229129实施例10中的方法制备的样品，对比例2为以专 利CN102775426A实施例1中的方法制备的样品。
[0076] 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流 动性越好。本试验采用注入法（固定漏斗法）测定本发明实施例1、实施例2和实施例3制 备的新头孢替唑钠化合物原料样品与头孢替唑钠原料市售品1、市售品2、市售品3、对比例 1、对比例2样品的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成 一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角， 测定结果见表2。结果显示本发明所制备产品流动性更好，优于对比例1、对比例2及市售 品1-3,结果见表2。
[0077] 表2休止角测定结果
[0078]
[0079] 试验例3稳定性考察
[0080] 对比例1为以专利CN101229129实施例10中的方法制备的样品。
[0081] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与对比例1、注射用头孢替唑 钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40 ± 2°C、相对湿度75 ± 5 %的条件下，放 置3个月。含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法（中国药典2010年版二部），结 果见表3。
[0082] 表3加速试验
[0083]
[0084] 中国药典2010年版二部中明确记载了注射用头孢替唑钠的质量标准，要求含量 为90. 0-110. 0%，有关物总杂不得大于1. 5%，聚合物不得过0. 05%。
[0085] 由表3可见：与市售品A、对比例1相比，本发明实施例4-6所制备的样品含量更 高，有关物更低，且不含有聚合物杂质。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的样品 含量降低得更慢，含量均在104%以上，有关物增加得更慢，有关物总杂含量均在1 %以上， 且未出现聚合物杂质；而对比例1也符合质量标准，但含量下降和有关物及聚合物增加得 都很快，含量仅为97. 8%，有关物为1. 42%，聚合物为0. 04%;而市售品A在加速2个月时， 就已出现质量不合格的情况，含量低于90%，有关物总杂含量大于1.5%。以上结果显示， 本发明实施例4-6所制备的样品的稳定性更好。
[0086] 本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品与对比例1、注射用头孢替唑 钠市售品A分别溶于0. 9%氯化钠注射液，置于避光阴凉处，测定72小时内的稳定性数据。 含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法（中国药典2010年版二部），结果见表4。
[0087] 表4实施例4-6、对比例1和市售品A所配置溶液的稳定性考察
[0088]
[0089] 由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的样品较对比例1与市售 品A在配置成输液后，在避光阴凉处放置的稳定性大大提高，放置72小时后，实施例4、实施 例5和实施例6所制备的样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，且有关物小于0. 8%， 含量高于104%，不含有聚合物杂质，溶液澄清；而对比例1所配成的输液在避光阴凉处放 置到48小时时还符合质量标准的要求，放置到72小时时就不符合要求了，含量为98. 9%， 有关物为1. 53%，聚合物为0. 04%，溶液混浊；而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置 到24小时时，就已经不符合质量标准的要求了，有关物为1. 51 %，含量为89. 9%，聚合物为 0.07%，溶液出现混浊。
[0090] 由此可见，本发明提供的注射用头孢替唑钠产品，有关物（总杂）更低，无聚合物， 有效成分含量更高，且无菌粉针制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后溶解度好，能 稳定72小时以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处放置时所出现的 不稳定性问题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
[0091] 以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本 发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种新头孢替唑钠化合物，其特征在于，该新头孢替唑钠化合物具有式（I)所示的 结构式：所述新头孢替唑钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2 0 为 7.1±0.1。、8.9±0.1。、13.1±0.1。、14.4±0.1。、19.2±0.1。、29.0±0.1。处显示 特征峰。2. 根据权利要求1所述的一种新头孢替唑钠化合物，其特征在于，该新头孢替唑钠化 合物的差示扫描量热图谱在260°C~300°C有一个吸热峰。3. 根据权利要求1所述的一种新头孢替唑钠化合物，其特征在于，该新头孢替唑 钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2 0为7. 1±0.1°、 8.9±0.1 °、13.1±0.1 °、14.4±0.1 °、17.9±0.1 °、18.3±0.1 °、19.2±0.1 °、 20.1±0.1 °、20.7±0.1 °、21.4±0.1 °、21.7±0.1 °、25.8±0.1 °、26.0±0.1 °、 26.4±0.1°、27.1±0.1°、27.5±0.1°、29.0±0.1° 处显示特征峰。4. 根据权利要求2所述的一种新头孢替唑钠化合物，其特征在于，该新头孢替唑钠化 合物的差示扫描量热图谱在289 ± 3 °C处有吸热峰。5. -种制备如权利要求1至4任一权利要求所述的新头孢替唑钠化合物的方法，其特 征在于，该方法包括以下步骤： 将头孢替唑钠粗品加入水中，加热至回流溶解，再向溶液中加入一定配比的异丙醚与 叔丁醇进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢替 唑钠化合物晶型。6. 根据权利要求5所述的制备新头孢替唑钠化合物的方法，其特征在于，所述的头孢 替唑钠粗品与水的重量g:体积ml比为1 :5~10。7. 根据权利要求6所述的制备新头孢替唑钠化合物的方法，其特征在于，所述混合溶 剂体系中水、异丙醚和叔丁醇的体积ml比为10:2~4:8~9。8. 根据权利要求7所述的制备新头孢替唑钠化合物的方法，其特征在于，所述的降温 冷却析晶，其温度降为-5~8°C。9. 根据权利要求8所述的制备新头孢替唑钠化合物的方法，其特征在于，所述的洗涤， 其使用的溶剂为乙醚。10. 根据权利要求9所述的制备新头孢替唑钠化合物的方法，其特征在于，所述的真空 干燥，其干燥所使用的温度80~120°C。
【专利摘要】本发明涉及一种新头孢替唑钠化合物，属于医药技术领域。该所述新头孢替唑钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为7.1±0.1°、8.9±0.1°、13.1±0.1°、14.4±0.1°、19.2±0.1°、29.0±0.1°处显示特征峰，其差示扫描量热图谱在260℃～300℃有一个吸热峰。本发明所制备得到的新头孢替唑钠化合物吸湿性小，流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。其无菌粉针剂稳定性好，且配成注射液后溶解度好，能稳定72小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/36
【公开号】CN105085547
【申请号】CN201510098246
【发明人】马慧丽, 董朝蓬, 王建明, 陈洁, 胡翠翠, 姚振江, 李银莲, 李香兰
【申请人】石药集团中诺药业（石家庄）有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年3月5日