一种dl-丹参素的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种di-丹参素的合成方法。
【背景技术】
[0002] 天然丹参素为唇形科植物丹参的主要水溶性成分。药理研宄表明，丹参素具有心 肌保护、抗血栓、防治肝纤维化和抗肿瘤等多种作用，是复方丹参滴丸、丹参注射液等的有 效成分。由于直接从丹参中提取得到的物质为水溶性成分的混合物，不仅纯度低，且丹参 素含量较低，提取纯化困难，影响了临床用药的质量和天然药物的进一步开发利用。对丹 参素进行化学合成，是解决用药资源、提高药用产品质量的重要方法。
[0003] 文献报道的丹参素的合成方法主要有两种。一种方法是以3, 4-二羟基苯甲醛为 原料，与乙酰甘氨酸缩合反应生成2-甲基_4_(3, 4-二乙酰氧基亚苄基）噁唑酮，再经 还原和水解得到丹参素（《中国医药工业杂志》，2005,36(9) :523-524)。另一种方法是以 3, 4-二羟基苯甲醛为原料，保护酚羟基后与氯乙酸乙酯经Darzens缩合、还原和水解制得 丹参素（《中国药物化学杂志》，2007, 17(2) :92-94)。以上反应合成方法使用试剂汞且反应 的副产物较多，另外由于反应收率较低等原因不能进行工艺放大。本方法用格氏反应为关 键步骤合成dl-丹参素，目前还未见与本发明相似的dl-丹参素的合成方法。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一种低成本、高收率的dl-丹参素的合成方法。
[0005] -种dl-丹参素的合成方法，具体包括以下步骤：
[0006] 1)3, 4-二羟基苯甲醛与氯化苄或者溴化苄反应得到3, 4-二苄氧基苯甲醛。 3, 4-二羟基苯甲醛与氯化苄或者溴化苄的摩尔比为1. 0:2. 0-3. 0 ;碳酸钾的用量是3, 4-二 羟基苯甲醛的3-5倍。
[0007] 2)3, 4-二苄氧基苯甲醛经硼氢化钠或者硼氢化钾还原得到3, 4-二苄氧基苯甲 醇。硼氢化钠或者硼氢化钾的用量是3, 4-二苄氧基苯甲醛的1-5倍。
[0008] 3) 3, 4-二苄氧基苯甲醇经氯化或者溴化得到3, 4-二苄氧基苄氯或者3, 4-二苄氧 基苄溴。氯化试剂氯化亚砜或者三氯氧磷或者三氯化磷或者五氯化磷的用量是3, 4-二苄 氧基苯甲醇的1-2倍；溴化试剂三溴化磷用量是3, 4-二苄氧基苯甲醇的1-2倍。
[0009] 4) 3, 4-二节氧基节氯或者3, 4-二节氧基节溴与金属镁在THF中制得格式试剂 3, 4-二苄氧基苄基氯化镁或者3, 4-二苄氧基苄基溴化镁；金属镁与3, 4-二苄氧基苄氯或 者3, 4-二苄氧基苄溴的摩尔比为1. 0-3. 0 :1. 0。
[0010] 5)将制得的格式试剂滴加到草酸二乙酯或者草酸二甲酯中，经格式反应制得 3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯。草酸二乙酯或者草酸 二甲酯与格式试剂的摩尔比为5. 0-10. 0:1. 0。
[0011] 6)3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯经硼氢化钠 或者硼氢化钾，得到3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯甲酯。硼 氢化钠或者硼氢化钾与3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯 的摩尔比为1. 0-5. 0:1. 0。
[0012] 7)3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基乳酸甲酯经氢氧化钠或者 氢氧化钾水解得到3, 4-二苄氧基苯基乳酸。氢氧化钠或者氢氧化钾与3, 4-二苄氧基苯基 乳酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基乳酸甲酯的摩尔比为1. 0-1. 5:1. 0.
[0013] 8) 3, 4-二苄氧基苯基乳酸在钯炭催化作用下加氢脱苄基得到dl-丹参素。钯炭催 化剂的用量在〇? 5% -5%之间，反应温度20°C -60°C，反应压力0_3MPa。
[0014] 本发明dl-丹参素的合成路线为：
【主权项】
1. 一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 3, 4-二羟基苯甲醛与氯化苄或者溴化苄反应得到3, 4-二苄氧基苯甲醛； 2) 3, 4-二苄氧基苯甲醛经硼氢化钠或者硼氢化钾还原得到3, 4-二苄氧基苯甲醇； 3) 3, 4-二苄氧基苯甲醇经氯化或者溴化得到3, 4-二苄氧基苄氯或者3, 4-二苄氧基苄 漠； 4) 3, 4-二节氧基节氯或者3, 4-二节氧基节溴与金属镁在THF中制得格式试剂3, 4-二 苄氧基苄基氯化镁或者3, 4-二苄氧基苄基溴化镁； 5) 将制得的格式试剂滴加到草酸二乙酯或者草酸二甲酯中，经格式反应制得3, 4-二 苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯； 6) 3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯经硼氢化钠或者 硼氢化钾，得到3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯甲酯； 7) 3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基乳酸甲酯经氢氧化钠或者氢氧 化钾水解得到3, 4-二苄氧基苯基乳酸； 8) 3, 4-二苄氧基苯基乳酸在钯炭催化作用下加氢脱苄基得到dl-丹参素。
2. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（1)中 3, 4-二羟基苯甲醛与氯化苄或者溴化苄的摩尔比为1. 0:2. 0-3. 0。
3. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（2)中硼氢 化钠或者硼氢化钾的用量是3, 4-二苄氧基苯甲醛的1-5倍。
4. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（3)中氯化 试剂为氯化亚砜或者三氯氧磷或者三氯化磷或者五氯化磷，溴化试剂为三溴化磷，氯化试 剂的用量是3, 4-二苄氧基苯甲醇的1-2倍，溴化试剂的用量是3, 4-二苄氧基苯甲醇的1-2 倍。
5. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（4)中金属 镁与3, 4-二节氧基节氯或者3, 4-二节氧基节溴的摩尔比为1. 0-3. 0 :1. 0。
6. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（5)中草酸 二乙酯或者草酸二甲酯与格式试剂的摩尔比为5. 0-10. 0:1. 0。
7. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（6)中硼氢 化钠或者硼氢化钾与3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯的 摩尔比为1. 0-5. 0:1. 0。
8. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（7)中氢氧 化钠或者氢氧化钾与3, 4-二苄氧基苯基乳酸乙酯或者3, 4-二苄氧基苯基乳酸甲酯的摩尔 比为 1. 0-1. 5:1. 0。
9. 根据权利要求1所述的一种dl-丹参素的合成方法，其特征在于：步骤（8)中反应 温度为20°C-60°C，反应压力为0_3MPa。
【专利摘要】本发明公开了一种dl-丹参素的合成方法，以3,4-二羟基苯甲醛与氯化苄或者溴化苄为原料反应得3,4-二苄氧基苯甲醛，还原为3,4-二苄氧基苯甲醇，经氯化或者溴化得到3,4-二苄氧基苄氯或者3,4-二苄氧基苄溴，与金属镁制得3,4-二苄氧基苄基氯化镁或者3,4-二苄氧基苄基溴化镁，并与草酸二乙酯或者草酸二甲酯反应制得3,4-二苄氧基苯基丙酮酸乙酯或者3,4-二苄氧基苯基丙酮酸甲酯，最后还原得到3,4-二苄氧基苯基乳酸乙酯或者3,4-二苄氧基苯基乳酸甲酯，水解得3,4-二苄氧基苯基乳酸，脱苄基得到dl-丹参素。本发明方法原料价廉易得，操作简单，收率高，成本低，适合工业生产。
【IPC分类】C07C59-52, C07C51-377, C07C69-738, C07C67-343
【公开号】CN104844448
【申请号】CN201510223533
【发明人】曾庆友, 黄国答
【申请人】厦门圣健达生物科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月5日