专利名称：脂肪酸衍生物的制作方法
发炎是人和动物病废的最常见的原因之一。它在诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风和关节强硬性脊椎炎等疾病中、在对各种类型的感染、创伤和一些癌症的反应中、在各种器官的炎性疾病例如胰腺炎、心肌炎、皮炎和肺炎中、在通经中以及可能在心血管疾病中的血管壁的反应中都具有重要的作用。最近，有人提出，痴呆也具有一个主要的炎性组元(Rogers J.等人，Neurobiology 431609-1611，1993)。发炎在许多情况下对身体的有关部位是一种正常的和需要的响应，目的是控制疾病病变。然而，在其它情况下，包括各种形式的关节炎和各种痴呆，发炎可能是过激的和长期的，结果造成了损伤而不是防止损伤。在这些情况下，可以用抗炎药控制炎症和解除可能产生的症状，特别是疼痛。
抗炎药分为两大类甾族抗炎药和非甾族抗炎药(NSAIDs)。本说明书是关于NSAIDs，其中许多至少部分地通过阻断必需脂肪酸(EFAs)向前列腺素类化合物、白三烯类化合物和通常为eicosanoids的其它物质的转化来起作用。但是，关于这些药物的抗炎和镇痛作用的许多其它方面也有描述，并且不可能用单一的作用机理说明它们的所有药效。
用作抗炎镇痛药的NSAIDs分为几大类1.水杨酸类及其各种衍生物，包括乙酰水杨酸、水杨酸、水杨酸甲酯、二氟苯水杨酸和双水杨酸酯。
2.吡唑酮衍生物，包括保泰松、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、安乃近和炎爽痛。
3.对氨基苯酚衍生物，包括扑热息痛、非那西丁和有关化合物。
4.消炎痛、舒林酸和有关化合物。
5.灭酸类，包括甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、托灭酸和依托非那酸，以及有关化合物。
6.丙酸衍生物，包括布洛芬、甲氧萘丙酸、苯氧苯丙酸、苯酮苯丙酸、氟联苯丙酸和有关化合物。
7.痛喜康衍生物如炎痛喜康和有关化合物。
8.苯乙酸衍生物如双氯芬酸和有关化合物。
9.其它NSAIDs如托美汀、etodolac和萘丁酮。
虽然已证实NSAIDs在控制症状方面是极其有价值的，但它们都具有两个主要的缺点1.炎症的控制很少是完全的，尽管进行了药物处理，但通常潜在的炎症病变仍在进行。
2.所有这些药物都具有重要的副作用，尽管这些副作用的严重程度因药而变。虽然几乎所有的组织都注意到了副作用，但胃肠道和肾特别可能损伤，一些药物对中枢神经系统的副作用特别常见。
申请人开发了一种新的、目的是改进效力和减小副作用的药物概念。它基于两个事实1.越来越多的证据显示，必需脂肪酸在许多情况下具有细胞保护作用，而且特别是在胃肠道、肾脏和大脑中。不饱和必需脂肪酸已表明可以预防或减少各种药物，包括NSAIDs，引起的对胃、肾脏和大脑的损伤。γ-亚麻酸在其中的某些情况下特别有效。
2.越来越多的证据也表明，不饱和必需脂肪酸和尤其是γ-亚麻酸(GLA)、它的体内直接衍生物、二加碳γ-亚麻酸(DGLA)和二十碳五烯酸(EPA)具有完全不同于NSAIDs的抗炎作用。这些作用中的一些取决于EFAs向抗炎eicosanoids的转化，例如从DGLA转化成PGE1和15-OH-DGLA或从EPA转化成PGI3，而另一些作用则取决于未变化的EFAs。
基于上述，本发明在于NSAIDs的衍生物，特别是带有GLA、DGLA、EPA以及
图1所示的任何其它FEAs的NSAIDs的衍生物。这些衍生物具有减小的副作用、增加的治疗效果、允许将它们配制到脂质中并制成软明胶胶囊的改进的制剂特性，以及也可能具有改进的药物动力学性质，使它们至少部分地吸收到淋巴系统以绕过肝脏并且易于通过去亲水性分子的屏障如细胞膜和血-脑屏障。
NSAIDs中的任何一种都可以以EFAs中任何一种的衍生物而且特别是GLA、DGLA或EPA的衍生物形式制备。合适的合成路线的实例如下1.通过可利用的方法制备纯的GLA或其它EFAs、它们的酰卤、它们的酸酐和它们的混合酸酐。
2.通过例如下面对γ-亚麻醇(gamma-linolenol，GLA1)所述的那样或通过使用EFAs的低级饱和的烷基酯的相似方法制备相应于GLA或其它EFAs的醇。所述烷基可以含有1-6个碳原子。
3.如对水杨酸、消炎痛或布洛芬所述的那样制备GLA或其它EFAs的NSAID衍生物或GLA1或其它EFA1s(必需脂肪醇)的NSAID衍生物。
在所有情况下，如果没有在下面特别给出，则酯连接RCO2R′的形成可以下述方法进行，在RCO2R′中，R是NSAID的主体，而R′是EFA1的主体；或者R是EFA的主体，而R′是NSAID的主体。所述的方法是a)使式R′OH的化合物与其中X＝Cl或Br的式R(C＝O)X化合物或与式R(C＝O)O(C＝O)R化合物或与其中R″是含1-4个碳原子的烷基的式R(C＝O)O(C＝O)OR″化合物反应。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷中在有机叔碱如吡啶或三乙胺存在下于0-50℃的温度下进行。
b)在缩合剂如二环己基碳化二亚胺和强的非亲核性有机叔碱如4-二甲氨基吡啶存在下在0-50℃的温度下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反应。
c)在合适的酶如脂酶存在下在合适的溶剂如己烷中在20-80℃的温度下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反应。
在一些情况下使用下述反应条件d)在合适的溶剂如甲苯或二甲苯中在催化量的无机酸或其它酸如对甲苯磺酸存在下在100-150℃的温度下并同时除水的条件下使式R(C＝O)OH和R′OH的化合物反应。
所述的连接通常是酯连接，或是脂肪酰基对如在水杨酸中的药物羟基的酯连接，或是脂肪醇对如在消炎痛、布洛芬或苏灵大中的药物羧基的酯连接。然而并不排除其它连接，例如，醚(脂肪醇对药物羟基)；酰胺(脂肪酰基对药物氨基)；或混合酸酐(脂肪酰基对药物羧基)，所有这些都是利用本身已知的化学。例如，可将乙酰基水杨酸(阿斯匹林)溶于吡啶中，与脂肪酸反应，其中脂肪酸为在甲苯中的酰氯形式。或者，可将乙酰水杨酰氯溶于甲苯中，加入吡啶以产生酰氯加合物。然后加入在甲苯中的脂肪酸，在室温下反应，接着用盐酸水溶液进行酸提取，除去甲苯后得到乙酰水杨酸-必需脂肪酸混合酸酐。或者酰胺连接可以通过与酰氯的反应形成，例如 其它这样的药物是enfenamic acid、依托非那酸、氟灭酸、甲灭酸、托灭酸、双氯芬酸、帕沙米特、amfenac、丁丙二苯肼、alminoprofen、苄哌吡酮和mesalamine。所有这些药物都记载在Merck索引第11版中。
所述的衍生物一般是油状物或蜡状物，可使它们直接配制成软明胶胶囊或在掺入前用其它脂质稀释，或以供经肠或非经胃肠途径使用的油状物或乳液形式制备，或作为油状物、乳液、乳油、洗剂、洗发剂、粘贴剂(sticks)、阴道栓、粉剂、微型胶囊或其它剂型供局部、直肠、阴道或其它局部途径给药。
特别合适的类型的配制是将油状或蜡状的NSAIDs衍生物溶于载体脂质如甘油三酯、磷脂或其它适当的脂质中，这些脂质本身提供高水平的抗炎脂肪酸，特别是GLA、DGLA和EPA。这样的载体可以包括富含这些脂肪酸的天然油类如含GLA的适当的植物油类(如晚樱油、琉璃苣油、茶藨子油、Astelia油、菌质(fungal)油等油类)或含有EPA的微生物的或海生的油。它们也可以作为游离酸或作为甘油三酯包括GLA、DGLA或EPA，其中的甘油三酯含有GLA或EPA并包括含有1、2或3个GLA或DGLA部分或1、2或3个EPA部分的甘油三酯。
下面给出γ-亚麻醇(GLA1)的制备，接着合成NSAID衍生物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(γ-亚麻醇)的制备在氮气气氛和搅拌条件下，向氢化锂铝(50g)在乙醚(1400ml)中的悬浮液中以保持稳定回流的速度滴加Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯酸的溶液(97％，200g)。将混合物加热回流4小时。冷却至0-5℃后，在仍保持氮气气氛条件下小心地加入水(200ml)以破坏复合体。向所得淤浆中加入10％硫酸水溶液(1500ml)，产生两相溶液，分出水层，有机层用水(1000ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×1000ml)和水(2×500ml)洗涤，醚层用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到黄色油状物。蒸馏(148-150℃/0.06mmHg)后，得到无色油状的Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(179g，94％)。
2-(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰苯甲酸(水杨酸的GLA衍生物)的制备步骤1水杨酸2，2，2-三氯乙酯将水杨酸(90g)、2，2，2-三氯乙醇(270g)和浓硫酸(50g)的混合物搅拌并在100℃加热4小时。用氯仿(800ml)稀释混合物，用水(2×500ml)提取。用饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)进一步提取后，用水(2×500ml)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)。真空(65℃/20mmHg)下除去氯仿和过量的三氯乙醇，对产物进行蒸馏(110-112℃/0.5mmHg)后，得到了水杨酸2，2，2-三氯乙酯(104g，59％)，无色液体，冷却时固化。
步骤22-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸2，2，2-三氯乙酯在0-5℃和氮气气氛下，用1小时时间将(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰氯(137.5g)滴加到水杨酸2，2，2-三氯乙酯(104g)在无水吡啶(500ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后真空(25℃/0.5mmHg)下除去吡啶。将残留物溶于乙醚(2000ml)和水(1000ml)中，振摇形成的两相体系，加入2M盐酸慢慢酸化至pH1。分出乙醚层，用水(4×1000ml)洗涤，加入氯化钠破坏形成的任何乳液。干燥(Na2SO4)有机层后，真空下除去溶剂，得到橙/棕色油状物。对油状物进行MPLC层析(柱体积15cm直径×40cm，柱填料Matrex silica，孔大小60A，粒度35-70μm；溶剂开始时为己烷，然后用在己烷中的乙醚；每份洗脱液体积(Fraction size)1000ml)。将所需各部分洗脱液真空下蒸发，得到了2，2，2-三氯乙基-2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸酯(189g，93％收率)，浅黄色油状物。
步骤32-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸将2，2，2-三氯乙基-2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸酯(151g)溶于四氢呋喃(750ml)、乙酸(675ml)和水(75ml)的混合物中。加入锌粉(150g)。将混合物在室温和氮气气氛中搅拌1.5小时，然后放置20小时。通过硅藻土滤掉过量的锌和锌盐，用四氢呋喃(100ml)洗涤滤垫，在25℃/10mmHg下蒸发滤液，除去四氢呋喃。然后在25℃/0.5mmHg下除去乙酸和水。较高的温度会引起产物分解。将所得油状物溶于乙醚(1000ml)中，用水(4×200ml)洗涤所得溶液。干燥(Na2SO4)后，蒸发(25℃/10mmHg)醚，得到浅黄色油状物，进行干柱层析(填料Matrex silica(1kg)，孔大小60A，粒度35-70μm，每份洗脱液体积1000ml)。合并所需洗脱液，如前所述蒸发溶剂。在25℃/0.1mmHg下除去最后的残留溶剂。得到了2-[(Z，Z，Z)-十八碳-6，9，12-三烯酰基]苯甲酸(77.8g，68％)，浅橙色油状物，在冰箱中固化成蜡状物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(γ-亚麻醇的“消炎痛”衍生物)的制备将1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(消炎痛，50.4g)和亚硫酰氯(33.3g)在1，2-二氯乙烷(700ml)中的溶液在90℃和氮气氛下加热4小时。真空下除去溶剂，加入另外的二氯乙烷(2×200ml)，蒸发以除去最后痕量的亚硫酰氯。将暗色固体残留物溶于二氯甲烷(700ml)中，加入吡啶(11.7g)，最后加入Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(35.4g)。将混合物于氮气气氛中在室温下搅拌48小时。由于形成了乳液，所以除去溶剂，用乙酸乙酯(1000ml)替换，有机层依次用盐水(500ml)、2M盐酸(500ml)、盐水(500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)和水(2×500ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后，蒸发溶剂，得到黄色油状物，进行MPLC层析(柱体积150mm直径×300mm；柱填料，Matrex silica，孔大小60A，粒度35-70μm，溶剂5％乙酸乙酯的己烷溶液，每份洗脱液体积2000ml)。合并所述各份洗脱液，蒸发(50℃/20mmHg，然后70℃/0.1mmHg)，得到Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯酰基1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸酯(55.5g，68％)，黄色油状物。
Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基2-甲基-4′-(2-甲基丙基)苯基乙酸酯(γ-亚麻醇的“布洛芬”衍生物)的制备将2-甲基-4′-(2-甲基丙基)苯乙酸(布洛芬)(1.14g)、Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(1.32g)、4-二甲氨基吡啶(0.61g)和二环己基碳化二亚胺(1.13g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温和氮气气氛下搅拌20小时。过滤混合物，依次用2M盐酸(50ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)后，真空下蒸发溶剂，对残留物进行干柱层析(填料Matrexsilica，孔大小60A，粒度35-70μm(100g)；溶剂20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)。收集所需各洗脱部分，蒸发(50℃/20mmHg，然后50℃/0.05mmHg/3h)，得到了Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯基2-甲基4′-(2-甲基丙基)苯乙酸酯(1.76g，70％)，浅黄色油状物。
(Z)-5-氟-2-甲基-1-[[4-(甲基亚磺酰基)苯基]亚甲基]-1H-茚-3-乙酸的GLA醇酯(γ-亚麻醇的“苏灵大”衍生物)的制备在室温下将1，3-二环己基碳化二亚胺(750mg，3.6mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(390mg，3.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加到苏灵大(1g，2.8mmol)和Z，Z，Z-十八碳-6，9，12-三烯醇(850mg，3.03mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中。将所得溶液在室温下于氮气气氛下搅拌2小时。过滤混合物，用二氯甲烷洗涤滤出的物质。浓缩合并后的滤液，干柱层析(l00％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，黄色蜡状固体。
可能的应用这些药物可以用于NSAIDs常用的任何目的，并且特别是用于本说明书介绍部分中概括的那些目的。特别重要的用途是用于类风湿性关节炎、骨关节炎、包括阿耳茨海默氏病在内的痴呆及痛经。
剂量每种药物的剂量水平基于摩尔基础与母体化合物NSAID的摩尔剂量相同或相似并且本身是熟知的。
实施例1.将“消炎痛-γ-亚麻醇”(IGL)配制成每个胶囊含20mg、50mg或100mg药物的软明胶胶囊。可通过将药物与适当的载体混合帮助封装，其中载体是例如一种油，它含有游离GLA、游离DGLA、游离EPA或甘油三酯，或磷酯，其中富含GLA、DGLA或EPA，如三-GLA、三-EPA、DLMG(二亚油酸单-γ-亚麻酸甘油酯)、LGG、GGE、GEE(L-＝亚油酰基，G＝γ-亚麻酰基，E＝二十碳五烯酰基)或其它含有1，2或3个GLA或DGLA部分和/或1、2或3个EPA部分的甘油三酯。
2.用或不用适当的调味剂将IGL配制成糖浆、乳液、油状物、whip、乳脂冻、微囊化的粉末或其它适当剂型以供口服或经肠给药。
3.将IGL配成油状物或乳液供非经胃肠道给药。
4.将IGL配制成乳油、洗剂、软膏、粘贴剂、洗发剂或其它适当制剂供局部给药，其中所述制剂含0.001％-50％重量的IGL，优选0.01％-5％重量，非常优选为0.1％-2％重量。
5-8.如实施例1-4，但用“布洛芬-γ-亚麻醇”(IbGL)作为活性物质；如果为胶囊，则每个胶囊含250mg、500mg或750mgIbGL。
9-12.如实施例1-12，但用“水杨酸-γ-亚麻酸酯”(AGL)作为活性物质；如果为胶囊，则每个胶囊含250mg、500mg或750mgAGL。
13-24.如实施例1-12，但用由EPA制成的NSAID衍生物，不是用由GLA制成的。
在进一步的实施例中，NSAID可以是本文中所列的任何其它化合物。
权利要求
1.呈带有n-6或n-3必需脂肪酸或必需脂肪醇的化合物形式的NSAID，特别是所述形式的本说明书中在第1-9类中所列的NSAID。
2.根据权利要求1的NSAID，其中的NSAID特别是消炎痛、布洛芬、苏灵大或水杨酸。
3.根据权利要求1的NSAID，它特别衍生于亚油酸、γ-亚麻酸、二加碳-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸n-6、α-亚油酸、stearidonic acid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸n-3或二十二碳六烯酸，或相应的脂肪醇，最特别地或是衍生于γ-亚麻酸或二加碳-γ-亚麻酸或是衍生于二十碳五烯酸，或它们相应的脂肪醇。
4.根据权利要求1、2或3的NSAID，它是用游离必需脂肪酸或必需脂肪酸甘油酯或磷脂作为载体配制的。
5.根据权利要求4的NSAID，其中载体中的必需脂肪酸是γ-亚麻酸和/或二加碳-γ-亚麻酸和/或二十碳五烯酸。
6.根据前述任一权利要求的NSAID，其中它被用于治疗用途，特别是治疗本说明书中所指出的炎性疾病或其它疾病。
7.制备用于包括预防性处理在内的治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和有关病症；痛经；包括阿耳茨海默氏病在内的各种痴呆或本发明中所指出的任何其它炎性疾病或其它疾病的药物的方法，其中使用了权利要求1-5中任一项的NSAID。
8.包括预防性处理在内的治疗权利要求7中的任何疾病的方法，其中给需要这种治疗的人使用权利要求1-5中任一项的NSAID。
全文摘要
公开了带有必需脂肪酸或必需脂肪酸的醇的化合物形式的NSAID，特别是说明书中1-9类中所列的NSAID。此外，还公开了一种制备用于包括预防性处理在内的治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和有关病症；痛经；包括阿耳茨海默氏病在内的各种痴呆；或说明书中指出的任何其它炎性疾病或其它疾病的药物的方法，其中使用了所述的NSAID。
文档编号A61P25/28GK1117484SQ9510275
公开日1996年2月28日 申请日期1995年3月1日 优先权日1994年3月1日
发明者D·F·霍罗宾, P·诺里斯 申请人:斯科舍集团有限公司