一种合成恩杂鲁胺的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成恩杂鲁胺 (Enzalutamide)的新方法。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌（Prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前 列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异，在欧 美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位，通常每 6例男性中就有1例患有PCa ;在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。 在我国PCa的发病率也呈现出上升趋势。绝大多数的PCa患者在发现时已失去了手术的机 会，均需要接受手术去势或药物去势加抗雄激素治疗，但绝大多数的患者经过1-2年的疗 程均会转变为去势难治性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC)，使 得抗雄激素治疗对此类患者基本上没有任何效果，这些患者最终死于前列腺肿瘤。目前， PCa在治疗过程中逐渐转变为CRPC的观点已经被广泛接受，这其中有很多分子机制及其相 关的假说，Pten的缺失及Akt的活化是目前比较公认的在CRPC发病中的主要机制。
[0003] 恩杂鲁胺（Enzalutamide, MDV3100)商品名为Xtandi，是一种新型的非类固醇类 雄激素受体拮抗剂。与抗雄激素药物比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和 力，对741位色氨酸突变为半胱氨酸(W741C)突变型雄激素受体也具有较好的拮抗活性，并 且不促进雄激素受体向核的迁移。通过直接抑制雄激素与其雄激素受体(核受体）的结合， 从而抑制了雄激素与DNA的结合，导致细胞的凋亡及肿瘤细胞生长的抑制。同时，临床研究 表明MDV3100可以显著延长接受化疗之后转移性CRPC患者的生存周期。恩杂鲁胺是由安 斯泰来和Medivation两家公司共同研发的，该药于2012年8月31日被FDA批准上市，用 于治疗已扩散或转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。
[0004] 由于其新颖的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市场前 旦 〇
[0005]下式为恩杂鲁胺（Enzalutamide)的结构式。
【主权项】
1?一种合成恩杂鲁胺（Enzalutamide)的新方法
合成路线如下：
具体操作步骤如下： 将硫脲与化合物2 (异丁酸衍生物）反应，得到5, 5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮(化合 物3); 5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物3)在碱的作用下，与化合物4反应得到5, 5-二 甲基-3- (3-三氟甲基-4-氟苯基）-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物5); 5, 5-二甲基-3- (3-三氟甲基-4-氟苯基）-2-硫酮咪唑-4-酮(化合物5)在碱的作 用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺（Enzalutamide)。
2. 据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的化合物2中的X为一般性化学意义上的 离去基团如卤素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯类如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯类如对甲 苯磺酸酯等，本发明优先选择氯原子；R可以为氯、溴、烷基氧(烷基为碳原子数为1-4的低 级烷基）等，本发明优先选择甲氧基；因此本发明特别选择2-甲基-2-氯-丙酸甲酯(见下 式）作为底物。
3. 根据3.要求1的方法，在1)步骤中所用的有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、 N-甲基吗啉等，本发明特别选择三乙胺。
4. 根据权利要4.的方法，在2)步骤所用的化合物4中的X为卤素原子、烷基硫基(烷 基为碳原子数为1-4的低级烷基）等可以与氮原子进行取代反应的基团，本发明优选溴原 子；因此本发明特别选择2-三氟甲基-4-溴苯甲氰(见下式）作为底物。
5. 根据权利要求1的5.，在3)步骤所用的化合物6中的X为卤素原子、烷基硫基(烷 基为碳原子数为1-4的低级烷基）等可以与氮原子进行取代反应的基团，本发明优选溴原 子；本发明特别选择2-氟-4-溴苯甲酰甲胺(见下式）作为底物。
6. 根据权利要求1的方法，在6.步骤与3)步骤所用的碱为氢氧化钠、氢化钠、氢化钾、 氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾HMDSNa(Li)、丁基锂、LDA等，本发明特别选择氢化 钠。
【专利摘要】本发明公开了一种合成恩杂鲁胺的新方法。本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成恩杂鲁胺的新工艺。已知的恩杂鲁胺合成方法中，大多涉及使用剧毒、恶臭的硫光气以及剧毒的氰基丙酮，工业化难度较大。本发明通过使用无毒无害的硫脲与异丁酸衍生物反应，得到关键母核5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮，从而有效地规避了硫光气与氰基丙酮。同时该路线反应条件温和，收率较高，因此具有很强的工业化前景。
【IPC分类】C07D233-86
【公开号】CN104844520
【申请号】CN201410049545
【发明人】付清泉, 岳利剑, 林强, 廖显波, 赵茂先, 秦艳
【申请人】成都伊诺达博医药科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月13日