05mg B型。
[0280] 实施例82 :
[0281] 将B型苏沃雷生（500mg)和水（IOml)引入圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀混 合物在搅拌下于约80°C下制浆，持续约1小时，然后将固体物质在真空，80°C下过滤。在1 小时和4小时后分析过滤的固体。用XRD分析后，1小时和4小时后获得的固体为B型。
[0282] 实施例83 :
[0283] 将B型苏沃雷生（500mg)和水（IOml)引入圆底烧瓶中。在搅拌下，于约室温下， 将如此获得的不均匀混合物制浆，持续约1小时。将不均匀混合物分为两份。将第一份在 真空下过滤。将过滤的固体在2小时和4小时后分析。用XRD分析后，2小时和4小时后获 得的固体为B型。将第二份在室温下搅拌过夜，然后在真空下过滤。用XRD分析后，由第二 份获得的固体为B型。
[0284] 实施例84 :
[0285] 将D型苏沃雷生（1.5gm)和水（30ml)引入圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀混 合物在搅拌下于约室温下制浆，然后将固体物质在真空下过滤，以得到G型。
[0286] 实施例85 :
[0287] 将苏沃雷生（Igm)放入乙醇（50ml)中，并在65°C下加热以得到溶液。将所得的溶 液过滤以得到澄清溶液，缓慢冷却到〇-5°C，用氮气吹洗并搅拌2小时。将沉淀的晶体通过 在真空下过滤来收集。所得的晶体为H型。将晶体在50°C下进一步进行空气盘架干燥，持 续60分钟，以得到H型和D型的混合物。将空气盘架干燥器的温度升至70°C，并将晶体进 一步干燥1小时，以得到D型。
[0288] 实施例86 :
[0289] 将D型苏沃雷生（500mg)和水（15ml)引入圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀混 合物在搅拌下于约80°C下制浆，持续5小时，然后将固体物质在真空下过滤，以得到A型。
[0290] 实施例87 :
[0291] 将C型苏沃雷生（500mg)和水（IOml)引入圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀混 合物在搅拌下于约80°C下制浆，持续5小时，然后将固体物质在真空下过滤，以得到A型。
[0292] 实施例88 :
[0293] 将苏沃雷生（Igm)和MTBE(30ml)引入圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀混合物 在搅拌下于约55°C下制浆，持续1小时，然后将固体物质在真空下过滤，以得到A型。
[0294] 实施例89 :
[0295] 在55°C下，于搅拌下，将苏沃雷生（500mg)在甲醇（15ml)中溶解。将水（45ml)加 入至所述溶液中。在水向所述溶液中加入完成后，将所得的混合物在55°C下搅拌5小时。 将混合物冷却至室温，并进一步搅拌3小时。将沉淀的晶体在真空下通过过滤收集，以得到 2IOmg A 型。
[0296] 实施例90 :
[0297] 在55°C下，于搅拌下，将苏沃雷生（300mg)在丙酮（15ml)中溶解。将MTBE (50ml) 加入至所述溶液中。在MTBE向所述溶液中加入完成后，将所得的混合物在55°C下搅拌5小 时。将沉淀的晶体在真空下通过过滤收集，以得到250mg A型。
[0298] 实施例91 :
[0299] 将苏沃雷生（150mg)和庚烷（4ml)引入100mL圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀 混合物在搅拌下于约70°C下制浆，持续约20小时，并将固体物质在真空下过滤。将产物在 50°C下于空气盘架干燥器中干燥1小时，以得到A型。
[0300] 实施例92 :
[0301] 将苏沃雷生（150mg)和水（4ml)引入100mL圆底烧瓶中。将如此获得的不均匀 混合物在搅拌下于约70°C下制浆，持续约20小时，并将固体物质在真空下过滤。将产物在 50°C下于空气盘架干燥器中干燥1小时，以得到A型。
[0302] 实施例93 :
[0303] 将苏沃雷生（150mg)和乙酸乙酯（4ml)引入100mL圆底烧瓶中。将如此获得的不 均匀混合物在搅拌下于约70°C下制浆，持续约20小时，并将固体物质在真空下过滤。将产 物在50°C下于空气盘架干燥器中干燥1小时，以得到A型。
[0304] 实施例94 :
[0305] 将苏沃雷生（150mg)和庚烧（4ml)引入100mL圆底烧瓶中。在搅拌下，于约70°C 下，将如此获得的不均匀混合物制浆，持续约5小时。将混合物在2小时的时间内冷却 至-KTC，并维持12小时。将固体在真空下过滤，并在50°C下于空气盘架干燥器中干燥1 小时，以得到A型。
[0306] 实施例95 :
[0307] 将苏沃雷生（150mg)和水（4ml)引入100mL圆底烧瓶中。在搅拌下，于约70°C下， 将如此获得的不均匀混合物制浆，持续约5小时。将混合物在2小时的时间内冷却至-KTC， 并维持12小时。将固体在真空下过滤，并在50°C下于空气盘架干燥器中干燥1小时，以得 到A型。
[0308] 实施例96 :
[0309] 将苏沃雷生（150mg)和乙酸乙醋（4ml)引入100mL圆底烧瓶中。在搅拌下，于约 70°C下，将如此获得的不均匀混合物制浆，持续约5小时。将混合物在2小时的时间内冷却 至-KTC，并维持12小时。将固体在真空下过滤，并在50°C下于空气盘架干燥器中干燥1 小时，以得到A型。
【主权项】
1. 苏沃雷生的结晶形式（A型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约 12.07。、14. 11°、22. 16° 和 25. 45。±0.2。处的峰。2. 权利要求1的苏沃雷生的结晶形式（A型），其还包含以2 0表示，位于约18. 53°和 19. 94° ±0. 2° 处的峰。3. 权利要求1和2的苏沃雷生的结晶形式（A型），其还包含以2 0表示，位于约 25.97° 和 26. 75° ±0.2° 处的峰。4. 苏沃雷生的结晶形式（A型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图1中所示。5. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式A与药学上可接受的载体。6. 苏沃雷生的结晶形式（B型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约 19.93。、26. 73° 和 31. 38。±0.2。处的峰。7. 权利要求6的苏沃雷生的结晶形式（B型），其还包含以2 0表示，位于约12. 06°、 15.38。、25. 43° 和 25. 94。±0.2。处的峰。8. 权利要求6和7的苏沃雷生的结晶形式（B型），其还包含以2 0表示，位于约 18.53°、22. 16° 和 23. 21° ±0.2° 处的峰。9. 苏沃雷生的结晶形式（B型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图2中所示。10. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式B与药学上可接受的载体。11. 苏沃雷生的结晶形式（C型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约 9.70°、22. 20° 和 23. 91° ±0.2° 处的峰。12. 权利要求11的苏沃雷生的结晶形式（C型），其还包含以2 0表示，位于约11. 66°、 12.72° 和 20. 31° ±0.2° 处的峰。13. 权利要求11和12的苏沃雷生的结晶形式（C型），其还包含以2 0表示，位于约 14. 16° 和 26. 47° ±0.2° 处的峰。14. 苏沃雷生的结晶形式（C型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图3中所示。15. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式C与药学上可接受的载体。16. 苏沃雷生的结晶形式（D型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约 4. 26° 和 12. 66° ±0. 2° 处的峰。17. 权利要求16的苏沃雷生的结晶形式（D型），其还包含以2 0表示，位于约20. 59° 和23. 22° ±0. 2°处的峰。18. 权利要求16和17的苏沃雷生的结晶形式（D型），其还包含以2 0表示，位于约 19.01°、25. 62° 和 28. 51° ±0.2° 处的峰。19. 苏沃雷生的结晶形式（D型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图4中所示。20. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式D与药学上可接受的载体。21. 苏沃雷生的结晶形式（E型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约10. 53 和16. 05° ±0. 2°处的峰。22. 权利要求21的苏沃雷生的结晶形式（E型），其还包含以2 0表示，位于约14. 10°、 17.49° 和 21. 05° ±0.2° 处的峰。23. 苏沃雷生的结晶形式（E型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图5中所示。24. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式E与药学上可接受的载体。25. 苏沃雷生的结晶形式（G型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约 8.14°、14.97。、17.92。、20.25°和21.74。±0.2。处的峰。26. 权利要求25的苏沃雷生的结晶形式（G型），其还包含以2 0表示，位于约4. 12°、 9.64。、14.07°、22.15°、23.09°和23.81。±0.2。处的峰。27. 苏沃雷生的结晶形式（G型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图10中所示。28. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式G与药学上可接受的载体。29. 苏沃雷生的结晶形式（H型），其X射线粉末衍射图谱包含以2 0表示，位于约 7.33。、9.08。、11.02。、14.71°、22.74°和 29.20。±0.2。处的峰。30. 权利要求29的苏沃雷生的结晶形式（H型），其还包含以2 0表示，位于约12. 22°、 12.89。、18.41。、19.02。、20.27°、23.08°、23.73°和 26.30。±0.2。处的峰。31. 苏沃雷生的结晶形式（H型），其X射线粉末衍射图谱基本上如图11中所示。32. 药物组合物，其包含苏沃雷生的结晶形式H与药学上可接受的载体。33. 无定形苏沃雷生。34. 无定形苏沃雷生，其基本上如图6中所示。35. 药物组合物，其包含无定形苏沃雷生与药学上可接受的载体。36. 苏沃雷生的固体分散物，其包含苏沃雷生与药学上可接受的载体。37. 苏沃雷生的无定形固体分散物，其包含苏沃雷生与药学上可接受的载体。38. 苏沃雷生的固体分散物，其包含苏沃雷生与聚维酮。39. 药物组合物，其包含苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的固体 分散物。40. 药物组合物，其包含苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的无定 形固体分散物。41. 苏沃雷生的无定形固体分散物，其基本上如图9中所示。42. 制备苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散物的方法，其包括： a) 提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的组合在溶剂或溶剂混合物中的 溶液或悬浮液；以及 b) 分离苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的固体分散物。43. 制备苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散物的方法，其 包括： a) 提供苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的组合在溶剂或溶剂混合物中的 溶液或悬浮液；以及 b) 分离苏沃雷生与一种或多种药学上可接受的载体的无定形固体分散物。
【专利摘要】本发明涉及苏沃雷生的结晶形式、苏沃雷生的无定形形式、苏沃雷生的无定形固体分散物、它们的制备方法及其药物剂型。
【IPC分类】A61K31/55, C07D263/58, C07D249/06, C07D243/08
【公开号】CN104918920
【申请号】CN201380070078
【发明人】V·佩蒂, D·保蒂瓦达, S·埃努古拉, A·K·图马拉
【申请人】雷迪博士实验室有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2013年11月12日
【公告号】CA2890949A1, EP2917187A2, WO2014072961A2, WO2014072961A3