苏沃雷生的多晶型形式的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苏沃雷生（Suvorexant)的结晶形式、苏沃雷生的无定形形式、苏沃雷 生的无定形固体分散物、它们的制备方法及其药物剂型。
[0002] 背景
[0003] 苏沃雷生化学名为5-氯-2- {(5R) -5-甲基-4- [5-甲基-2- (2H-1，2, 3-三 唑-2-基）苯甲酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基} -1，3-苯并噁唑，或[(R) -4- (5-氯苯并 噁唑-2-基）-7-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-(5-甲基-2-[1，2, 3]三唑-2-基苯 基）甲酮，或[(7R) -4- (5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基）-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基] [5-甲基-2-(2H-1，2, 3-三唑-2-基）苯基]甲酮。它具有式（I)的结构。
[0004]
[0005] 苏沃雷生是食欲素（orexin)受体的诘抗剂，并且正在由Merck&Co. Breslin等进 行对于慢性失眠症的潜在口服治疗的研发。第7, 951，797 B2号美国专利公开了苏沃雷生 或其药学上可接受的盐。第WO 2012/148553 Al号国际申请公布公开了苏沃雷生的结晶形 式。
[0006] 同质多晶定义为"物质以两种或更多种结晶相形式存在的能力，所述结晶相在晶 格中具有不同的分子排列和/或构象"。发现药品的新多晶型形式可提供具有期望的加工 性质（诸如易于处理、易于加工、储存稳定性、溶出度、易于纯化）的物质。这样的性质可显 著影响多晶型物的加工、贮存期和市售可接受性。
[0007] 仍然需要提供苏沃雷生的新多晶型形式以及制备所述新多晶型形式的方法。
[0008] 附图简述
[0009] 图1是A型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0010] 图2是B型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0011] 图3是C型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0012] 图4是D型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0013] 图5是E型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0014] 图6是无定形形式的苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0015] 图7是根据实施例71制备的无定形形式的苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图 谱的说明。
[0016] 图8是根据实施例74制备的无定形形式的苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图 谱的说明。
[0017] 图9是根据实施例75制备的苏沃雷生的无定形固体分散物的粉末X射线衍射 (PXRD)图谱的说明。
[0018] 图10是G型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0019] 图11是H型苏沃雷生的粉末X射线衍射（PXRD)图谱的说明。
[0020] 概述
[0021] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为A型。
[0022] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为B型。
[0023] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为C型。
[0024] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为D型。
[0025] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为E型。
[0026] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为G型。
[0027] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为H型。
[0028] 在一个方面中，本发明提供无定形形式的苏沃雷生。
[0029] 在一个方面中，本发明提供包含无定形形式的苏沃雷生以及一种或多种药学上可 接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
[0030] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂 的无定形固体分散物。
[0031] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生与聚维酮的无定形固体分散物。
[0032] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生与羟丙基甲基纤维素的无定形固体分散物。
[0033] 在一个方面中，本发明还提供包含苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂的无定形固体分散物的药物制剂。
[0034] 发明详述
[0035] 当在本发明数值前使用术语"约"并且指代所述数值时，其意指该值的±10%的 范围内，优选±5%的范围内，更优选±2%的范围内，更优选±1%的范围内的任意值。例 如，"约10"应解释为意指9-11的范围内，优选9. 5-10. 5的范围内，更优选9. 8-10. 2的范 围内，并且更优选9. 9-10. 1的范围内。
[0036] 如本文中使用的室温是指物品的温度与空间（例如所述物品位于其中的通风橱 的场所）的温度接近或相同。通常，室温为约20°C至约30°C，或约22°C至约27°C，或约 25。。。
[0037] 本文中提到的方法或步骤可"过夜"进行。其指跨越夜晚的时间的时间间隔，例如， 对于所述方法或步骤，此时，所述方法或步骤可能未被活跃地观察。该时间间隔为约8小时 至约18小时，通常约16小时。
[0038] 除非说明，本发明的固态形式可被干燥。干燥可在例如升高的温度下，在减压或未 减压下进行。
[0039] 干燥可在厢式干燥器、真空干燥箱、Biichi? Rotavapor?、热气干燥箱、流化 床干燥器、旋转闪蒸干燥器、快速干燥器、锥形干燥器、搅拌型nutsche附带滤器干燥器 (agitated nutsche filter cum dryer)、nauta干燥器等或任意其它适合的干燥器中适合 地进行。
[0040] 所述干燥可在低于约150°C，或低于约120°C，或低于约100°C，或低于约70°C，或 低于约60°C，或低于约50°C，或低于约40°C，或低于约20°C，或低于约(TC，或低于约-20°C 的温度，或者任意其它适合的温度下进行。所述干燥可在减压（即小于标准大气压）或大 气压或任意其它适合的压力下进行。所述干燥可在约30分钟至约12小时，或约2小时至 约4小时的时间或者任意其它适合的时间内进行。
[0041] 干燥的产品可任选地接受诸如筛析的技术，以除掉干燥之前或之后的团块。可将 所述干燥的产品任选地研磨以得到期望的粒度。可在产物的干燥前或干燥完成后进行研 磨或微粉化。可用于减小粒度的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤磨，以及喷射研磨（jet milling)〇
[0042] 在一个方面中，苏沃雷生的D9c!粒度可为小于约200 μ m，或小于约150 μ m，或小于 约100 μ m，或小于约90 μ m，或小于约80 μ m，或小于约60 μ m，或小于约50 μ m，或小于约 40 μ m，或小于约30 μ m，或小于约20 μ m，或小于约10 μ m，或小于约5 μ m，或者任意其它适 合的粒度。
[0043] 苏沃雷生颗粒的粒度分布可以使用本领域已知的任意技术测量。例如苏沃雷生颗 粒的粒度分布可以使用显微镜或光散射设备（例如来自Malvern Instruments Limited, M alvern, Worcestershire, United Kingdom 的 Malvern Master Size 2000)进行测量。
[0044] 本文中描述的方法的反应可在空气中或在惰性气氛下进行。通常，包括与空气基 本上是反应性的试剂或产品的反应可使用本领域技术人员熟知的空气敏感性合成技术进 行。
[0045] 对于XRD，峰的相对强度可根据样品制备技术、样品安装操作和所使用的特定仪器 而变化。此外，仪器差异和其它因素可经常影响2 Θ值。因此，衍射图谱的峰归属可在加或 减约0.2°下变化。
[0046] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为A型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱具有以度2 Θ表示，位于约12. 07°、14.1Γ、22. 16°和25. 45° ±0.2°处 的峰。其还可特征在于XRD峰位于约18.53°和19.94° ±0.2° 2Θ。其还可特征在于 XRD 峰位于约 25. 97。和 26. 75。±0.2。2Θ。
[0047] 图1示出"Α型"的代表性X射线粉末衍射图谱。
[0048] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为A型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱基本上如图1所示。
[0049] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为B型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱具有以度2 Θ表示，位于约19. 93°、26. 73°和31. 38° ±0.2°处的峰。其 还可特征在于XRD峰位于约12.06°、15.38°、25.43°和25.94° ±0.2° 2Θ。其还可特 征在于 XRD 峰位于约 18. 53°、22· 16° 和 23. 2Γ ±0. 2° 2 Θ。
[0050] 图2示出"Β型"的代表性X射线粉末衍射图谱。
[0051] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为B型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱基本上如图2所示。
[0052] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为C型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱具有以度2 Θ表示，位于约9.70°、22. 20°和23. %~ ±0.2°处的峰。其还 可特征在于XRD峰位于约11.66°、12. 72°和20. 3Γ ±0.2° 2Θ。其还可特征在于XRD 峰位于约 14. 16° 和 26. 47° ±0.2° 2Θ。
[0053] 图3示出"C型"的代表性X射线粉末衍射图谱。
[0054] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为C型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱基本上如图3所示。
[0055] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为D型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱具有以度2 Θ表示，位于约4. 26°和12. 66° ±0. 2°处的峰。其还可特征在 于XRD峰位于约20. 59°和23. 22° ±0. 2° 2 Θ。其还可特征在于XRD峰位于约19. 0Γ、 25. 62°和28. 5Γ ±0.2° 2Θ。图4示出"D型"的代表性X射线粉末衍射图谱。
[0056] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为E型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱具有以度2 Θ表示，位于约10. 53和16. 05° ±0. 2°处的峰。其还可特征在 于XRD峰位于约14.10°、17. 49°和21.05° ±0.2° 2Θ。图5示出"Ε型"的代表性X射 线粉末衍射图谱。
[0057] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为G型，其特征在于X 射线粉末衍射图谱具有以度2 Θ表示，位于约8.14°、14. 97°、17. 92°、20. 25 °和 21.74° ±0.2° 2 Θ处的峰。其还可特征在于XRD峰位于约4.12。、9. 64°、14. 07°、 22.15°、23· 09° 和 23. 81。±0.2。2Θ。
[0058] 图10示出"G型"的代表性X射线粉末衍射图谱。
[0059] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为G型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱基本上如图10所示。
[0060] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为H型，其特征在于X射 线粉末衍射图谱具有以度2Θ表示，位于约7. 33°、9. 08°、11.02°、14. 7Γ、22. 74°和 29. 20。±0.2° 2 Θ处的峰。其还可