.0,有晶体析出，于4-6°C下降温并静置 12h，析出大量结晶体；
[0108] D)精制，先对由步骤C)得到的结晶体甩滤，再先后用纯化水和丙酬洗漆并甩干， 而后置于真空度为-〇. 〇95MPa的真空干燥箱中真空干燥，干燥温度为50°C，时间为10h，得 到卡络磺钠，本实施例的步骤A)、B)和D)中提及的纯化水为符合中国药典标准的纯化水。
[0109] 上述实施例4至9的反应收率均达90%以上，得到的卡络磺钠的纯度均在99%以 上（使用本发明提供的【HPLC法】）。
[0110] 溶解度的测定：取上述各实施例制备得到的卡络磺钠适量（过量），置于常温的双 蒸水中，搅拌2小时使尽量溶解得到一混悬液，然后使该混悬液在室温处静置48小时；吸取 上清液，用0. 22um微孔滤膜过滤；然后使用【HPLC法】测定该上清液中卡络磺钠的浓度（其 为卡络磺钠的饱和溶解度）。结果：相对而言，实施例4、7所得卡络磺钠溶解度是实施例1 所得卡络磺钠溶解度的2. 12倍和1. 97倍，实施例5、8所得卡络磺钠溶解度是实施例2所得 卡络磺钠溶解度的1. 86倍和2. 24倍，实施例6、9所得卡络磺钠溶解度是实施例3所得卡 络磺钠溶解度的2. 31倍和2. 03倍。在补充的试验中，参考实施例4至9,不同的仅是步骤 C)中所用的碱液中未添加氢氧化钠而仅添加三乙氨，所得产物的溶解度均仅相当于相应的 实施例1-3的0. 8~I. 1倍，并且这些仅使用三乙氨的实例的反应收率均低于62%。
[0111] 【HPLC法】:参考徐兰兰文献（徐兰兰，等，高效液相色谱法测定卡络磺钠注射剂的 有关物质，中国药学杂志，2014,49 (12) :1073)方法进行，特别是参考其中的2. 1节液相色 谱条件进行并且使用220nm检测波长；具体的液相色谱条件是：
[0112] 色谱柱：HP_ODSHypersil柱（4. 6mmX250mm，5um);流动相A:0?Olmol/L磷酸二 氢铵溶液（用磷酸调节pH至3. 0)-乙腈（94 :6)，流动相B:乙腈；线性梯度洗脱，程序为 0~lOmin，B体积分数为0 %，10~30min，B体积分数为0 %~50 %，30~35min，B体积 分数为50% ;检测波长：220nm;柱温：40°C;流速：1.OmL/min;进样量：10uL;理论塔板数按 卡络磺钠峰计算不低于2500 ;
[0113] 取样品适量，加流动相A溶解并制成每ImL中约含0. 5mg的溶液，作为供试品溶 液；精密量取lmL，置IOOmL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；分别取对照 溶液及供试品溶液进样，于220波长处检测，记录色谱图；分析杂质归属并计算杂质量。
[0114] 上述实施例1至9所得卡络磺钠照上述【HPLC法】测定，结果发现，实施例1至3 所得全部批次的卡络磺钠中的杂质4均在0. 37~0. 54%范围内，实施例4至9所得全部批 次的卡络磺钠中的杂质4(这是一种据称为工艺源杂质）均在0. 08~0. 16%范围内。
[0115] 产业话用件
[0116] 本发明提供了一种具有优异性质的卡络磺钠，以及该卡络磺钠的制备方法。本发 明卡络磺钠可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出 血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的卡络磺钠具有优异的理化 性质。
【主权项】
1. 一种卡络磺钠，其是照包括以下步骤的方法制备得到的： A) 原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边 加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液； B) 脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水 洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液； C) 结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体； D) 精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络 横纳。2. 根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于： 步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为 50-100 份、10-15 份、5-12 份和 0? 5-5 份； 步骤A)中所述的加热的温度为60-90°C; 步骤A)中所述的继续保温反应的温度为60-90°C;和/或 步骤A)中所述的继续保温反应的时间为20-60min。3. 根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于： 步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90°C; 步骤B)中所述的保温搅拌的保温时间为20-60min; 步骤B)中所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的0. 15-0. 16% ;和/或 步骤B)中所述的脱色剂为药用活性炭。4. 根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于： 步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度为5-20%的氢氧化钠溶液； 步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20%氢氧化钠和1-3%三乙氨； 步骤C)中所述的pH值为5-8 ; 步骤C)中所述的冷冻的温度为O-KTC;和/或 步骤C)中所述静置的时间为8-16h。5. 根据权利要求1的卡络磺钠，其特征在于： 步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤； 步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0. 08~-0. 095MPa; 步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥温度为50-80°C;和/或 步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥时间为6-10h。6. 制备卡络磺钠的方法，其包括以下步骤： A) 原料溶解反应：取纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸于一反应罐中，边 加热边搅拌，待固体物完全溶解后继续保温反应，得到反应液； B) 脱色分离，向反应液中加入脱色剂，保持温度搅拌脱色，脱色完毕后，甩滤，以纯化水 洗涤残渣，甩干，合并甩滤液，得到待结晶液； C) 结晶，用碱性物质调节待结晶液的pH值，冷冻降温静置，析出结晶体； D) 精制，先对结晶体甩滤，再进行洗涤并甩干，而后置于真空干燥箱中干燥，得到卡络 磺钠。7. 根据权利要求6的方法，其特征在于： 步骤A)中所述的纯化水、肾上腺素色腙、亚硫酸氢钠和抗坏血酸的重量份数分别为50-100份、10-15份、5-12份和0? 5-5份； 步骤A)中所述的加热的温度为60-90°C ; 步骤A)中所述的继续保温反应的温度为60-90°C ;和/或 步骤A)中所述的继续保温反应的时间为20-60min。8. 根据权利要求6的方法，其特征在于： 步骤B)中所述的保温搅拌的保温温度为60-90°C ; 步骤B)中所述的保温搅拌的保温时间为20-60min ; 所述的脱色剂的加入量为所述反应液的重量的〇.15-0. 16% ;和/或 所述的脱色剂为药用活性炭。9.根据权利要求6的方法，其特征在于：步骤C)中所述的碱性物质为质量百分比浓度 为5-20%的氢氧化钠溶液；步骤C)中所述的碱性物质水溶液，其中包含5-20%氢氧化钠和 1-3%三乙氨；步骤C)中所述的pH值为5-8 ;步骤C)中所述的冷冻的温度为O-KTC ;和/ 或步骤C)中所述静置的时间为8-16h。10. 根据权利要求6的方法，其特征在于：步骤D)中所述的洗涤是指先用纯化水洗涤， 再用丙酮洗涤；步骤D)中所述的真空干燥箱的真空度为-0. 08~-0. 095MPa ;步骤D)中所 述的真空干燥箱的干燥温度为50-80°C ;和/或步骤D)中所述的真空干燥箱的干燥时间为 6-10h〇
【专利摘要】本发明涉及卡络磺钠及其制法。具体地说，本发明一方面涉及一种卡络磺钠，其是照包括以下步骤的方法制备得到的：原料溶解反应、脱色分离、结晶、精制。本发明方法提供了一种具有优异性质的卡络磺钠。该卡络磺钠可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血。卡络磺钠对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。本发明制备得到的卡络磺钠具有优异的理化性质。
【IPC分类】C07D209/30
【公开号】CN104926710
【申请号】CN201510272495
【发明人】方专, 陈娟, 吴国庆, 王敬, 江威, 赵东明
【申请人】成都天台山制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月26日