专利名称：用普伐他汀减缓冠状动脉粥样硬化进程的方法
技术领域：
本发明涉及在长时期内应用普伐他汀减缓冠状动脉粥样硬化(尤其是已确诊的冠状动脉疾病和血胆甾醇过多患者中的冠状动脉粥样硬化)进程速度的方法。
根据本发明，令人惊异地意外发现，用普伐他汀治疗冠状动脉疾病和血胆甾醇过多的患者，明显而显著地减缓了冠状动脉粥样硬化的进程。
因此，根据本发明，提供了降低冠状动脉粥样硬化进程速度的方法，其中通过全身给药途径例如口服或胃肠外给药途径，给需要治疗的患者施用治疗上有效量的普伐他汀。待治疗的患者通常已确诊患有冠状动脉疾病和/或血胆甾醇过多。
另外，根据本发明，还提供了降低男性冠状动脉粥样硬化进程速度至少约40％的方法，该方法包括在足够长的时期内每天给需要治疗的患者施用约10-80mg普伐他汀，结果降低冠状动脉粥样硬化进程速度的至少约40％。
普伐他汀是一种HMG CoA还原酶抑制剂，在美国专利No.4,346,227中已经公开。在本文中使用的术语“普伐他汀”是指其游离酸形式或其盐形式，优选商标名为Pravacol的可买得到的普伐他汀钠盐。
本文中使用的术语“冠状动脉疾病”(CAD)是指包括冠状动脉的粥样硬化、早期心肌梗塞形成、心绞痛和/或心力衰竭在内的疾病。
本文中使用的术语“血胆甾醇过多”是指血清低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)浓度为≥130和＜190mg/dL。患者还可能有粥样硬化方面冠状动脉疾病的其它危险因素，例如高甘油三酸酯、高血压、早期心肌梗塞形成以及吸烟者(Smoker)所有的其他危险因素等。
应当注意到，待治疗的患者可能已经或者可能没有确诊如上文所述的冠状动脉疾病和/或血胆甾醇过多，并且根据本发明应用普伐他汀将仍能明显减缓冠状动脉粥样硬化进程的速度。
在实施本发明的方法时，可以给哺乳动物例如狗、猫、人等施用普伐他汀，因此普伐他汀可配制在常规全身给药的剂型中，例如片剂、胶囊剂、酏剂或注射用制剂。上述剂型中还可包括必需的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、增量剂(例如甘露糖醇)、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。虽然胃肠外给药的剂型也很令人满意，但优选口服剂型。
给药的剂量必须根据患者的年龄、体重、病症以及给药途径、剂型、用药方法和所需结果仔细调整。
因此，对于口服给药，每天分单次或多次施用约10-80mg，优选每天分单次或多次施用约30～50mg，更优选每天单次施用40mg剂量的普伐他汀，可以取得令人满意的结果。
一种优选的口服剂型例如片剂或胶囊剂可含有约10～80mg，优选约10～40mg，更优选约20mg剂量的普伐他汀。
可以配制各种大小例如总重量为约15～2000mg的片剂，其中含有上述剂量范围的活性物质，其余成份是按照药学实践生理上适用的载体或其他物质。当然，这些片剂可以刻痕作标记以提供均分剂量。可按类似方法配制明胶胶囊剂。
还可以按下法配制液体制剂将活性物质溶解或悬浮在作为药品管理适用的常规液体载体中，以便提供分1～4茶匙给药的所需剂量。
可加入在片剂中的辅料说明如下粘合剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙或纤维素；崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁；甜味剂例如蔗糖、天冬甜精、乳糖或糖精；调味剂例如桔橙、欧薄荷、冬青油或樱桃油。当剂量单元形式是一种胶囊时，它除含有上述类型的物质以外，还可含有液体载体例如脂肪油。可以存在各种其它物质，作为包衣材料或者是为了调整单元剂量的物理形式。例如，片剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或者虫胶和糖一起包衣。酏剂和糖浆剂可含有活性化合物、水、醇等(作为载体)、甘油(作为稳定剂)、蔗糖(作为甜味剂)、羟苯甲酸甲酯和丙酯(作为防腐剂)、染料和调味剂例如樱桃或橙桔。
上述制剂可用于长时期给药，即长达必须明显减缓冠状动脉粥样硬化的进程。还可使用所述制剂的缓释等形式(长效制剂)，所述缓释形式可每半周、每周、每月提供所述剂量。为取得最低限度的效果，需要至少一至两月的给药时期，或者需要给药直至已明显减缓了冠状动脉粥样硬化进程的速度。可以终身持续施用普伐他汀制剂，以确保能够持续取得和保持冠状动脉粥样硬化进程的减缓。
图1是显示各种定量冠状动脉评估标准的冠状动脉部分的示意图(A、B、C和D)；图2是标绘图，显示在平均和最小冠状腔直径上用普伐他汀治疗的效果，以及所有受试者经后续血管造影术测得的狭窄百分数。
下列实施例代表本发明优选的实施方案。
实施例1如下所述配制具有下列组分的普伐他汀片剂成分 重量份数普伐他汀 7乳糖 67微晶纤维素 20Croscarmellose sodium 2硬脂酸镁 1氧化镁3用合适的混料器将普伐他汀、氧化镁和一部分(30％)乳糖一起混合2～10分钟。将所得的混合物通过#12～#40目网筛。加入微晶纤维素、croscarmellose sodium和剩余的乳糖并将混合物混合2～10分钟。然后加入硬脂酸镁并继续混合1～3分钟。
然后将所形成的均匀混合物压制成每片含有5mg、10mg、20mg或40ml普伐他汀的片剂，根据本发明这些片剂可用于减缓冠状动脉粥样硬化的进程。
实施例2用常规的药物技术配制含有20mg普伐他汀和惰性成分即微晶纤维素、吡咯烷(providine)、乳糖、硬脂酸镁和croscarmellosesodium(如1994 PDR中所述)的普伐他汀片剂。
根据本发明，可用普伐他汀片剂来减缓冠状动脉粥样硬化的进程。
实施例3本实施例讲述了由47位研究人员在美国13个地方进行的题为“Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in theCoronary Arteries(PLAC I)”的大规模国家多中心研究(largenational multicenter study)。在Am J.Cardiol.1993；72∶31-35中讨论了所述研究的内容。研究时间为1987年12月29日至1993年6月23日。目的测定用普伐他汀进行的治疗是否能够逆转或延缓冠状动脉粥样硬化的进程，以及是否能降低患有冠状动脉疾病(CAD)的不特严重的血胆甾醇过多患者中不利的心血管后遗症。治疗期对患者治疗36个月。研究方案和方法这是随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。经历了基础冠状动脉血管造影术(CAG)的受试者中选择合格者用于研究。在饮食评定和计划之后，将合格的患者随机地(1∶1)或者每天接受40mg普伐他汀或者接受安慰剂。在研究期间保持给药剂量恒定。在治疗的最后重复进行冠状动脉血管造影术。患者分布和统计学特征四百零八(408)名患者随机性分组(普伐他汀，206；安慰剂，202)，并且264名患者完成了36个月的包括后续血管造影术在内的研究治疗。随机性患者(77％男性、23％妇女)的平均年龄为56.8岁(普伐他汀组)和57.3岁(安慰剂组)。诊断和患者筛选标准75岁以下的男性和绝经后或手术不育的妇女如果符合以下标准，它们就适合用于研究近期心肌梗塞形成(MI)后进行冠状血管造影术，或者为经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)进行冠状血管造影术，条件是所述造影术没有提示完全正常的冠状动脉；或者为诊断慢性或不稳定性心绞痛而进行冠状血管造影术，提示至少一个血管造影术确证的狭窄在主冠状动脉上≥50％；血清LDL-C≥130并且＜190mg/dL以及甘油三酸酯(TG)≤350mg/dL。患有以下病症的患者被排除未被控制的高血压；内分泌疾病；III型高血脂蛋白症；充血性心力衰竭；衰弱的非心脏的慢性疾病；明显的肾或肝疾病；慢性胰炎；血内蛋白异常；卟啉症；红斑狼疮；不能控制的或者胰岛素依赖性的糖尿病；为检查冠状动脉在6个月内可能进行冠状动脉旁路移植术(CABG)手术或经皮经腔冠状动脉成形术；有脑血管疾病史；明显的胃肠疾病；过量的酒精消耗；对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂具有过敏性；用皮质类甾醇、雌激素＞1.24mg/天、雄激素、鱼油、巴比妥酸盐、抗酸药或其它降脂药治疗(这种治疗不能撤出)；或者在登记的30天内用试验药物进行治疗的人。检测产物普伐他汀20mg片剂(如实施例2所述)。
用作普伐他汀20mg片剂的安慰剂。评价标准效果定量血管造影术的效果参数包括在基础血管造影(angiograms)和后续血管造影期间平均的、最小和最大的冠状动脉管腔直径的(冠状动脉粥样硬化的)病变速度，以及管腔直径狭窄的百分数(％DS)(它是在所有可预先确定的冠状动脉片段上测定值的平均值)(N≤10，每位患者)。随机给药90天之后所获得的任何后续血管造影图适合包括在本分析中。进行过PTCA处理(在基础血管造影术后的9个月之内或在随机给药之后)的旁路片段和血管在本分析中不采用。还评价了所研究的药物对心血管突发情况(events)和脂测定(总胆甾醇[总-C]、LDL-C、HDL-C和TG)的作用。以两种方式分析心血管突发情况1)在随机给药90天后进行分析，以使普伐他汀对血清脂类发挥最大效果；以及2)从随机给药时开始分析。安全性要求调研人员在所有安排的拜访中，能确证由患者自愿提供的以及通过一般性提问所得出的临床不利突发情况(AEs；在研究过程中已出现的或恶化的疾病、体症或症状)出现的可能性。在试验过程中还定期地评价安全性实验室数据。其它安全性检测包括完整的医疗史和定期体检、胸X-射线和12-导心电图。统计学方法先将定量血管造影得出的参数换算为平均、最小和最大管腔直径血管的病变速度和在所有可得的自然冠状动脉片段(非旁路，非PTCA处理的)上求得的平均值％DS，然后用协方差分析法(ANCOVA)进行分析，以治疗项、部位项、各治疗-部位互相作用项、和基础腔直径作为协变量来衡量与其治疗差异的方差成反比的每一部位。以10％显著水平，通过检测各治疗-部位互相作用项来评价交叉部位结果的一致性。通过时间-突发情况分析方法，分析临床心血管的突发情况。脂水平变化的平均百分数和选定的另一些临床实验测定结果均按ANCOVA方法分析。不利突发情况和明显的实验异常的组间比较用Fishers Exact检测法评价。结果效果用于研究的血管造影效果参数包括平均的、最小、和最大的冠状动脉直径病变速度，以及在所分析的全部可得到的自然片段上求得的平均值％DS(N≤10)(参见图1)。如图1A所示的冠状动脉平均直径计算为 图1B表示冠状动脉的最小直径(x)。图1C表示冠状动脉的最大直径(y)。图1D表示直径狭窄百分数。(1-xy)×100%]]>其中y是邻近的正常直径。
图2表示用普伐他汀治疗对平均和最小冠状动脉管腔直径的效果以及对进行了后续血管造影术的全部患者的血管直径狭窄百分数的影响。
如下表和图2所示，通过对平均和最小腔直径和腔直径狭窄百分数测定所评价的冠状脉管腔的变窄，经普伐他汀治疗后缓解了40～50％。最大腔直径的变化(普伐他汀＝-0.02mmm/年；安慰剂＝-0.04mm/年；P＝0.20)与上述观察结果是一致的。
表治疗对全部具有后续血管造影资料患者的冠状腔直径改变速度和对管腔直径狭窄百分数变化速度的影响普伐他汀 安慰剂 组间血管造影的终点(N＝163)(N＝157)P-值平均腔直径a-0.02 -0.04 0.16最小腔直径a-0.03 -0.05 0.04腔直径狭窄百分数b0.691.12 0.13a测定结果的单位为mm/年；负变化表明腔变窄。b测定结果的单位为％/年；正变化表明腔变窄。
如上表所示，与安慰剂(N＝157)比较，普伐他汀(N＝163)能以40～50％的效果降低平均的冠状动脉管腔直径的改变速度(普伐他汀＝-0.02mm/年；安慰剂＝-0.04mm/年；P＝0.16)、最小的冠状动脉管腔直径的病变速度(普伐他汀＝-0.03mm/年；安慰剂＝-0.05mm/年；P＝0.04)以及％DS(普伐他汀＝0.69％/年；安慰剂＝1.12％/年；P＝0.13)。在最大的腔直径中也观察到相应的降低(普伐他汀＝-0.02mm/年；安慰剂＝-0.04mm/年；P＝0.20)。
临床心血管突发情况的分析表明普伐他汀治疗对突发情况的益处是，所述突发情况在随机给药90天后发生；普伐他汀还能降低非致命或致命的心肌梗塞形成(M1)的比率(普伐他汀，2.7％；安慰剂，10.5％；P＝0.006)、降低非致命MI或全部死亡的比率(普伐他汀，4.4％；安慰剂，11.6％；P＝0.020)以及非致命MI或冠心病(CHD)死亡的比率(普伐他汀，3.9％；安慰剂，11.0％P＝0.016)。对于从随机给药时开始出现的突发情况，对于非致命或致命的MI的比率(普伐他汀，4.2％；安慰剂，10.5％；P＝0.0498)、对于非致命MI或全部死亡的比率(普伐他汀，5.9％；安慰剂，12.0％；P＝0.0720)、以及对于非致命的MI或CHD死亡的比率(普伐他汀，5.3％；安慰剂，11.4％；P＝0.0652)均观察到了可比较的效果。
与其它的临床突发情况终点比较，普伐他汀对于非致命MI、全部死亡、中风、或PTCA/CABG的复合终点发挥减弱的作用(随机给药90天以后普伐他汀＝18.6％，安慰剂＝23.9％，P＝0.249；从随机给药时开始观察普伐他汀＝23.3％；安慰剂＝26.8％，P＝0.4843)。在这种突发情况范围内，对于随机给药90天以后的突发情况，普伐他汀组的3.9％患者经受了一种以上的突发情况，相对之下，安慰剂组9.9％患者有这种情况。同样，对于随机给药开始之后的突发情况，普伐他汀组5.3％患者经受了一种以上的突发情况，相比之下安慰剂组10.9％患者有这种情况。安全性在本研究中，患者对普伐他汀有很好的耐受性。普伐他汀治疗没有引起严重的AEs。在治疗期间或中断研究治疗后一个月内六位患者死亡，普伐他汀组死亡两位，安慰剂组死亡四位。研究治疗没有引起任何死亡。结论结果表明，对确诊患有冠状动脉疾病(CAD)和中度高血胆甾醇的患者施用36个月的普伐他汀，减缓了冠状动脉粥样硬化的进程，并减少了不利的心血管后遗症。
权利要求
1.普伐他汀在制备用于减缓冠状动脉粥样硬化进程的药物方面的应用。
2.权利要求1所述的应用，其中所述普伐他汀是普伐他汀钠盐形式。
3.权利要求1或2所述的应用，其中所述药物施用给血胆甾醇过多和已确诊的冠状动脉疾病的患者。
4.权利要求1或2所述的应用，其中所述药物是口服剂型。
5.权利要求4所述的应用，其中所述口服剂型是片剂。
6.权利要求1所述的应用，其中所述药物还包含必需的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、增量剂和/或抗氧化剂。
7.权利要求4所述的应用，其中所述剂型含有约10～80mg的普伐他汀。
8.权利要求4所述的应用，其中所述剂型总量为约15～2000mg。
9.权利要求3所述的应用，其中所述患者在治疗之前血清低密度脂蛋白-胆甾醇为≥130和＜190mg/dL之间，甘油三酸酯(TG)≤350mg/dL，并且有冠状动脉疾病。
10.权利要求3所述的应用，其中冠状动脉粥样硬化进程速度降低约40～50％。
全文摘要
本发明提供了减缓冠状动脉粥样硬化进程的方法，该方法是给已确诊的冠状动脉疾病和血胆甾醇过多的患者长时期施用普伐他汀。
文档编号A61K31/185GK1118688SQ9510295
公开日1996年3月20日 申请日期1995年3月11日 优先权日1994年3月11日
发明者M·E·麦加文 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司