特征在于XRD峰位于约12. 22°、12. 89°、18. 41。、 19.02。、20.27°、23.08°、23.73°和 26.30。±0.2。29。
[0061] 图11示出"Η型"的代表性X射线粉末衍射图谱。
[0062] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生的结晶形式，命名为H型，其特征在于X射线 粉末衍射图谱基本上如图11所示。
[0063] 在一个方面中，本发明提供无定形形式的苏沃雷生。
[0064] 在一个方面中，本发明提供无定形形式的苏沃雷生，其特征在于粉末X射线衍射 (PXRD)图谱基本上如图7所示。
[0065] 在一个方面中，本发明提供制备无定形形式的苏沃雷生的方法，其包括：
[0066] a)提供苏沃雷生在溶剂或溶剂混合物中的溶液；以及
[0067] b)分离无定形形式的苏沃雷生。
[0068] 步骤a)涉及提供苏沃雷生在溶剂或溶剂混合物中的溶液。
[0069] 提供步骤a)中的溶液包括：
[0070] i)直接使用在苏沃雷生的合成过程中获得的含有苏沃雷生的反应混合物；或者
[0071] ii)将苏沃雷生在适合的溶剂或溶剂混合物中溶解。
[0072] 苏沃雷生的任何物理形式都可用于提供步骤a)中的苏沃雷生的溶液。可用作本 发明的方法的输入的苏沃雷生可通过包括本领域记载的方法的任意方法来获得。例如，苏 沃雷生可以通过美国专利文件US 7,951,797 B2和WIPO公布文件W02012148553A1中记载 的方法来制备。
[0073] 可用于本发明的溶剂包括但不限于水、醇、酮、卤代烃、酯、腈、极性非质子性溶剂 等或其混合物。
[0074] 溶解温度可为约_20°C至约溶剂的回流温度（取决于用于溶解的溶剂），只要得到 苏沃雷生的澄清溶液而不影响其品质。可将溶液任选地用碳、助熔煅烧（flux-calcined) 娃藻土（Hyflow)或任意其它适合的材料处理以除去颜色和/或使溶液澄清。
[0075] 任选地，可将上述获得的溶液过滤以移除任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、 倾析或者任意其它适合的技术来适当地移除不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过纸、玻璃 纤维或其它膜材料，或者澄清剂（例如Celite?或Hyflow)床对其进行过滤。取决于所使 用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
[0076] 步骤b)涉及由步骤a)的溶液分离无定形形式的苏沃雷生。
[0077] 所述分离可通过移除溶剂来实现。可用于移除溶剂的适合的技术包括蒸发技术 (诸如Biichi? Rotavapor? )、喷雾干燥、搅拌薄膜干燥、冷冻干燥（冻干法）等或任意其 它适合的技术。
[0078] 可将溶剂任选地在减压下，在低于约150°C、低于约100°C、低于约60°C、低于约 40°〇、低于约20°0、低于约0°0、低于约-20°0、低于约-40°0、低于约-60°0、低于约-80°〇的 温度，或者任意其它适合的温度下来移除。可将溶剂任选地在大气压下于诸如该段落以上 所述的温度下来移除。
[0079] 冷冻干燥（冻干法）可通过在低温下冷冻苏沃雷生的溶液并降低至从苏沃雷生的 冷冻溶液移除溶剂所需的压力下来进行。取决于制备苏沃雷生的溶液所选择的溶剂，冷冻 所述溶液可能需要的温度可为约_80°C至约0°C，或者至多约20°C。从所述冷冻溶液移除溶 剂可能需要的温度可小于约20°C、小于约0°C、小于约-20°C、小于约-40°C、小于约-60°C、 小于约-80°C或任意其它适合的温度。
[0080] 在另一实施方案中，分离也可通过将步骤a)的溶液与适合的反溶剂合并，或者将 反溶剂快速地合并入步骤a)中获得的溶液来实现。如本文中所用，反溶剂是指苏沃雷生 在其中难溶的溶剂。可使用的适合的反溶剂包括但不限于：水、脂族烃或脂环烃、取代的烃 (诸如硝基甲烷）、芳族烃、醚或其混合物。
[0081] 由步骤b)获得的化合物可以使用诸如刮或振荡容器的技术，或者对于所使用的 设备特异性的其它技术来收集。
[0082] 在上述使用反溶剂来分离的情况中，跟随步骤b)的可为包括过滤、倾析、离心、重 力过滤、抽滤的分离技术，或者用于回收固体的任意其它技术。对于过滤，可以使用诸如 nutsche滤器、离心机、搅动型nutsche滤器、叶状滤器的设备，或用于过滤的任意其它适合 的设备。
[0083] 可将由此分离的产品任选地进一步干燥以得到无定形形式的苏沃雷生。
[0084] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂 或稀释剂的固体分散物。
[0085] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂 的无定形固体分散物。
[0086] 在一个方面中，本发明提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂 的无定形固体分散物，其特征在于粉末X射线衍射（PXRD)图谱基本上如图9所示。
[0087] 在一个方面中，本发明提供制备苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂的固体分散物的方法，其包括：
[0088] a)提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合在溶剂或溶 剂混合物中的溶液或悬浮液；以及
[0089] b)分离苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的固体分散物。
[0090] 在一个方面中，本发明提供制备苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂的无定形固体分散物的方法，其包括：
[0091] a)提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合在溶剂或溶 剂混合物中的溶液或悬浮液；以及
[0092] b)分离苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的无定形固体分散 物。
[0093] 步骤a)涉及提供苏沃雷生任选地与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的 组合在溶剂或溶剂混合物中的溶液或悬浮液。
[0094] 一方面，步骤a)可涉及形成苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形 剂的溶液。一方面，载体或赋形剂增强无定形固体在移除溶剂后的稳定性。
[0095] 步骤a)中提供的溶液包括：
[0096] i)视需要在加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂之后，直接使用在苏沃 雷生的制备过程中获得的包含苏沃雷生的反应混合物；或者
[0097] ii)将苏沃雷生单独或其与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的组合在合 适的溶剂中溶解。
[0098] 苏沃雷生的任何物理形式都可用于提供步骤a)中的溶液。
[0099] 可用于制备本发明的苏沃雷生的固体分散物的药学上可接受的载体包括但不限 于：水溶性糖衍生物，其包括任意药学上可接受的水溶性糖赋形剂，优选具有低吸湿性的， 其包括但不限于甘露醇、乳糖、果糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糊精、葡聚糖结合剂、糊精、拉 克替醇等；药学上亲水性载体，诸如聚乙烯吡咯烷酮（N-乙烯基吡咯烷酮的同聚物或共聚 物）、树胶、纤维素衍生物（包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素等）、羧甲基 纤维素的聚合物、环糊精、明胶、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、糖、多元醇、聚乙二醇、聚氧化 乙烯、聚氧化乙烯衍生物、聚乙烯醇、丙二醇衍生物等；或者有机胺，诸如烷基胺（伯胺、月中 胺和叔胺）、芳族胺、酯环胺、环胺、芳烷基胺、羟胺或其衍生物、肼或其衍生物以及胍或其衍 生物。使用多于一种药物赋形剂的混合物以提供期望的释放曲线或者用于增强稳定性在本 发明的范围内。此外，所有粘度等级、分子量、市售产品，其共聚物以及混合物均在本发明的 范围内，无限制。
[0100] 任意适合量的赋形剂或载体可用于制备所述苏沃雷生与一种或多种药学上可接 受的载体的组合的固体分散物。例如每一份苏沃雷生可使用约〇. 1、约〇. 5、约1. 0、约2. 0、 约3. 0、约4. 0、约5. 0、约6. 0、约7. 0、约8. 0、约9. 0或约10. 0重量份的赋形剂或载体。
[0101] 当苏沃雷生的溶液或悬浮液与药学上可接受的载体一起制备时，将不同材料加入 所述溶液的顺序对于获得期望的固体分散物不是关键的。对于所使用的设备，特定的顺序 可能是优选的，并且会由本领域技术人员容易地确定。苏沃雷生或药学上可接受的载体可 在溶剂中完全溶解，或者它们可形成悬浮液。在实施方案中，苏沃雷生和药学上可接受的载 体可单独溶解在相同的溶剂中或不同的溶剂中，然后合并以形成混合物。
[0102] 可在步骤a)中使用的适合的溶剂包括但不限于水、醇、酮、卤代烃、酯、腈、极性非 质子性溶剂或其混合物。
[0103] 溶解温度可为约-20°C至约溶剂的回流温度（取决于用于溶解的溶剂），只要得到 苏沃雷生的澄清溶液而不影响其品质。可将溶液任选地用碳、助熔煅烧硅藻土（Hyflow)或 任意其它适合的物质处理以除去颜色和/或使溶液澄清。
[0104] 任选地，可将上述获得的溶液过滤以移除任何不溶性颗粒。可以通过过滤、离心、 倾析或者任意其它适合的技术来适当地移除不溶性颗粒。可通过使所述溶液通过纸、玻璃 纤维或其它膜材料，或者澄清剂（例如Celite?或Hyflow)床对其进行过滤。取决于所使 用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。
[0105] 步骤b)涉及由步骤a)的溶液分离苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的 无定形固体分散物。
[0106] 所述分离可通过移除溶剂来实现。可用于移除溶剂的适合的技术包括蒸发技术 (诸如Biichi? Rotavapor? )、喷雾干燥、搅拌薄膜干燥、冷冻干燥（冻干法）等或任意 其它适合的技术。可将溶剂任选地在减压下，在低于约150°C、低于约100°C、低于约60°C、 低于约40°C、低于约20°C、低于约0°C、低于约-20°C、低于约-40°C、低于约-60°C、低于 约-80°C的温度，或者任意其它适合的温度下来移除。可将所述溶剂任选地在大气压下于诸 如该段落以上所述的温度下来移除。
[0107] 冷冻干燥（冻干法）可通过在低温下冷冻苏沃雷生的溶液并降低至从苏沃雷生的 冷冻溶液移除溶剂所需的压力下来进行。取决于制备苏沃雷生的溶液所选择的溶剂，冷冻 所述溶液可能需要的温度可为约_80°C至约0°C，或者至多约20°C。从所述冷冻溶液移除溶 剂可能需要的温度可小于约20°C、小于约0°C、小于约-20°C、小于约-40°C、小于约-60°C、 小于约-80°C或任意其它适合的温度。
[0108] 在另一方面，分离可通过将包含一种或多种药学上可接受的载体的步骤a)的溶 液与适合的反溶剂合并来实现。将步骤a)中获得的溶液合并入反溶剂中，或者将反溶剂合 并入步骤a)中获得的溶液均在本发明的范围内。可使用的适合的反溶剂包括但不限于： 水、脂族烃或脂环烃溶剂、取代的烃溶剂（诸如硝基甲烷）、芳族烃溶剂、醚溶剂或其混合 物。
[0109] 由步骤b)获得的化合物可以使用诸如刮或振荡容器的技术，或者对于所使用的 设备特异性的其它技术来收集。在上述使用反溶剂来分离的情况中，跟随步骤b)的可为包 括过滤、倾析、离心、重力过滤、抽滤的分离技术，或者用于回收固体的任意其它技术。对于 过滤，可以使用诸如nutsche滤器、离心机、搅动型nutsche滤器、叶状滤器的设备，或用于 过滤的任意其它适合的设备。
[0110] 可将由此分离的产品任选地进一步干燥以得到无定形形式的苏沃雷生。
[0111] 使用上述方法获得的苏沃雷生与药学上可接受的载体的无定形固体分散物的实 例的特征在于其各自的粉末X射线衍射（"PXRD"）图谱基本上如图9所示。
[0112] 所述固体分散物与无定形苏沃雷生和一种或多种药学上可接受的载体的物理混 合物不同，使得使用诸如光