鲁拉西酮或其盐相关物质及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及鲁拉西酮或其盐相关物质及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸鲁拉西酮（lurasidone hydrochloride)是由日本 Dainippon Sumitomo 制药 公司（日本住友制药公司）开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和 多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。该 药于2010年10月28日经美国食品药品管理局（FDA)批准在美国上市，商品名为Latuda。
[0003] 日本住友制药公司于1993年8月30申请的化合物专利US005532372A公开了一种 盐酸鲁拉西酮的合成的方法，该专利中描述的方法是以（R，R)_1，2-双（甲磺酰基氧基甲基） 环己烷为起始原料(原料A)和3-(1-哌嗪基）-1，2-苯并异噻唑(原料C)缩合制得反式-R， R-3a，7a-八氢异吲哚基-2-螺环-Γ - (4' - (1，2-苯并异噻唑-3-基））哌嗪甲磺酸盐 (中间体2)，再和（3aS，4S，7R，7aS) -4, 7-亚甲基-IH-异吲哚-1，3 (2H)-二酮（即2, 3-降冰 片基二甲酰胺)缩合，制得（3aR，4S，7R，7aS) -2- {(IR, 2R) -2- (4- (1，2-苯并异噻唑-3-基） 哌嗪基-1-基甲基）环己基甲基}六氢-4, 7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮(化合物1，即 鲁拉西酮)。
[0004] 但是，制药领域尤其是药品质量分析人员公知的是，药品的成品在制备及储存过 程中可能会产生副产物(相关物质)，这些副产物的存在可能降低药物的药效，甚至带来不 良反应的风险，因此，药品中相关物质的分析与检测是药品质量管控的关键环节。然而，分 析人员公知的是，相关物质到底是何种化合物需要大量实验摸索，并需要借助有机合成和 药物分析检测方法等多种途径进行合成、分离和检测。很多时候，理论上，药品中可能存在 非常多种类的相关物质，但却无法分离或难以合成。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供鲁拉西酮或其盐(如盐酸盐）的相关物 质及其制备方法。
[0006] 本发明的目的在于提供式（I)所示鲁拉西酮或其盐的相关物质，
[0007]
【主权项】
1. 式（I)所示鲁拉西酮或其盐的相关物质，
2. 根据权利要求1所述的鲁拉西酮或其盐的相关物质，其特征在于，所述相关物质选 自下列化合物：
3. 式（II)所示的制备根据权利要求1所述的鲁拉西酮或其盐相关物质的中间体A，
4. 式（II)所示的鲁拉西酮或其盐相关物质的中间体的制备方法，其特征在于，以 3-(1-哌嗪基）_1，2-苯并异噻唑为起始原料，经取代后得到目标产物。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述取代是在氯甲酸苯酯和碱存在 下进行的，所述碱选自有机碱或无机碱，优选的，所述有机碱为三乙胺，所述无机碱选自碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
6. 权利要求2所述的相关物质的制备方法，其特征在于，所述相关物质为式（I-a)化合 物，所述制备方法是以式（II)所示中间体A和IR, 2R-1，2-环己二甲醇为起始原料，在有机 溶剂和无机碱存在下，经双酯交换后得到目标产物，
7. 权利要求2所述的相关物质的制备方法，其特征在于，所述相关物质选自式（I-b)化 合物或式（I-c)化合物，所述制备方法以式（II)所示中间体A和IR, 2R-1，2-环己二甲醇为 起始原料，在有机溶剂和无机碱存在下，经单酯交换后得到中间体B，经酯化反应后得到中 间体C，进一步经取代后得到目标产物，反应流程如下： 式（I-b)化合物的制备： …I 一
S
8. 根据权利要求6或权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四 氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、叔丁醇钾、氢氧化 钠、氢氧化钾或NaH。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述双酯交换中，中间体A 与1R，2R-1，2-环己二甲醇的摩尔比大于等于2 :1 ;所述单酯交换中，中间体A与 IR, 2R-1, 2-环己二甲醇的摩尔比小于等于1 :1。
10. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述酯化是在有机溶剂与有机胺存 在下进行的，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷，所述有机胺选自甲 胺、二乙胺、三乙胺、正丁胺、二乙醇胺、苯胺、二苯胺或叔丁醇胺。
11. 根据权利要求7所述的制备方法，其特在于，所述取代是在无机碱存在下进行的， 优选的，所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碳酸氢盐，更优选碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸 氢钠；特别优选的，当目标化合物为式（I-c)化合物时，所述无机碱为碳酸氢钠。
12. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述取代的反应温度为50°C到 150°C，优选 80 到 140°C。
【专利摘要】本发明涉及鲁拉西酮或其盐的相关物质及其制备方法，该方法以3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑为起始原料，成酯后与1R,2R-反式环己二醇发生酯交换反应得到式（I-a）化合物和中间体B，中间体B酯化后分别与双环[2.2.1]庚烷-2-氧代-3-氧代-碳二酰亚胺、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑发生酯交换反应得到式（I-b）化合物和式（I-c）化合物。本发明披露了新的相关物质，利于药品质量的分析与管控，且本发明制备工艺步骤简单，所得产品收率好，纯度高。
【IPC分类】C07D417-12, C07D275-04
【公开号】CN104860899
【申请号】CN201410061110
【发明人】杨勇, 陈安丰, 张亮
【申请人】连云港恒运医药科技有限公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2014年2月24日