一种乐伐替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一种乐伐替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乐伐替尼Lenvatinib，化学名为4_[3_氯-4-(环丙胺基羰基）氨基苯氧基]-7-甲 氧基-6-喹啉甲酰胺，是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，主要作用于 c_Kit、Ret和VEGFR-2等多个祀点，用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等 实体瘤。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移 性或局部晚期甲状腺乳头状癌。
[0003]EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US7683172A1 等文献介绍 了一种乐伐替 尼的合成方法，其合成路线如下：
【主权项】
1. 一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：以4-氨基-3-氯苯酷为起始原料，先氨基 Boc保护，与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行对接，脱氨基Boc保护基，在⑶I的作用下 与环丙胺反应，制备得到乐伐替尼。
2. 根据权利要求1的一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：（2-氯-4-羟基-苯基） 氨基甲酸叔丁酯的合成， 向二氯甲烷中加入4-氨基-3-氯苯酚、二碳酸二叔丁酯以及三乙胺，室温搅拌 3-8小时，反应液用水洗涤，加入适量正己烷打浆，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到 (2-氯-4-羟基-苯基）氨基甲酸叔丁酯。
3. 根据权利要求1的一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：4_ (6-氨基甲酰基-7-甲 氧基喹啉-4-氧基）-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯的合成， 向二甲基亚砜中加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羧酰胺、（2-氯-4-羟基-苯基）氨 基甲酸叔丁酯以及碳酸铯，在60-98°C下加热搅拌8-12小时，将反应液降至室温，把反应 液倾倒入水中，搅拌20-60分钟，过滤，干燥得到4-(6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-氧 基）-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯。
4. 根据权利要求1的一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于：4-(4-氨基-3-氯苯氧 基）-7_甲氧基喹啉-6-甲酰胺盐酸盐的合成， 向甲醇中加入4- (6-氨基甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-氧基）-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯， 适量的盐酸甲醇溶液，室温搅拌3-8小时，向反应液中加入乙醚，搅拌20-60分钟，过滤，干 燥得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺盐酸盐。
5. 根据权利要求1的一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于： 向二氯甲烷中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺盐酸盐、环丙 胺、N，N-羰基二咪唑以及三乙胺，40-60°C加热回流搅拌3-12小时，反应液用水洗涤，无水 硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，甲醇重结晶，得到乐伐替尼。
6. 根据权利要求1的一种乐伐替尼的制备方法，其特征在于： 向二氯甲烷中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺盐酸盐、环丙 胺、N，N-羰基二咪唑以及三乙胺，C02保护，40-60°C加热回流搅拌3-12小时，反应液用水 洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，甲醇重结晶，得到乐伐替尼。
7. -种乐伐替尼的片剂，其特征在于：组分是：10-100g乐伐替尼，2-10g二氧化硅、 IO-100g磷酸二氢钾、2-50g低取代羟丙基纤维素、2-50g羟乙基纤维素、100-300g乳糖。
8. 根据权利要求7的一种乐伐替尼的片剂，其特征在于：作为血管新生抑制剂。
9. 根据权利要求7的一种乐伐替尼的片剂，其特征在于：作为抗肿瘤剂。
10. 根据权利要求7的一种乐伐替尼的片剂，其特征在于：作为c-Kit激酶抑制剂。
【专利摘要】本发明以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料，先氨基保护，再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺进行对接，脱氨基保护基，与环丙胺反应，制备得到乐伐替尼，此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产。
【IPC分类】A61P35-00, C07D215-48, A61P11-06, A61P37-08, A61K9-20, A61K31-47, A61P35-02
【公开号】CN104876864
【申请号】CN201510300819
【发明人】程刚
【申请人】北京康立生医药技术开发有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月5日