异类叶升麻苷衍生物及其制造方法与用图
【技术领域】
[0001] 本发明是有关于一种异类叶升麻苷衍生物及其制造方法与用途，特别是有关于一 种异类叶升麻苷衍生物及其制造方法与包含异类叶升麻苷衍生物的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 异类叶升麻苷（Isoacteoside)属于苯丙素苷类化合物的一种，存在于许多植物 中，例如肉苁蓉中亦含有此成分。异类叶升麻苷的结构包含双氢氧苯乙基-D-葡萄糖甙、苯 丙烯酸基酯以及单醣。
[0003] 依据目前许多文献研宄显示，异类叶升麻苷具有神经保护、肝脏保护、抗氧化以及 降低类淀粉胜肽聚集的生物活性。根据WO 2011/157059A1的研宄活性测试结果，得知咖 啡酰基团（CafTeoyl group)位于第六位（如：异类叶升麻苷）时，抑制β-类淀粉胜肽 (β-amyloid peptides，A|3)聚集的活性较佳，若在第四位（如：类叶升麻苷，acteoside)， 则活性降低。此结果显示咖啡酰基团的位置对异类叶升麻苷的活性影响甚巨。
[0004] 另，在异类叶升麻苷降低Αβ凝集的药理作用机制中，可能之一为邻苯二酚 (Catechol)的双酷基团对过渡金属（例如铜、铁及锌等）具有金属螯合作用；而位于第一 位置的苯乙醇（Phenylethanoid)基团也具有邻苯二酷基团，应亦具有类似的金属螯合作 用，可能是活性必要基团。
[0005] 因此，本发明藉由合成一系列异类叶升麻苷的衍生物，其具有治疗或预防类淀粉 胜肽相关疾病（例如神经保护、降低类淀粉胜肽聚集、神经退化性疾病、以及眼部病变等） 的功效。
【发明内容】
[0006] 本发明的一方面是提供一种异类叶升麻苷衍生物，其具有式（I)的结构：
[0007]
[0008] 在式（I)中，R^SR2是独立选自氢、卤素、羟基、或烃氧基，1?3及R 4是独立选自羟 基、烃氧基或酰氧基，R5是独立选自羟基或酰氧基。
[0009] 根据本发明的一实施方式，当&及/或1?2为烃氧基时，其是独立选自烷氧基、烯氧 基或芳氧基。
[0010] 根据本发明的一实施方式，当札及/或R2为烷氧基时，其是甲氧基。
[0011] 根据本发明的一实施方式，当&及/或R 2为烯氧基时，其是烯丙氧基。
[0012] 根据本发明的一实施方式，当&及/或R2为芳氧基时，其是苄氧基。
[0013] 根据本发明的一实施方式，当馬及/或R4为烃氧基时，其是独立选自烯氧基或芳 氧基。
[0014] 根据本发明的一实施方式，当馬及/或R4为烯氧基时，其是烯丙氧基。
[0015] 根据本发明的一实施方式，当馬及/或R4为芳氧基时，其是苄氧基。
[0016] 根据本发明的一实施方式，当馬及/或R4为酰氧基时，其是乙酰氧基。
[0017] 根据本发明的一实施方式，馬及R4是相同的取代基。
[0018] 根据本发明的一实施方式，当R5为酰氧基时，其是乙酰氧基。
[0019] 根据本发明的一实施方式，R5是相同的取代基。
[0020] 根据本发明的一实施方式，异类叶升麻苷衍生物是选自以下的结构：
[0021]
[0023] 本发明的另一方面是提供一种药物用于治疗或预防与类淀粉胜肽相关疾病的用 途，其中药物包含前述的异类叶升麻苷衍生物。
[0024] 较佳的，该与类淀粉胜肽相关疾病为神经退化性疾病。
[0025] 较佳的，该与类淀粉胜肽相关疾病为阿兹海默氏病（Alzheimer's disease)、轻 度认知障碍（Mild Cognitive Impairment)、路易体性痴呆（Lewy body dementia)、唐氏 症候群（Down's syndrome)、遗传性脑出血并发淀粉样变性病（荷兰型（Dutch type));关 岛帕金森痴呆复合症（the Guam Parkinson - Dementia complex)、进行性核上麻痹、多发 性硬化、库贾氏病（Creutzfeld Jacob disease)、帕金森氏病（Parkinson's disease)、额 颞叶型失智症、皮克病、肌萎缩侧索硬化症（amyotropic lateral sclerosis)、包涵体肌炎 (inclusion - body myositis)、成人发病的糖尿病、老年性心肌淀粉样变性病或内分泌肿 瘤。
[0026] 根据本发明的一实施方式，类淀粉胜肽是类淀粉胜肽。
[0027] 本发明的又一方面是提供一种药物用于预防眼部病变的用途，其中药物包含前述 的异类叶升麻苷衍生物。
[0028] 较佳的，该眼部病变为神经元退化、视觉皮质缺损、青光眼、白内障、眼部淀粉样变 性病、黄斑部病变性、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或网格状营养不良。
[0029] 本发明的再一方面是提供一种异类叶升麻苷衍生物的制造方法，包含将具有式 (II)的结构的化合物与β-D-葡萄糖五乙酸酯反应，以形成具有式（III)的结构的化合物， 其中式（Π )为：
[0030]
[0031] 式（III)为：
[0032]
[0033] 在式（II)以及式（III)中，札及R2是独立选自氢、氯、甲氧基或苄氧基。接着， (1)将具有式（ΠΙ)的结构的化合物与钯碳以及甲醇的混合物反应，移除钯碳并纯化后，与 碳酸钾、烯丙基溴以及丙酮混合，经回流后，于氢氧化钾-甲醇溶液中反应，以形成具有式 (IV-I)的结构的化合物，其中式（IV-I)为：
[0034]
[0035] 在式（IV-I)中，馬及R4是独立选自氢或烯丙氧基，⑵将具有式（III)的结构的 化合物溶于甲醇中，并与甲醇钠混合，以形成具有式（IV-I)的结构的化合物，其中馬及R4是独立选自氢、氯、甲氧基或苄氧基，或（3)将具有式（III)的结构的化合物与乙酰氯以及 甲醇-二氯甲烷反应，以形成具有式（IV-2)的结构的化合物，其中式（IV-2)为：
[0036]
[0037] 在式（IV-2)中，1?5及R6是独立选自氢或氯。然后，将具有式（IV-I)的结构的化 合物或具有式（IV-2)的结构的化合物与二-邻-乙酰基阿魏酸氯化物、二-邻-烯丙基阿 魏酸氯化物或二-邻-苄基阿魏酸氯化物于含有二氯甲烷及吡啶的溶液中反应，以形成具 有式（V-I)~（V-4)任一结构的化合物，其中式（V-I)为：
[0038]
[0039] 在式（V-I)中，&及R8是独立选自氢或烯丙氧基，
[0040] 式（V-2)为：
[0041]
[0042] 在式（V-2)中，馬及Rltl是独立选自氢、甲氧基或苄氧基，
[0043] 式（V-3)为：
[0044]
[0045] 在式（V-3)中，R11及R12是独立选自氢、甲氧基或苄氧基，
[0046] 式（V-4)为：
[0047]
[0048] 在式（V-4)中，R13及R14是独立选自氢或氯。
[0049] 根据本发明的一实施方式，制造方法更包含将具有式（V-I)的结构的化合物与氯 化亚铜及氯化钯于甲醇及水的混合物中反应，以形成具有式（VI-I)的结构的化合物，其中 式（VI-I)为：
[0050]
[0051 ] 在式（VI-I)中，R15及R 16是独立选自氢或羟基。
[0052] 根据本发明的一实施方式，制造方法更包含将具有式（V-2)的结构的化合物与含 甲胺的甲醇反应，以形成具有式（VI-I)的结构的化合物，其中式（VI-I)为：
[0053]
[0054] 在式（VI-I)中，R15及R16是独立选自氢、氯、甲氧基或苄氧基。
[0055] 根据本发明的一实施方式，制造方法更包含将具有式（V-4)的结构的化合物与含 甲胺的甲醇反应，以形成具有式（VI-2)的结构的化合物，其中式（VI-2)为：
[0056]
[0057] 在式（VI-2)中，R17及R18是独立选自氢或氯。
[0058] 本发明的异类叶升麻苷衍生物是藉由改变异类叶升麻苷的化学结构，使包含本发 明的异类叶升麻苷衍生物的药物具有治疗或预防类淀粉胜肽相关疾病及预防眼部病变等 用途。
【附图说明】
[0059] 为使本发明的特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
[0060]图IA~图ID是本发明实施例的异类叶升麻苷衍生物抑制类淀粉胜肽累积的试验 结果图以及细胞存活率分析结果图；
[0061] 图2A~图2B分别是本发明实施例的异类叶升麻苷衍生物抑制类淀粉胜肽累积的 试验结果图以及细胞存活率分析结果图；
[0062] 图3A~图3B是本发明实施例的异类叶升麻苷衍生物抑制类淀粉胜肽聚集的试验 结果图；
[0063] 图4A~图4B是本发明实施例的异类叶升麻苷衍生物抑制类淀粉胜肽聚集的试验 结果图；
[0064] 图5是本发明实施例的异类叶升麻苷衍生物Αβ降解的试验结果图；
[0065] 图6A~图6B是本发明实施例的异类叶升麻苷衍生物预防眼睛病变的试验结果 图。
【具体实施方式】
[0066] 为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施态样与具体 实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。以下所 揭露的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其他的实施 例，而无须进一步的记载或说明。在以下描述中，将详细叙述许多特定细节以使读者能够充 分理解以下的实施例。然而，可在无此等特定细节的情况下实践本发明的实施例。
[0067] 本发明的一方面是提供一种异类叶升麻苷衍生物，其具有式（I)的结构：
[0068]
[0069] 在式（I)中，R^SR2是独立选自氢、卤素、羟基、或烃氧基，1?3及R 4是独立选自羟 基、烃氧基或酰氧基，R5是独立选自羟基或酰氧基。
[0070] 值得注意的是，本文所述的「径氧基（Hydrocarboxyl group)」是指径基与氧原子 连结后的生成基团，其中烃基是由碳和氢组成的有机化合物，包含烷烃、烯烃、炔烃、环烃及 芳径。「酰氧基（Acyloxy group)」是指酰基与氧原子连结后的生成基团，其中酰基是指从 含氧酸中除去一个或多个羟基基团的衍生的官能团。
[0071] 又，本文所述的「与类淀粉胜肽相关疾病」是指神经退化性疾病、阿兹海默氏病 (Alzheimer's disease)、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impa