患有B16-F1色素性黑素瘤的小鼠进行药代动力学实验，使用实例21所述产物评价了大量研究，例如组织亲和力、不同器官的吸收动力学、身体清除率和对肿瘤组织的选择性。为了这个目的，一旦肿瘤达到0.8-1cm2的体积，就全身性投与以DPPC脂质体制剂(0.75mg/kg)形式或DOPC脂质体制剂(3mg/kg)形式的硼化酞菁。将动物处死(在3、24、48hr之后)，并通过分光光度法测定血浆和选定组织中的酞菁浓度。结果显示在图4(DPPC脂质体)和图5(DOPC脂质体)中，而且说明这种产物从血浆中迅速清除，在处理后24小时后没有产物残余。我们预计对于经由脂质体运送的化合物可从网状内皮系统的组成器官(例如肝和脾)中大量回收酞菁。
此外，从图6中可见，当患有皮下移植的色素性黑素瘤的小鼠暴露于红光时，所述硼化酞菁能够引发肿瘤生长速度显著延迟。如果在注射光敏剂3小时后进行照射，肿瘤反应最明显。
在静脉注射并入DOPC脂质体中的实例23所报导的硼化酞菁24小时后用热中子照射的小鼠身上也观察到肿瘤生长显著延迟。这一现象显示在我们的实验条件下，肿瘤中累积的酞菁量足以达到BNCT效果。因而引起广泛的肿瘤坏死。
本发明的硼取代酞菁类能够以可估浓度定位于黑素瘤中，其中由于光失活作用导致肿瘤减少。
实例21所报导的四取代酞菁在肝和脾中均大量累积，而且，至少由DOPC脂质体运送的酞菁在注射1周后从肝和脾中大量清除掉。这可能说明投与酞菁后总光敏性预计不能持续超过1周。从肾脏回收非常有限量的酞菁，这表明光敏剂几乎只经由胆汁-肠途径从生物体中清除。
由于在这个动物模型中代表瘤周组织的皮肤中只发现少量光敏剂，所以四取代酞菁(实例21)在肿瘤中的定位选择性大体上是可以接受的。如我们的实验结果所示，由于可在达到广泛损伤肿瘤组织同时仅对周围健康组织水平有最小限度损伤，因此这种环境显然有利于应用PDT或BNCT治疗。
因此，使用组合的PDT/BNCT方法，还利用它们允许在治疗处理之前和期间辨别病理区域的荧光发射特性，本发明所报导的式(I)化合物可用于治疗肿瘤、癌前症状和过度增殖性症状。
所述产物可使用背景技术中已知的医药调配物肠胃外投药并在发生定位之后继续进行BNCT/PDT治疗。
权利要求
1.一种通式(I)化合物 其中Me选自由Zn、AlOR4和Si(OR4)组成的群组，其中R4选自由H和C1-C15烷基组成的群组，R、R1、R2和R3彼此相同或不同，它们选自H和(G)s-(X)t-(Y-Z)u基团，其中G选自由O、S、SO、CH2和N组成的群组；X选自由苯基、直链或支链C1-C10烷基、C1-C10烯基和C1-C10炔基组成的群组；Y选自由S、(CH2)n、苯基、O-(CH2)n、(CH2)n-O-、(CH2CH2O)n、CONH、NHCO、COO、COS和3-巯基-吡咯烷-2，5-二酮组成的群组；Z选自由11B-(邻，间，对-碳硼烷)、11B-十一氢十二硼巯基、11B-十一氢十二硼酸盐、10B-(邻，间，对-碳硼烷)、10B-十一氢十二硼巯基和10B-十一氢十二硼酸盐组成的群组；n为1到10之间包含的整数；s为0、1；t为0、1；u为1到3之间包含的整数；其限制条件为，R、R1、R2和R3中至少一个不同于H，而且当R、R1、R2和R3中只有一个不同于H时，u不同于1；及其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中R1＝R2＝H而R和R3不同于H且彼此相同。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Me为Zn。
4.如权利要求1所述的化合物，其中G为O、X为苯基且Y为CH2。
5.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1，8(11)，15(18)，22(25)-四-{[3，5-双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[3，5-双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，3，9，10，16，17，23，24-八-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，9(10)，16(17)，23(24)-四-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，3-双-{[4-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2，3-双-{[4-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、2-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)、1-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}-酞菁锌(II)。
6.一种通式(II)化合物 其中T为(G)s-(X)t-(Y-Z)u基团，其中G、X、Y、Z、s、t和u如权利要求1所定义；并且r为1、2。
7.如权利要求6所述的化合物，其选自以下化合物3-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、3-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、3-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4-{3，5-[双-(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、3-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4-{3，5-[双-(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、3-{2，4，6-[三(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、3-{2，4，6-[三(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4，5-双-{4-[(11B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4，5-双-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈、4-{4-[(10B-邻碳硼烷-1-基)甲基]苯氧基}邻苯二甲腈。
8.一种制备如权利要求1所定义的通式(I)化合物的方法，其包含有可能在一适于将金属引入酞菁核的反应物的存在下，将如权利要求6所定义的式(II)官能化化合物单独或在苯二腈存在下四聚化来获得式(I)化合物。
9.一种制备如权利要求1所定义的通式(I)化合物的方法，其包含利用偶合反应将硼化链插入到带有1到8个官能团的预先官能化的金属酞菁类上。
10.一种制备如权利要求6所定义的通式(II)化合物的方法，其包含通过使式(III)化合物与适当硼簇衍生物反应由(T)r基团置换(W)r基团 其中T和r如权利要求6所定义，且W选自由NO2、NH2、Cl、Br、I、OH和(G)s-(X)t-(P)u组成的群组，其中G、X、s、t和u如权利要求1所定义，并且P选自由Br、Cl、I、C≡CH、CHO、COOH、NH2、OH、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和Y组成的群组，其中Y如权利要求1所定义。
11.一种如权利要求10所定义的式(III)化合物，其选自以下化合物3-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]邻苯二甲腈、4-[4-(甲烷磺酰基甲基)苯氧基]邻苯二甲腈、3-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈、4-[4-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈、3-[3，5-双-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈、4-[3，5-双-(溴甲基)苯氧基]邻苯二甲腈。
12.一种用于治疗肿瘤、癌前症状和以细胞过度增殖为特征的病理学疾病的医药组合物，其含有至少一如权利要求1-5所定义的通式(I)化合物或其混合物作为活性成份，可能结合有医药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
13.一种如权利要求1-5所定义的通式(I)化合物在制备用于光动力疗法的医药组合物中的用途。
14.一种如权利要求1-5所定义的通式(I)化合物在制备用于硼中子俘获疗法的医药组合物中的用途。
15.一种如权利要求1-5所定义的通式(I)化合物在制备连续应用光动力疗法与硼中子俘获疗法的医药组合物中的用途。
16.如权利要求13、14或15所述的通式(I)化合物在制备用于治疗肿瘤、癌前症状和以细胞过度增殖为特征的病理学疾病的医药组合物中的用途。
17.一种含有如权利要求1-5所定义的通式(I)化合物作为活性成份的诊断剂，其可能结合有医药学上可接受的载剂。
18.一种如权利要求1-5所定义的通式(I)化合物于活体内/活体外诊断中的用途。
全文摘要
本发明涉及金属酞菁类，其带有至少一个共价结合到金属－酞菁核的边缘位置的含有硼同位素
文档编号C07F5/02GK1788009SQ200480006533
公开日2006年6月14日 申请日期2004年3月11日 优先权日2003年3月11日
发明者加布里奥·隆卡奇, 吉乌里奥·乔瑞, 弗朗西斯卡·吉文提尼, 克莱拉·法部蕾丝, 吉亚克莫·奇提, 莫拉·木尼奇, 东纳塔·戴 申请人:L莫尔泰尼及C德福拉泰里阿里提索萨塔迪爱瑟斯奇奥公司