一种可用于制备治疗冠状动脉粥样硬化药物的化合物及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对冠状动 脉粥样硬化有治疗作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、 动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种 严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治 疗手段，仍可有50 %以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血 管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
[0003] 其中冠状动脉硬化是极为常见的一种心脑血管疾病，动脉粥样硬化是动脉硬化的 血管病中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合 糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化， 病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织 或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬 化。
[0004] 动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色 物质，多由脂肪代谢紊乱，神经血管功能失调引起。常导致血栓形成、供血障碍等。也叫粥 样硬化。
[0005] 动脉粥样硬化的症状主要决定于血管病变及受累器官的缺血程度，主动脉粥样硬 化常无症状，冠状动脉粥样硬化者，若管径狭窄达75 %以上，则可发生心绞痛、心肌梗塞、 心律失常，甚至猝死。脑动脉硬化可引起脑缺血、脑萎缩，或造成脑血管破裂出血，肾动脉粥 样硬化常引起夜尿、顽固性高血压、严重者可有肾功能不全。肠系膜动脉粥样硬化可表现为 饱餐后腹痛便血等症状。下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足 背动脉搏动消失，严重者甚至可发生坏疽。
[0006] 本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是冠状 动脉粥样硬化的药物。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心 血管疾病药物的式I化合物。
[0008] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
[0009] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。
[0010] 本发明具有式I结构的化合物I具有下述结构式：
[0014] 化合物A进行酯化反应，得到化合物B，化合物B用溴化试剂处理得到化合物C，C 在碱存在下与四氮唑反应得到化合物D，D经酰胺化反应得到化合物I。
[0015] 本发明通过各项试验测定了如式I化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式 I结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。
[0016] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明制备得到的化合物I的结构式。
[0018] 图2位本发明制备得到的化合物I的反应方程式。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 :
[0020] 将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50°C下搅拌30分钟，后 加入IOmmol化合物A、3mmol DCC搅拌在60°C下搅拌30分钟、反应IOh后，将反应混合物倾 入IOOmL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH = 6,用50mLX 3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐 水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到B 的纯品，ESI-MS，m/z = 280. 09([M+NH4]+)。
[0021 ] 8mmol化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加 2. 71g (IOmmol) PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下 搅拌半小时后倾入IOOmL冰水中，搅拌，用50mLX3的二氯乙烧萃取，合并萃取相，盐水洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到C的纯 品，ESI-MS，m/z = 342. 01 ([M+H]+)。
[0022] 将6mmol化合物C和8mmol四氮唑溶于10mT,DMF中，揽摔，加入3. 32g(24mmol) K2CO3,100°C下继续搅拌直到原料消耗完毕（10小时）。反应混合物倾入IOOmL冰水中，搅 拌，用浓盐酸调节pH = 2,用50mLX 3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫 酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到D的纯品，ESI-MS，m/ z = 332. 11 ([M+H]+) 〇
[0023] 将5mmol化合物D和8mmol二氯亚砜溶于20mL甲苯中，室温下搅拌反应30分钟， 后加入3mmol TEA并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入IOOmL冰水中，搅拌，用 50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去 溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z = 447. 17([M-H])。
[0024] 其物理性质：
[0025] 1H-NMR: 8 H(DMSO) :0. 96 (t, 3H), 1. 75 (t, 2H), 2. 08 (s, 3H), 3. 94 (s, 2H), 6. 67 (d, 1 H), 6. 8 (d, 1H), 6. 9 (d, 1H), 7. 58 (d, 1H), 7. 72 (d, 1H), 7. 82 (d, 1H), 8. 0 (s, 1H), 8. 20 (s, 1H), 8. 23 (s, 1H)，8. 92 (s, 1H)，12. 4 (s, 1H)。
[0026] 元素分析：理论值：C: 59. 05, H:4. 73, 0:14. 30 ;
[0027] 实测值：C:58. 98, H: 4. 76, 0:14. 28。
[0028] 实施例2 :
[0029] 本发明所述式I化合物的药理实验及结果 [0030] 1、最大耐受性实验：
[0031 ] 取体重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0. 8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为 lOOmg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正 常，没有死亡，未检测到LD 5。，认为其无毒。
[0032] 2、抑制血小板聚集试验：
[0033] 取体重为180_220g健康的Wistar大白鼠70只，雌雄各半，随机取10只大鼠作生 理盐水阴性对照组，其余60只大鼠随机分成两组。实验组：静脉注射式I化合物，阳性对照 组：静脉注射阿司匹林。各组均采用（300 y g/kg，500 y g/kg，800 y g/kg)三个剂量组，均配 成lmg/ml的溶液，连续给药六天。在第三天、第六天各采血2ml，其中0. 8ml血加0. 2ml枸 椽酸钠（3. 8% )抗凝，另取0. 8ml血加0. 2mlEDTA抗凝，将血标本放入血小板聚集仪用ADP 诱导，检测其凝聚力的变化。
[0034] 发现对照组血小板凝聚力明显高于式I化合物组和阿司匹林组，而血小板抑制力 则明显低于式I化合物组和阿司匹林组，都有显著差异（P〈〇. 04)，式I化合物组与同剂量的 阿司匹林组比较，两组也有显著差异，其中式I化合物的血小板抑制力明显高于阿司匹林， 而其血小板凝聚力则明显低于阿司匹林，且与剂量、持续给药时间呈正相关。
[0035] 3、血小板胞浆cGMP浓度检测：
[0036] 样品采集如上。将EDTA抗凝血制备的PRP作血小板计数后，取200 y IPRP加入 10 y mol/L的ADP诱导血小板聚集。3000转/分钟，离心10分钟，弃去上清液，沉淀以4. 75 的醋酸缓冲液悬浮后放入_20°C冰箱冻融一次，离心取上清液用1251-cGMP试剂盒检测血 小板的cGMP的浓度。结果式I化合物组cGMP含量上升且与给药剂量呈正相关，而加入精 氨酸甲酯，cGMP含量与生理盐水组比较含量变化不大，与只给式I化合物比较有显著性差 异，进一步证实了式I化合物能使组织中cGMP含量增加的效果。
[0037] 由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使 用，毒性较低，副作用较少，能有效抑制血小板凝集，适用于治疗冠状动脉粥样硬化。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物：2. 合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：〇3. 权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途。4. 如权利要求4所述的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途，其特征 是，所述心血管疾病是冠状动脉粥样硬化。
【专利摘要】本发明公开了一种可用于制备治疗冠状动脉粥样硬化药物的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过药理实验，证明该化合物对肝、肺、脾、肾基本无明显影响，具有毒副作用小的优点，可用于治疗心血管疾病，在抗冠状动脉粥样硬化方面有广阔的应用前景，有明显的抑制血小板聚集的效果。
【IPC分类】A61K31/416, A61P9/00, C07D403/12
【公开号】CN105085492
【申请号】CN201510631589
【发明人】不公告发明人
【申请人】青岛友诚高新技术有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月29日