一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氯甲基吡啶盐酸盐是各种农药、医药中间体、杀虫剂、除草剂、杀菌剂的重要化工 原料。目前的生产方法采用吡啶直接上甲基，用甲基锂等贵金属化工原料，再通氯气进行氯 代反应。吡啶氯甲基化后更容易接其他基团合成有高附加值的化工原料中间体和原料药。 但是用甲基锂等为原料，成本价格压力大，要回收贵金属比较麻烦，用硫酸二甲酯毒性大， 对于操作者比较危险。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是克服现有技术中成本高，试剂毒性大的不足，提供一种成本低、收 率高、反应条件温和的4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法。
[0004] 本发明提供的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，制备方法包括以下步骤： (1) 以4-甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为4-吡啶甲酸，其中， 4-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:2. 1-2. 3,氧化温度为75-80°C，加热35min，反应完全 将反应液调节为酸性，再冷却过滤得4-吡啶甲酸； (2) 4-吡啶甲酸与甲醇在酸性条件下生成4-吡啶甲酸甲酯，其中4-吡啶甲酸与甲醇 的摩尔比为1:1. 3 ; (3) 还原4-吡啶甲酸甲酯为4-吡啶甲醇； (4) 4-吡啶甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物4-氯甲基吡啶盐酸盐，4-吡啶甲醇与氯 化亚砜的摩尔比为1:1. 1-1. 3。
[0005] 进一步的，所述步骤（1)中高锰酸钾在80°C的条件下分批加入。
[0006] 进一步的，所述步骤（1)中pH调节是用2mol/l的盐酸将反应液的pH值调节为 3 _4〇
[0007] 进一步的，所述步骤（1)中冷却过滤的温度为25°C。
[0008] 进一步的，所述步骤（3)中采用的还原剂是硼氢化钠，所述4-吡啶甲酸甲酯与硼 氢化钠的摩尔比为1 :4-5,所述还原反应用Lewis酸作催化剂。
[0009] 进一步的，所述Lewis酸为三氯化错。
[0010] 进一步的，所述还原反应采用的溶剂是用THF和甲苯以体积比为1:1混合而成的 混合溶剂。
[0011] 本发明方法的反应方程式为：
采用本发明的技术方案的有益效果是：反应步骤少，成本低，纯度高，收率高，操作安 全，本发明方法适合大规模的工业生产。
【具体实施方式】
[0012] 为了进一步阐述本发明，下面给出一些实施例。这些实施例完全是例证性的，它们 仅用来对本发明进行具体描述，不应理解为对本发明的限制。
[0013] 实施例1 (1)在2501111的烧瓶里加入4-甲基吡啶（18.68,0.2111〇1)，水1501111，加热至80°(：，分 批加入高锰酸钾（66. 36g，0. 42mol )，维持温度在75-80°C加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分 析，待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的pH值调节为3,将反应液温度冷却至25°C抽滤 制得4-吡啶甲酸。
[0014] (2) 4-吡啶甲酸与甲醇（12g，0. 26mol)在浓硫酸作用下生成4-吡啶甲酸甲酯。
[0015] (3) 4-吡啶甲酸甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5°C分批 加入硼氢化钠（30. 24g，0. 8mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反 应完全得4-吡啶甲醇。
[0016] (4)4-吡啶甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜（26. 18g，0. 22mol)反应，薄层色谱跟 踪分析，待反应全部转化为4-氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品26.2g，产率为 80% (摩尔收率)。
[0017] 实施例2 (1)在250ml的烧瓶里加入4-甲基吡啶（18. 6g，0. 2mol )，水150ml，加热至80°C，分批 加入高锰酸钾（69. 5g，0. 44mol)，维持温度在75-80°C加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分析， 待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的pH值调节为4,将反应液温度冷却至25°C抽滤制 得4-吡啶甲酸。
[0018] (2) 4-吡啶甲酸与甲醇（12g，0. 26mol)在浓硫酸作用下生成4-吡啶甲酸甲酯。
[0019] (3) 4-吡啶甲酸甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5°C分批 加入硼氢化钠（34g，0. 9mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反应完 全得4-吡啶甲醇。
[0020] (4)4-吡啶甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜（26. 18g，0. 22mol)反应，薄层色谱跟 踪分析，待反应全部转化为4-氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品26. 9g，产率为 82% (摩尔收率)。
[0021] 实施例3 (1)在250ml的烧瓶里加入4-甲基吡啶（18. 6g，0. 2mol )，水150ml，加热至80°C，分批 加入高锰酸钾（72. 7g，0. 46mol)，维持温度在75-80°C加热搅拌35min，薄层色谱跟踪分析， 待反应完全用2mol/l的盐酸将反应液的pH值调节为4,将反应液温度冷却至25°C抽滤制 得4-吡啶甲酸。
[0022] (2) 4-吡啶甲酸与甲醇（12g，0. 26mol)在浓硫酸作用下生成4-吡啶甲酸甲酯。
[0023] (3) 4-吡啶甲酸甲酯溶解在75mlTHF和75ml甲苯混合而成的溶剂中，0-5°C分批 加入硼氢化钠（37. 8g，1.0 mol)和三氯化铝，加完继续反应3-4h，薄层色谱跟踪分析至反应 完全得4-吡啶甲醇。
[0024] (4)4-吡啶甲醇后在甲醇溶液中与氯化亚砜（26. 18g，0. 22mol)反应，薄层色谱跟 踪分析，待反应全部转化为4-氯甲基吡啶盐酸盐后停止反应，抽滤，得产品25. 6g，收率78% (摩尔收率)。
【主权项】
1. 一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤： (1) 以4-甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为4-吡啶甲酸，其中， 4-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:2. 1-2. 3,氧化温度为75-80°C，加热35min，反应完全 将反应液调节为酸性，再冷却过滤得4-吡啶甲酸； (2) 4-吡啶甲酸与甲醇在酸性条件下生成4-吡啶甲酸甲酯，其中4-吡啶甲酸与甲醇 的摩尔比为1:1. 3 ; (3) 还原4-吡啶甲酸甲酯为4-吡啶甲醇； (4) 4-吡啶甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物4-氯甲基吡啶盐酸盐，4-吡啶甲醇与氯 化亚砜的摩尔比为1:1. 1-1. 3。2. 根据权利要求1所述的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步 骤（1)中高锰酸钾在80°C的条件下分批加入。3. 根据权利要求1所述的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步 骤（1)中pH调节是用2mol/l的盐酸将反应液的pH值调节为3-4。4. 根据权利要求1所述的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步 骤（1)中冷却过滤的温度为25°C。5. 根据权利要求1所述的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步 骤（3)中采用的还原剂是硼氢化钠，所述4-吡啶甲酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1 :4-5,所 述还原反应用Lewis酸作催化剂。6. 根据权利要求5所述的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述 Lewis酸为三氯化错。7. 根据权利要求5所述的一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述还 原反应采用的溶剂是用THF和甲苯以体积比为1:1混合而成的混合溶剂。
【专利摘要】本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-氯甲基吡啶盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：（1）以4-甲基吡啶为原料，以水作溶剂，用高锰酸钾将其氧化为4-吡啶甲酸，其中，4-甲基吡啶与高锰酸钾的摩尔比为1:2.1-2.3，氧化温度为75-80℃，加热35min，反应完全将反应液调节为酸性，再冷却过滤得4-吡啶甲酸；（2）4-吡啶甲酸与甲醇在酸性条件下生成4-吡啶甲酸甲酯，其中4-吡啶甲酸与甲醇的摩尔比为1:1.3；（3）还原4-吡啶甲酸甲酯为4-吡啶甲醇；（4）4-吡啶甲醇与氯化亚砜反应得到目的产物4-氯甲基吡啶盐酸盐，4-吡啶甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:1.1-1.3。
【IPC分类】C07D213/26
【公开号】CN105085378
【申请号】CN201510561697
【发明人】陈吉美
【申请人】陈吉美
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月7日