盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，该盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：占口服制剂20-45wt％的盐酸鲁拉西酮，以及占口服制剂5-30wt％的纤维素衍生物，纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。该盐酸鲁拉西酮口服制剂通过同时使用低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，不仅可以使盐酸鲁拉西酮片快速溶出，甚至当活性成分在制剂中的含量发生变化时，溶出特性也与参比制剂相同，批内差异小。且本发明的原料处理方式使原料的收率更高，损失较小。
【专利说明】盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，尤其涉及一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 鲁拉西酮（Iurasidone)是由日本住友制药公司开发一种非典型抗精神病药物， 其已在美国上市销售，上市剂型薄膜衣片（2011^、4011^、8011^、12011^/片）。2010年10月28 日，美国食品药品监督管理局（FDA)批准Latuda(盐酸鲁拉西酮）用于精神分裂症的治疗； 2013年6月28日，FDA批准了的两个新适应症，一是作为单药治疗，二是作为锂或丙戊酸钠 的辅助药物治疗，用于成人患者中I型双相情感障碍相关的重性抑郁发作。
[0003] 鲁拉西酮与安慰剂相比，对于精神分裂症患者有明显疗效。鲁拉西酮在治疗精神 分裂症方面不存在性别、年龄、人种的差异，且治疗效果显著。而对于双相情感障碍，鲁拉西 酮组单药治疗时，与安慰剂相比具有显著差异性；作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗双相 情感障碍时，虽然数据未进行统计分析，但相关报道已证明其有效性。
[0004] 鲁拉西酮是一种非典型抗精神病药物，对于患者的风险受益比是有利的；而对于 治疗I型双相情感障碍作用虽然临床数据较少，但已有数据证明鲁拉西酮单药及辅助治疗 双相情感障碍安全有效，因此在国外批准上市。
[0005] 目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为 特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性并具有较快的溶出特性。但是，由 于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性及溶解度。
[0006] 目前，为了解决上述问题，有研究人员在盐酸鲁拉西酮制剂的制备过程中，将原料 微粉化控制原料的粒径后再与其它辅料混和制粒，以达到盐酸鲁拉西酮片在各溶出介质中 较好的溶出度，但是我们在实验中发现原料微粉化后原料静电较大，在原料处理过程中损 失较大。
[0007] 现在急需研发一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备方法，以改善盐酸鲁拉西酮口 服制剂的速释性及溶解度。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种盐酸鲁拉西酮口服制剂及其制备 方法，以改善盐酸鲁拉西酮口服制剂的速释性及溶解度。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种盐酸鲁拉西酮口服制剂， 该盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：按重量计，占口服制剂20-45wt%的盐酸鲁拉西酮，以及占 口服制剂5_30wt %的纤维素衍生物，纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基 纤维素钠的混合物。本发明所提供的这种盐酸鲁拉西酮口服制剂，以盐酸鲁拉西酮为主 要有效成分，其中盐酸鲁拉西酮为（3aR，4S，7R，7aS)-2-{(lR，2R)-2-[4-(l，2-苯并异噻 唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4, 7-亚甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮盐 酸盐（Iurasidone)，其结构式如下：
[0010]
【权利要求】
1. 一种盐酸鲁拉西酮口服制剂，其特征在于，所述盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：盐酸 鲁拉西酮和纤维素衍生物，所述纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素 钠的混合物。
2. 根据权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述盐酸鲁拉西酮口服制剂包括：占所述口服制剂20-45wt%的盐酸鲁拉西酮，以及占所述口服制剂5-30wt%的纤维素衍生 物，所述纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的混合物。
3. 根据权利要求2所述的口服制剂，其特征在于，所述纤维素衍生物为占所述口服制 剂重量的5-20%的低取代羟丙基纤维素，以及占所述口服制剂重量的1-5%的交联羧甲基 纤维素钠，优选所述低取代羟丙基纤维素中羟丙基的含量为5% -16%。
4. 根据权利要求2或3所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括：占所述口 服制剂重量的1-10%的二氧化硅。
5. 根据权利要求4所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括：占所述口服制 剂重量的5-50%的填充剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉和部分预胶化 淀粉中的一种或多种。
6. 根据权利要求5所述的口服制剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和甘露醇的混合 物，优选，所述填充剂包括占所述口服制剂重量的10-40%的乳糖，以及占所述口服制剂重 量的20-50%的甘露醇。
7. 根据权利要求6所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括：占所述口服制 剂重量的1-20 %的粘合剂和/或润滑剂，优选所述粘合剂为水溶性聚合物，优选所述润滑 剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇或其组合。
8. 根据权利要求7所述的口服制剂，其特征在于，每单位制剂中，所述盐酸鲁拉西酮的 含量为10_160mg。
9. 根据权利要求1或8所述的口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、胶囊剂或 颗粒剂。
10. -种根据权利要求1至9中任一项所述的盐酸鲁拉西酮口服制剂的制备方法，其特 征在于，所述口服制剂为片剂，所述制备方法包括以下步骤： 将盐酸鲁拉西酮和可选的二氧化硅粉碎后混合，得到第一混合物； 将所述第一混合物、可选的填充剂、以及包括低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维 素钠的纤维素衍生物混合，得到第二混合物； 采用溶剂和/或可选的水溶性粘结剂对所述第二混合物进行湿法制粒，干燥，获得颗 粒混合物；以及 可选地在所述颗粒混合物中加入润滑剂，压片获得所述片剂。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述粉碎后的盐酸鲁拉西酮颗粒 的平均粒径为〇. 1-20 U m，所述颗粒混合物的平均粒径为0. 1-20 ii m。
【文档编号】A61K9/36GK104337790SQ201410602319
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年11月2日 优先权日:2014年11月2日
【发明者】曲继广, 刘芳菊, 袁广峰, 杨帆, 曹柳, 李彪, 赵晓雷, 程彦超, 袁兴利, 孙伶 申请人:石家庄四药有限公司