阿加曲班有关物质的合成与分离鉴定方法

阿加曲班有关物质的合成与分离鉴定方法
【专利说明】################
【主权项】
1. 阿加曲班两种有关物质的制备与分离鉴定方法，其特征在于阿加曲班有关物质A 为：（2R，4R)_ 1-[NG-硝基-N2- ((R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精 氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，其结构式为：阿加曲班有关物质A 阿加曲班有关物质B为：（2R，4R)_ 1-[N- ((R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氢-8-喹啉 磺酰基）-L-鸟氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，其结构式为：阿加曲班有关物质B 它们的制备方法为： 1) 以阿加曲班为原料，经发烟硝酸硝化，分离得到阿加曲班有关物质A ; 2) 以阿加曲班为原料，经过氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等强碱性水溶液加热水 解，分离得到阿加曲班有关物质B。2. 根据权利要求1所述阿加曲班有关物质A的制备方法，其特征在于： 1) 阿加曲班有关物质A的制备是以阿加曲班为原料，在发烟硝酸/发烟硫酸、发烟硝 酸/醋酸、发烟硝酸/高氯酸等强酸性体系中，将阿加曲班末端氨基进行硝基化而得到； 2) 如步骤1)的方法，硝基化反应温度为-30°C~0°C，反应时间为lh~3h ; 3) 如步骤1)的方法，硝基化反应结束，通过氨水调pH析晶进行分离纯化得到阿加曲班 有关物质A。3. 根据权利要求1所述阿加曲班有关物质B的制备方法，其特征在于： 1) 以阿加曲班为原料，在强碱性试剂存在下进行水解反应，将阿加曲班末端胍基水解 为伯氨基而得到，所述试剂为氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等强碱性物质； 2) 如步骤1)的方法，碱性水解温度为60°C -KKTC，水解时间为6-12h ; 3)其分离纯化是用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等溶剂进行萃取分离得到阿加曲班有关 物质B。
【专利摘要】本发明公开阿加曲班（Aragatroban）两种有关物质的制备与分离鉴定的方法。本发明是以阿加曲班为原料，经由发烟硝酸硝化，分离得到（2R，4R）-1-[NG-硝基-N2-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸（阿加曲班有关物质A）；以阿加曲班为原料，经过氢氧化钠、氢氧化钡等强碱性试剂水溶液进行水解，分离得到（2R，4R）-1-[N-（（R，S）-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基）-L-鸟氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸（阿加曲班有关物质B）。本发明提供的阿加曲班有关物质制备方法，简单易行，成本低廉，避免了阿加曲班有关物质全合成的复杂、繁琐操作过程，是阿加曲班有关物质合宜的制备方法。阿加曲班有关物质A阿加曲班有关物质B。
【IPC分类】C07K5/068
【公开号】CN105273045
【申请号】CN201410254533
【发明人】尚德斌
【申请人】重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆汇智药物研究院有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年6月10日