卡络磺钠及其制法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止血药物，特别是涉及一种具有优异性 质的卡络磺钠。本发明还涉及该卡络磺钠的制备方法。该卡络磺钠可用于泌尿系统、上消 化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和 手术出血。本发明制备得到的卡络磺钠具有优异的理化性质。
【背景技术】
[0002] 卡络磺钠，又名新安络血，其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2, 3, 5, 6-四氢吲 噪-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物，英文名为CarbazochromeSodiumSulfonate，分子 式：ClOHllN405SNa? 3H20,分子量：376. 32,结构式如下：
[0003]
[0004]卡络磺钠能降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛 细血管通透性增加而产生的多种出血。
[0005] 卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制，已被日本厚生省收载如日本药局方第 十二版（1992年），日本药局方第十六版亦有收载。卡络磺钠是新一代血管止血药，是一种 极有临床价值的血管强化剂。它是卡巴克络的衍生物，在分子机构上引人磺酸钠基团，克服 了卡巴克络的溶解度小，必须由水杨酸助溶的缺点，从而产生了明显的止血效果。卡络磺钠 能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而 止血。卡络磺钠能增强毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，增进毛细血管断裂端的回缩 作用，稳定毛细血管及周围组织中的酸性粘多糖，显著缩短出血时间，促进凝血酶的活性和 纤维蛋白元的溶解，进而使出血部位形成血栓而达到止血，是毛细血管通透性增加而产生 的多种出血和各种原因引起的大出血的有效止血药。且卡络磺钠不含水杨酸基团，不存在 产生"溶血"问题，不影响造血功能，同时，无刺激性，用药安全，可长期使用，水溶性强，毒性 极低，不影响凝血机构，起效迅速，作用持久，适用范围广，是一种新一代血管止血药，是一 种极具有临床价值的血管强化剂，临床需求量大。
[0006] 卡络磺钠临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外 伤和手术出血。卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其 他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险。
[0007] 在文献中不乏关于合成卡络磺钠的方法。MitsutakaKawazu等发表的"Revised StructureoftheAdrenochromeSulfonate，Ac_17andAc-44" 一文提供了一种合成卡络 磺钠的方法，该方法以肾上腺素为原料，在氧化银的作用下环合生成肾上腺素红，肾上腺素 红与氨基脲取代生成卡巴克络，卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，该合成方 法步骤较多，并且反应中用到比较贵重的试剂，操作也较复杂，因此不适合工业化生产。
[0008] 朱宝泉等（《新编药物合成手册》，181~184页）提供的一种合成方法，该合成方 法以肾上腺素为起始原料，经电解氧化生成肾上腺素红，接着与氨基脲取代生成卡巴克络， 卡巴克络与弱碱性还原剂反应而生成卡络磺钠，合成方法同样步骤较多，反应中用到电解 氧化法，操作也较复杂，因此同样不适合工业化生产。
[0009] 此外，制备具有优良理化性质的卡络磺钠亦是有益的，亦是本领域技术人员热切 期待的。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种有利于获得的原料而无需使用贵重的试剂、有利于缩 短反应步骤并且保障反应的平稳性和有益于提高反应收率并且保障纯度而藉以满足工业 化放大生产要求的卡络磺钠的制备方法，并且期待所制备的卡络磺钠具有优良理化性质。
[0011] 为此地，本发明第一方面提供了一种卡络磺钠，其是照包括以下步骤的方法制备 得到的：
[0012] A)原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐 中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；
[0013] B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯 化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；
[0014] C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；
[0015] D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到 卡络磺钠。
[0016] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的纯化水、 肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和 0? 5-5 份。
[0017] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的加热的温 度为 60-90 °C。
[0018] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的继续保温 反应的温度为60-90 °C。
[0019] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤A)中所述的继续保温 反应的时间为20-60min。
[0020] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤B)中所述的保温搅拌 的保温温度为60-90 °C。
[0021] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤B)中所述的保温搅拌 的保温时间为20-60min。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中所述的脱色剂的加入量为所 述反应液的重量的0. 15-0. 16%。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中所述的脱色剂为药用活性 炭。
[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的碱性物质 为质量百分比浓度为5-20%的氢氧化钠溶液。根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺 钠，其中步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20%氢氧化钠和1-3%三乙氨。已 经出人意料地发现，使用本发明方法处理得到的卡络磺钠具有出人意料的优异性质例如理 化性质。
[0025] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的pH值为 5-8 〇
[0026] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述的冷冻的温 度为O-KTC。
[0027] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤C)中所述静置的时间 为 8-16h。
[0028] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的洗涤是指 先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤。
[0029] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的真空干燥 箱的真空度为-〇? 08~-0? 095MPa。
[0030] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的真空干燥 箱的干燥温度为50-80°C。
[0031] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中步骤D)中所述的真空干燥 箱的干燥时间为6-10h。
[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的卡络磺钠，其中所述的纯化水为符合中国药 典标准的纯化水。
[0033] 进一步地，本旭明第二方面提供了一种制备卡络磺钠的方法，其包括以下步骤：
[0034] A)原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐 中，边加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液；
[0035] B)脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯 化水洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液；
[0036] C)结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体；
[0037] D)精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到 卡络磺钠。
[0038] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤A)中所述的纯化水、肾上腺 素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0. 5-5 份。
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