N-杂环碳烯及其中间体的合成的制作方法

N-杂环碳烯及其中间体的合成的制作方法
【专利说明】N-杂环碳烯及其中间体的合成 发明领域
[0001] 本发明涉及N-杂环碳烯的合成，包括作为中间体且通过新型二醇中间体制备的 1，3取代的苯胺的合成。
[0002] 发明背景
[0003] N-杂环碳烯（NHC)被认为是已经发现用于多个领域如有机合成、催化和大分子化 学的一类重要的化合物。在催化领域，NHC配体通常与仍然更常用的膦系配体比较。然而， 不同于它们的膦类似物，现在金属-NHC配合物因其独特的性能及其较高的空气和水分稳 定性而被认识，尤其是在钯和钌-NHC催化的情况下。
[0004] NHC配体在催化中的重要性与它们的σ给予性以及它们的空间位阻相关，所述空 间位阻在金属催化的有机金属交叉偶联中对氧化加成和还原消去二者具有强的效果。明显 的反应性已经归因于"柔性空间体积"，其中配体可以针对进入的底物调节，同时实现低价 活性中间体的稳定。
[0005] 例如，由Nolan (Ref 1)报道的大体积的IPr NHC配体（以下Α)在催化中展现出 优异的性能。然而，IPr配体的刚性可以被视为明显的限制并且拥有柔性体积的新型NHC配 体的设计似乎是主要的挑战。
[0006]
[0007] 发明描述
[0008] 根据第一方面，本发明提供制备N-杂环碳烯（NHC)的方法，所述方法包括使通式 I的苯胺：
[0009]
[0010] 其中每个基团R2是相同的并且选自H、甲基、乙基、正丙基和 其中； ，
[0011] R3是H并且R4是烷基，例如C2至ClO烷基或甚至C2至C5烷基；或者
[0012] R3、R4各自是独立选择的烷基，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基；并且
[0013] 每个基团Z0冗2和Z 3独立地选自-H、-1、-CF 3、-OR5、-R6和-NR 72;
[0014] 其中每个基团R5、R6或R7独立地选自由下列各项组成的组：可以是不饱和的烷基、 可以是不饱和的取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基，例如Cl至ClO烷 基或甚至C2至C5烷基；
[0015] 与乙二醛反应以形成通式II的二亚胺；
[0016]
[0017] 使结构II的所述二亚胺环化，以形成结构III的咪唑镣盐；
[0018]
[0019] 其中Γ是阴离子，例如卤素，如氯离子、溴离子或碘离子；以及
[0020] 使结构III的所述咪唑锚盐与碱反应而形成所述NHC。
[0021] 在基团R3或R 4是烷基的情况下，它们通常是直链烷基并且是未取代的，但是它们 可以是如以下讨论的支链的、环状的、不饱和的和取代的中的任何一种或多种。优选地，R3是H并且R4是直链饱和未取代的烷基。
[0022] 基团ZnZjP Z3可以优选为H。然而，可以通过将不同的基团Z引入至苯胺I中来 调节NHC的性能。
[0023] 在需要通过取代基Z调节NHC的性能的情况下，则例如，基团Z1、和Z3可以优选地 并且方便地为H并且Z2取代基（即苯胺-NH 2官能团的对位的取代基）可以是不同的，例 如-1、-CF3、-OR5和-R 6 中的一种。
[0024] 甲基和甲氧基（-Me和-OMe)取代基是用于基团Z的-R6和-OR 5的典型实例。其 他基团Z可以包括-匪％或-NR72;其中R 7可以是烷基芳基、或芳烷基，例如Cl至ClO烷基 或甚至Cl至C5烷基。
[0025] 可以使用在水溶液中的乙二醛，例如在水溶液中的40%乙二醛，进行结构I的苯 胺与乙二醛的反应。
[0026] 二亚胺II向结构III的咪唑镣盐的环化可以通过使用多聚甲醛作为碳源进行， 以完成咪唑镣盐环结构。例如，通过二亚胺II与多聚甲醛在适合的溶剂体系使用提供基团 Γ来源（在这些实例中为氯离子）的质子酸或另一种Xlg如无水HC1、或三甲基甲硅烷基 氯（TMSCl)的反应。可以使用氯化锌辅助与HCl或TMSCl的反应。
[0027] 可以采用醚类溶剂如THF和/或二(1烷。例如，工序可以是将无水HCl在二11恶烧 中的溶液加入至在THF中的二亚胺II和多聚甲醛。可以使用其他溶剂，例如，当TMSCl是 氯离子源时，可以有效地使用乙酸乙酯（EtOAc)。可以采用高温，例如50°C至100°C，对于 THF/二_烷溶剂体系来说，例如约70°C (比如说±5°C )是方便的。
[0028] 之后通过使用碱以已知方式移除HX，可以将结构III的咪唑镣盐转化为结构IV 的N-杂环碳烯：
[0029]
[0030] 通常，可以采用在适合的溶剂如四氢呋喃（THF)中的氢化钠（NaH)，以及催化量的 叔丁醇钾（KOtBu)。
[0031] 式IV的NHC可以被描述为ITent N-杂环碳烯（Tent代表"有触手的 (tentacular) "，其中苯环上氮的邻位的基团形成触手状大体积基团）。之前描述的实例是 IPr :- (N，Ν' -双（2, 6-二异丙基苯基）咪唑-2-亚基）和 IPent :- (N，Ν' -双[2, 6-(二戊 烷-3-基）苯基]咪唑-2-亚基）NHC。ITent命名中I之后的缩写是指苯环上的烷基（Pr 表不异丙基，Pent表不戊基，Hept表不庚基，并且Non表不壬基等）。在其中 X是氯离子的式ΠΙ的相应咪唑镣盐的方便的命名是例如IPr。对于IPr的前体来说，是 HCl0
[0032] 通常，NHC将会在含金属前体的存在下生成为所需的含NHC化合物。通常，含NHC 化合物是金属配合物，通常用作催化剂或催化剂前体。
[0033] 典型的制备可以包括用NHC交换金属化合物上的配体。在这种情况下，配体可以 起生成NHC的碱的作用。
[0034] 例如，其中acac是丙酮基丙酮酸醋基（acetonylacetonato)配体的？(1(3〇3〇) 2可 以与结构III的咪唑镥盐反应，以提供以上结构IV的NHC，以形成Pd(acac) (ITent)Cl形 式的配合物。可以在适合的溶剂，如醚，例如1，4-二噁烷中进行反应。通常，在高温下，例 如在溶剂的沸点温度下进行反应。
[0035] 反应可以表示为；
[0036] Pd (acac) 2+ITentHCl - [Pd (acac) (ITent) Cl]+acacH
[0037] 示例性配合物包括其中ITent是例如IPent、IHept、INon之一的那些，即对应于以 下方案2的咪唑镶盐Ilia、IIIb和IIIc的N-杂环碳烯IV。对于另外的实例来说，配合物 可以包含在对位上的甲氧基取代基，即在这些配合物中的结构IV的NHC配体中&是-OMe 并且ZjP Z 3是H。这种配合物可以方便地表示为Pd (acac) (ITent-OMe) Cl，其中-OMe是指 两个Z2基团都是甲氧基取代基。
[0038] 可以发现用作催化剂的示例性配合物包括以下所示的配合物：
[0039]
[0040] 这些具有甲氧基取代的NHC的配合物可以发现用于甚至与通常被认为不利于转 化的底物进行Buchwald-Hartwig芳胺化反应。例如，富电子的芳基卤化物与缺电子的苯 胺，如甲氧基取代的芳基卤化物和氟取代的苯胺的偶联。以下详细地描述了示例性的结果。
[0041] 对于另外的实例来说，其中ITent是例如IPent、IHept、INon之一的Au(ITent)Cl 形式的金配合物可以由类似的交换反应制备，如：
[0042] Au (DMS) Cl+ITent - Au(ITent)Cl,其中 DMS 是二甲基硫醚；或
[0043] Au (THT) Cl+ITent - Au(ITent)Cl,其中 THT 是四氢噻吩。
[0044] 因此，在本文中所描述的本发明的方法包括含有NHC和金属的配合物的制备。通 常，含有金属和NHC的配合物可以发现用作催化剂或催化剂前体。
[0045] 该方法包括通过在本文中所描述的方法生成NHC以及将NHC与金属配合以提供含 有金属和NHC的配合物。
[0046] 通常，NHC与金属配位。
[0047] 典型的金属包括PcU Pt、Ru、Cu、Ag、Rh Ir和Au。通常，对于现有的含有NHC的配 合物来说，配合物将具有除NHC外的配体。
[0048] 更通常地，该方法制备M(NHC)Ln形式的配合物，其中M是金属；NHC是如在本文中 所描述的N-杂环碳烯；L是配体；并且η是配体L的数量。配体L的数量（η)取决于每个 U金属M及其氧化态的性质；如技术人员将理解的。每个L可以是相同的或不同的，并且可 以是配位的或非配位的。通常η将是1至6。示例性的配体L可以包括卤素，以及含有Ρ、 Ν、0和S中的至少一种的那些，其中原子Ρ、Ν、0或S与金属配位。非配位的配体通常是阴 离子如卤离子。其他配体可以包括不饱和碳-碳键，如C = C或与金属配位的C = C(例如 肉桂基）。
[0049] 之前仅报道过一些结构I的苯胺。IPr的前体，即其中基团R2和Z基团全部是H 的以下结构V的苯胺，是可商购的。
[0050]
[0051] 在US 7, 109, 348 (Nolan)中描述了苯胺V经由相应的咪唑镥盐转化为IPr。
[0052] 还已知以下结构VI的苯胺，其中基团R2是甲基并且Z基团全部是Η。
[0053]
[0054] 制造苯胺VI的现有技术方法已经由Steele (Ref 2)描述并且包括使用相对复杂 的"超强碱（superbase) " 体系--n-BuLi/LiK (OCH2CH2NMe2) /Mg (OCH2CH2OEt) 2 以将乙烯气 体加入至1，3二甲基苯胺。产物的纯化还需要分馏。
[0055] 尽管之前已经报道了有触手的NHC " IPent " 一一式IX ;
[0056]
[0057] 其中式IV中的基团R2是甲基并且Z基团全部是H，但是没有提供关于合成途径的 信息（Ref 3)。
[0058] 以下结构的苯胺
[0059] 其中式I 5 中的基团R2分别是乙基和正丙基，构成了本发明的另外的方面，正如相应的二亚胺II、咪唑 镣盐III和N-杂环碳烯IV那样。
[0060] 本发明提供用于制造式I的苯胺的方便且通用的方法，因此允许式IV的NHC的方 便的制备。例如，可以使用NHC以制备用于例如催化的金属NHC配合物。
[0061] 本发明提供制备2, 6二取代的苯胺的方法，所述方法包括：
[0062] 使2-氨基间苯二甲酸二醋与充足的格利雅试剂（Grignard reagent)R2CH2MgX反 应以由在二酯官能团处的反应形成相应的二醇产物；
[0063] 其中R2选自H、甲基、乙基、正丙基和 其中； ，
[0064] R3是H并且R4是烷基，例如C2至ClO烷基或甚至C2至C5烷基；或者
[0065] R3、R4各自是独立选择的烷基，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基；并且X是 卤素（氯离子、溴离子或碘离子）；
[0066] 将所述二醇产物脱水为相应的二烯烃；以及
[0067] 将所述二醇产物氢化以形成相应的苯胺。
[0068] 方便地，所采用的2-氨基间苯二甲酸二酯在苯环的间位和对位（相对于氨基）具 有H。
[0069] 因此，本发明提供制备通式I的苯胺的方法：
[0070]
[0071] 其中每个基团R2是相同的并且选自H、甲基、乙基、正丙基和 其中； ，
[0072] R3是H并且R4是烷基，例如C2至ClO烷基或甚至C2至C5烷基；或者
[0073] R3、R4各自是独立选择的烷基，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基；并且
[0074] 每个基团Zp 22和Z 3独立地选自由下列各项组成的组：-H、-1、-CF 3、-OR5-R6和-NR72，其中每个基团R5、R6或R 7独立地选自由下列各项组成的组：可以是不饱和的烷基、 可以是不饱和的取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基。
[0075] 每个基团R5、R6或R 7可以是，例如Cl至ClO烷基或甚至Cl至C5烷基。
[0076] 如果需要取代以在通式I中提供一个或多个不为H的基团Z，则可以在已经制备出 在全部三个间位和对位具有H的苯胺之后实现一个或多个H被基团Z取代。
[0077] 例如通过以已知方式进行（并且如果需要的话，之后对首先加入的一个或多个 取代基进行修饰或替换）以产生基团Z的亲电芳族取代。例如，可以通过卤化、硝化或 Friedel-Crafts烷基化或酰基化过程在苯胺上引入对位Z取代基（Z2)，接着根据需要进行 随后的修饰，提供所需的基团Z2。
[0078] 备选地，可以在该方法中采用已经被一个或多个基团Z取代的2-氨基间苯二甲酸 二酯。
[0079] 利用任何一种备选方案都可以在NHC的合成途径中的任何方便的阶段修饰最初 引入的基团Z。例如，在以上讨论的式II的二亚胺中间体或式III的咪唑镣盐中间体上。
[0080] 例如，通过用于碘化物的已知方式中的卤化，可以容易地将其中三个Z取代基全 部是H的通式I的苯胺转化为其中对位基团Z2是碘的相应的苯胺；例如，通过在碱的存在 下与碘的反应（例如，碳酸钠水溶液和碘与可以在溶剂如环己烷中的苯胺反应）。反应可以 在环境温度或高温下进行。
[0081] 如以下讨论并且参照特定实施方案，在已经将含碘苯胺转化为式II的相应二亚 胺之后，可以方便地进行随后的碘官能团向甲氧基（-OMe);或其他烷氧基取代基的转化。 例如，通过在碱和铜盐（例如，碳酸铯、邻二氮杂菲和碘化铜体系）的存在下在高温下在密 封容器如密封管中与甲醇（或其他醇）的反应。例如，在80和160°C之间或甚至在100和 140°C之间或在约120°C，与作为溶剂的甲醇的反应。
[0082] 如果需要的话，可以将多碘苯胺（其中多于一个取代基Z是碘）转化为式II的相 应二亚胺，并且之后使用相同的方法将碘官能团转化为甲氧基或其他烷氧基。
[0083] 通过与酸例如盐酸的反应，可以容易地将式II的对甲氧基二亚胺转化为式I的对 甲氧基苯胺。例如在盐酸水溶液（例如37%)中，在适合的溶剂如THF的存在下，在环境温 度或高温下（例如，在约l〇〇°C下），可以进行反应。因此，在制备在位置Z中的一个或多个 处具有例如甲氧基或其他烷氧基取代基的式I的取代的苯胺的过程中，二亚胺官能团可以 起保护基团的作用。
[0084] 2-氨基间苯二甲酸二酯的酯官能团可以具有与羧酸酯官能团的醚键连接以形成 两个酯官能团的任何取代基。
[0085] 以下式X示出了在其中基团Z全部是H的2-氨基间苯二甲酸二酯上形成酯官能 团的取代基（显示为R1):
[0086]
[0087] 通常并且方便地，基团R1将会是相同的，但是它们可以是不同的。R1可以是烷基。 其他替代方案包括苄基或取代的苄基。烷基R1可以方便地为Cl至C15烷基、Cl至ClO烷 基或甚至Cl至C5烷基。烷基R1可以是直链的或支链的并且可以是被取代的。
[0088] 因此，本发明提供制备通式I的苯胺的方法，所述方法包括：
[0089] 使式X的苯胺；
[0090]
[0091] 其中每个基团R1独立地选自以下基团：烷基，例如Cl至C15烷基、Cl至ClO烷基 或甚至Cl至C5烷基，以及苄基或被R2CH2MgX形式的格利雅试剂取代的苄基，其中每个基团 R2具有与之前相同的含义并且X是选自I、Cl和Br的卤素，以形成式XI的二醇；
[0092]
[0093] 将式XI的二醇脱水以形成二烯烃；以及
[0094] 将二烯烃氢化以形成通式I的苯胺。
[0095] 在通式I的苯胺中的一个或多个基团Z不是H的情况下，该方法还包括对最初形 成的苯胺进行一个或多个取代反应以提供所需的基团或基团Z。
[0096] 备选地，该方法可以利用一个或多个已经在适当位置的基团Z (其中至少一个Z不 是H)进行，即进行以通式Xa的二酯开始的过程：
[0097]
[0098] 其中基团R1Jp Z^Z3具有与之前相同的含义并且至少一个基团Z不是Η。
[0099] 通过使用任何适合的脱水剂，例如通过使用浓硫酸，通常在适合的溶剂如THF或 甲苯中，可以进行该方法中的二醇的脱水，例如通式XI的二醇的脱水，以形成相应的二烯 径。通常，形成E和Z异构体的可变混合物（variable mixture)，其可以容易地被氢化为所 需的苯胺。
[0100] 通过使用H2，例如在适合的催化剂如披钯碳（Pd/C)的存在下的H2，可以进行二烯 烃产物的氢化。
[0101] 二醇中间体如XI，或更通常地，式XIa的二醇中间体：
[0102]
[0103] 其中取代基RqPZnZ2、和Z3具有与之前相同的含义；允许方便地制备苯胺I以及 因此通过二亚胺II和咪唑镣盐III方便地制备N-杂环碳烯IV，这构成了本发明的另一个 方面。
[0104] 本发明还提供式X或式Xa的二酯苯胺（2-氨基间苯二甲酸酯）的方便的合成，该 方法从可商购的2-硝基-间二甲苯XII起始。例如，该方法包括：
[0105] 将2-硝基-间二甲苯XII二氧化为2-硝基间苯二甲酸XIII ;