抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成新方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及合成恩杂鲁胺（Enzalutamide)的 新路线。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌（Prostate cancer, PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前 列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧 美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位，通常每 6例男性中就有1例患有PCa ;在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。 在我国PCa的发病率也呈现出上升趋势。目前，PCa在治疗过程中逐渐转变为去势难治性前 列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC)的观点已经被广泛接受，这其中 有很多分子机制及其相关的假说，Pten的缺失及Akt的活化是目前比较公认的在CRPC发 病中的主要机制。
[0003] 恩杂鲁胺（Enzalutamide,MDV3100)商品名为Xtandi，是一种新型的非类固醇类 雄激素受体拮抗剂。与抗雄激素药物比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和 力并且不促进雄激素受体向核的迁移。通过直接抑制雄激素与其雄激素受体(核受体)的结 合，从而抑制了雄激素与DNA的结合，导致细胞的凋亡及肿瘤细胞生长的抑制。同时，临床 研究表明MDV3100可以显著延长接受化疗之后转移性CRPC患者的生存周期。
[0004] 恩杂鲁胺是由安斯泰来和Medivation两家公司共同研发的，该药于2012年8月 31日被FDA批准上市，用于治疗已扩散或转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。
[0005] 由于其新颖的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市场前 旦 〇
[0006] 下式为恩杂鲁胺（Enzalutamide)的结构。
【主权项】
1. 一种恩杂鲁胺的合成新方法；
合成路线如下：
具体操作步骤如下： A. 3-三氟甲基-4-氰基-苯胺(化合物5)、2-氟-4-氨基-苯甲酰甲胺(化合物6)与 甲酰化试剂反应得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基）-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基）-脲 (化合物4); B.化合物4与硫代试剂反应，得到N- (3-三氟甲基-4-氰基-苯基）-N- (3-氟-4-甲 胺酰基苯基）-硫脲(化合物3); C. 5, 5-二甲基-3- (3-三氟甲基-4-氟苯基)-2_硫酮咪唑-4-酮(化合物5)在碱的 作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺（Enzalutamide)。
2. 根据权利要求1的方法，在1)步骤中所用的甲酰化试剂可以为光气、三聚光气、羰基 二咪唑（⑶I)等，本发明特别选择⑶I。
3.根据权利要求1的方法，在2)步骤中所用的硫代试剂可以为五硫化二磷、劳氏试剂 (Lawesson's reagent)等，本发明特别选择劳氏试剂（Lawesson's reagent)。
4.根据权利要求1的方法，在3)步骤中所用的化合物2中的X-般性化学意义上的 离去基团如卤素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯类如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯类如对甲 苯磺酸酯等，本发明优先选择氯原子；R可以为氯、溴、烷基氧(烷基为碳原子数为1-4的低 级烷基）等，本发明优先选择甲氧基；因此本发明特别选择2-甲基-2-氯-丙酸甲酯(如下 式）作为底物。
5.根据权利要求1的方法，在3)步骤中所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲 基吗啉等，本发明特别选择三乙胺作为本反应的催化剂与缚酸剂。
【专利摘要】本发明公开了抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的一种合成新方法。本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成恩杂鲁胺的新工艺。已知的恩杂鲁胺合成方法中，大多涉及使用剧毒、恶臭的硫光气以及剧毒的氰基丙酮，工业化难度较大。本发明通过使用无毒无害的劳氏试剂，将关键母核的羰基硫代，从而有效地规避了硫光气与氰基丙酮。同时该路线反应条件温和，收率较高，因此具有很强的工业化前景。
【IPC分类】C07D233-86
【公开号】CN104844521
【申请号】CN201410049562
【发明人】付清泉, 岳利剑, 林强, 廖显波, 赵茂先, 秦艳
【申请人】成都伊诺达博医药科技有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月13日