学显微镜的技术不能区分组分的单个颗粒。在实例中，所述固体 分散物包含分子水平的组分，诸如为固体溶液的本质。
[0113] 在一个方面中，本发明提供包含无定形形式的苏沃雷生与一种或多种药学上可接 受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
[0114] 在一个方面中，本发明提供包含苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体、赋 形剂或稀释剂的固体分散物的药物制剂。
[0115] 在一个方面中，本发明提供包含苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体、赋 形剂或稀释剂的无定形固体分散物的药物制剂。
[0116] 本发明的苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体分散物可以进 一步配制为：固体口服剂型，例如但不限于：散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂；液体口 服剂型，例如但不限于糖浆剂、混悬剂、分散液和乳剂；以及可注射制剂，例如但不限于溶 液剂、分散液和冷冻干燥组合物。制剂可以呈立即释放、延迟释放或修饰释放（modified release)的形式。此外，立即释放组合物可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或 快速熔化（flash melt)制剂，并且修饰释放组合物可包含亲水性或疏水性（或者亲水性和 疏水性的组合）的释放速率控制物质以形成基质或贮库或者基质和贮库系统的组合。可以 使用例如直接共混、干法制粒、湿法制粒以及挤出和滚圆的技术来制备所述组合物。组合物 可以是未包衣的、薄膜衣的、糖衣的、粉末包衣的（powder coated)、肠溶衣的和修饰释放包 衣的。本发明的组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0117] 本发明的多晶型形式可以使用以下一般方法来制备：
[0118] 可以将任意多晶型形式作为制备期望的多晶型物的原料。
[0119] 方法 A
[0120] 所述方法包括将苏沃雷生与适合的溶剂或溶剂混合物混合，并在适合的温度下搅 拌，直到苏沃雷生完全溶解；通过冷却使苏沃雷生沉淀，并分离所获得的沉淀物。任选地， 将所分离的沉淀物进一步干燥。如果需要，可将溶剂加热以实现苏沃雷生的溶解。对于溶 解适合的温度优选为室温至用于溶解的溶剂的回流温度。沉淀包括冷却和任选地使混合物 陈化。所述冷却可在低于约50°C，或低于约40°C，或低于约30°C，或低于约20°C，或低于约 l〇°C，或低于约5°C，或低于约0°C，或低于约-5°C的温度下，或者任意其它适合的温度下进 行。所述陈化通常可持续约24小时或约18小时或约12小时或约10小时或约5小时或约 2小时或约1小时或者任意其它适合的时间。可例如通过过滤、干燥、倾析、离心、重力过滤、 抽滤或用于回收固体的任意其它适合的技术来回收结晶形式。
[0121] 方法 B
[0122] 将苏沃雷生在适合的溶剂或溶剂混合物中溶解以得到溶液，然后将所述溶液加入 反溶剂中。或者，可将反溶剂加入至苏沃雷生的溶液中。分离沉淀物，并任选地进一步干 燥。当将包含溶解在溶剂中的苏沃雷生的溶液与反溶剂混合时，苏沃雷生沉淀，其不需要在 混合后等待某些量的时间；然而，结晶可能需要另外的时间来陈化。所述陈化通常在低于约 50°C，或低于约40°C，或低于约30°C，或低于约20°C，或低于约10°C，或低于约5°C，或低于 约〇°C，或低于约-5°C的温度下，或者任意其它适合的温度下进行。所述陈化通常可持续约 24小时，或约18小时，或约12小时，或约10小时，或约5小时，或约2小时，或约1小时或 者任意其它适合的时间。可例如通过过滤、干燥、倾析、离心、重力过滤、抽滤或用于回收固 体的任意其它技术来回收结晶形式。
[0123] 本文中所用的反溶剂是指苏沃雷生在其中，于实施所述方法的温度下比在所述溶 剂中的溶解性差的溶剂，使得当将其与反溶剂混合时，苏沃雷生结晶。在溶解苏沃雷生中使 用的溶剂与反溶剂可混合。如果在实施方法的温度下溶剂和反溶剂形成均质的溶剂混合 物，则溶剂和反溶剂可混合。
[0124] 方法 C
[0125] 所述方法包括将苏沃雷生与适合的溶剂或溶剂混合物混合以得到不均匀混合物， 并将混合物在室温或低于室温或者任意其它适合的温度下制浆，持续约24小时，或约18小 时，或约12小时，或约10小时，或约5小时，或约2小时，或约1小时的时间，或者任意其它 适合的时间。可例如通过过滤、干燥、倾析、离心、重力过滤、抽滤或用于回收固体的任意其 它技术来回收结晶形式。
[0126] 方法 D
[0127] 将苏沃雷生在适合的溶剂或溶剂混合物中溶解，并将包含溶液的容器放置，使溶 剂缓慢蒸发。如果需要，可将溶剂加热以实现苏沃雷生的溶解。
[0128] 方法 E
[0129] 将苏沃雷生在适合的溶剂或溶剂混合物中溶解，并且如果需要，可将内容物加热， 以实现苏沃雷生的溶解。将所得的溶液进行快速蒸发或闪蒸。所述蒸发可在大气压力下或 在减压下或在压力下进行。
[0130] 期望的多晶型形式还可通过两种或更多种方法的组合来制备。
[0131] 苏沃雷生的纯度可通过如下述的HPLC方法来测量：
[0132] 设备：装备有PDA检测器的液相色谱
[0133] 柱：含混合颗粒的反相RP-18柱
[0134] 波长：215nm
[0135] HPLC方法为具有0. 05M乙酸铵水溶液作为流动相A和乙腈作为流动相B的线性梯 度洗脱。
[0136] 根据本发明的另一方面，其提供包含A型、B型、C型、D型、E型、G型、H型和无定 形形式的苏沃雷生中的一种或多种与药学上可接受的载体的药物组合物。
[0137] 本发明的包含A型、B型、C型、D型、E型、G型、H型和无定形形式的苏沃雷生中的 一种或多种与一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物可以进一步配制为：固体口 服剂型，例如但不限于：散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂；液体口服剂型，例如但不限于 糖浆剂、混悬剂、分散液和乳剂；以及可注射制剂，例如但不限于溶液剂、分散液和冷冻干燥 组合物。制剂可以呈立即释放、延迟释放或修饰释放的形式。此外，立即释放组合物可以是 常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化（flash melt)制剂，并且修饰释放组 合物可包含亲水性或疏水性（或者亲水性和疏水性的组合）的释放速率控制物质以形成基 质或贮库或者基质和贮库系统的组合。可以使用例如直接共混、干法制粒、湿法制粒以及挤 出和滚圆的技术制备所述组合物。组合物可以是未包衣的、薄膜衣的、糖衣的、粉末包衣的 (powder coated)、肠溶衣的和修饰释放包衣的。本发明的组合物还可以包含一种或多种药 学上可接受的赋形剂。
[0138] 可用于本发明的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化 淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨糖醇、糖等；粘合 剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、预胶化淀粉等；崩解剂，例如淀粉、淀粉羟乙酸钠、预胶化淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤 维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂，例如胶体 二氧化硅等；溶解度或湿润增强剂，例如阴离子或阳离子或中性表面活性剂；复合物形成 剂，例如各种等级的环糊精和树脂；释放速率控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟 丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可使用的其 它药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、增粘剂、 防腐剂、抗氧化剂等。
[0139] 定义
[0140] 除非上下文另外指明，否则结合本发明使用下列定义。术语"无定形"是指虽然可 能具有与结晶固体类似的短距离分子排序，但是缺少表征晶体结构的任何长距离平移取向 对称的固体。术语"反溶剂"是指当与苏沃雷生的溶液合并时降低苏沃雷生在溶液中的溶解 度，从而引起在一些情况下自发地以及在其它情况下经另外的步骤（例如引晶、冷却、刮和 /或浓缩）结晶或沉淀的液体。Celite?是助恪煅烧娃藻土。Celite?是World Minerals公 司的注册商标。Hyflow是用碳酸钠处理的助恪煅烧娃藻土。Hyflo Super Cel?是Manville 公司的注册商标。多晶型物是具有相同的分子式，但与具有相同式的其它多晶型物相比具 有不同的物理性质的不同的固体。
[0141] 如本文中使用的适合的溶剂包括但不限于醇、脂族烃、酯环烃、芳族烃、卤代烃、 酯、醚、腈、极性非质子性溶剂、酮或其混合物。
[0142] "醇溶剂"是含有结合到羟基的碳的有机溶剂。"醇溶剂"包括但不限于甲醇、乙 醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2, 2, 2-三氟乙醇、六氟异丙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇（异丙 醇）、2-甲氧基乙醇、1- 丁醇、2- 丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、 2_戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苄醇、苯酚、 甘油、Cp 6醇或其混合物。
[0143] "脂族烃或脂环烃溶剂"是指可以是线性的、支化的或环状的液体非芳族烃。它能 够溶解溶质以形成均匀分散的溶液。烃溶剂的实例包括但不限于正戊烷、异戊烷、新戊烷、 正己烷、异己烷、3-甲基戊烷、2, 3-二甲基丁烷、新己烷、正庚烷、异庚烷、3-甲基己烷、新庚 烷、2, 3-二甲基戊烷、2, 4-二甲基戊烷、3, 3-二甲基戊烷、3-乙基戊烷、2, 2, 3-三甲基丁烷、 正辛烷、异辛烷、3-甲基庚烷、新辛烷、环己烷、甲基环己烷、环庚烷、C5-C8脂族烃、石油醚或 其混合物。
[0144] "芳族烃溶剂"是指含有一个或多个环的液体不饱和环状烃，所述环具有至少一个 含有三个双键的6碳环。它能够溶解溶质以形成均匀分散的溶液。芳族烃溶剂的实例包 括但不限于苯、甲苯、乙苯、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、二氢化萌、萘、四氢化萘、三甲基 苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、苯甲醚、C 6-Cltl芳族烃或其混合物。
[0145] "酯溶剂"是含有结合到两个其它碳原子的羧基-(C = 0)-0_的有机溶剂。"酯溶 剂"包括但不限于乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、甲酸乙酯、 乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、C 3_6酯或其混合物。
[0146] "卤代烃溶剂"是含有结合到卤素的碳的有机溶剂。"卤代烃溶剂"包括但不限于 ^氣甲烧、1，2- 二氣乙烧、二氣乙條、过氣乙條、1，1，1_二氣乙烧、1，1，2-二氣乙烧、氣仿、 四氯化碳或其混合物。
[0147] "酮溶剂"是含有结合到两个其它碳原子的羰基-(C = 0)_的有机溶剂。"酮溶剂" 包括但不限于乙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基异丁基酮、C3_6酮、4-甲基戊烷-2-酮或其 混合物。
[0148] "腈溶剂"是含有结合到另一个碳原子的氰基-(C = N)的有机溶剂。"腈溶剂"包 括但不限于乙腈、丙腈、C2_6腈或其混合物。
[0149] "极性非质子性溶剂"的介电常数大于15,并且为选自下列中的至少一种：酰胺 系有机溶剂，诸如1^二甲基甲酰胺（01^)、1^二甲基乙酰胺（0嫩)、^甲基吡咯烷酮 (NMP)、甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、六甲基磷酰胺（HMPA)和六甲基膦酰三胺（HMPT);硝基系有 机溶剂，诸如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷和硝基苯姚啶系有机溶剂，诸如吡啶和甲基吡 啶；砜系溶剂，诸如二甲基砜、二乙基砜、二异丙基砜、2-甲基砜、3-甲基砜、2, 4-二甲基砜、 3, 4- 二甲基讽、3-环丁條讽和环丁讽；和亚讽系溶剂，诸如二甲基亚讽（DMSO)。
[0150] "醚溶剂"是含有结合到两个其它碳原子的氧原子-0-的有机溶剂。"醚溶剂"包括 但不限于乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甘醇二甲醚（glyme)、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二丁